Причины повышенной предрасположенности к онкопатологии
1. Мутация унаследована от родителей либо возникла на стадии зиготы de novo- это увеличивает риск онкозаболеваний.
2. Увеличение вероятности возникновения генетических повреждений в сочетании с усиленной канцерогенной нагрузкой. Скорость мутаций повышается при малой эффективности ферментных систем и инактивации мутагенов, ускоренном делении клеток, нарушении систем репарации ДНК.
Дисбаланс клеточной полиферации наблюдается при хронической травме, воспалениях различного генеза, дисгормональных состояниях. Повреждение репарационных систем наблюдается при действии ИР, приеме цитостатиков, наследственных синдромах (атаксия-телеангиэктазия).
3. Неполноценность механизмов распознавания и элиминации мутированных клеток (тяжелые иммунодефициты ассоциированные с появлением опухолей соединительной ткани - саркома Капоши у ВИЧ-инфицированных пациентов). Увеличивать онкологический риск могут аутоимунная патология, возрастная инволюция иммунной системы. У онкологических больных установлена необычная встречаемость некоторых гаплотипов HLA (преобладание DR-HLA гомозигот у пациентов с опухолями).
Наследственные опухолевые синдромы, ассоциированные с возникновением
множественных опухолей
1. Классический пример "семейного рака" - наследственная ретинобластома. Заболевание детского возраста: билатеральность поражения сетчатки, повышенный риск возникновения опухолей молочной железы, легкого, соединительной ткани и нервной системы в зрелом возрасте. Наследственный ген - RB-1 (на 13 q хр.).
2. Синдром Ли-Фраумени: саркомы, опухоли молочной железы, толстой кишки и других органов. Вызывается зародышевой мутацией в супрссорном гене р53 (на хр. 17р).
3. "Наследственный рак" молочной железы BRCA-1 и BRCA-2. Для носителей мутаций в BRCA-1 характерны ранний возраст возникновения (до 40 лет) и сочетание с онкопатологией в яичниках. Мутации в BRCA-2 (хр 13 q) реализуют раковый генотип позже, болеют мужчины и женщины (у мужчин - рак предстательной железы).
4. Наследственный неполипозный рак толстой кишки - ген АРС (хр. 5 q). Характеризуется повторными множественными доброкачественными новообразованиями с тенденцией к малигнизации.
Фенотипические изменения малигнизированной клетки
1. Малигнизированная клетка не имеет многих элементов, определяющих ее специфичность (малигнизация миоцитов ведет к потере мышечными клетками актиновых нитей).
2. Метаболизм злокачественной клетки обеспечивает частое деление малигнизированных клеток, поэтому развивается биохимическая конвергенция: особенности метаболизма злокачественной клетки устраняются сдвигами обмена.
3. Изменения генома включают маргинацию клеточного ядра и его гиперхромазию.
4. Злокачественная клетка продуцирует цитокины в повышенном количестве (факторы клеточного роста).
5. При малигнизации клетки происходит утрата физиологической реакции на действие других цитокинов.
6. Потеря способности злокачественной клеткой к адгезии, она отталкивается в результате изменения трансмембранного потенциала.
7. В злокачественной клетке изменяется содержание К и Мg.
8. Злокачественные клетки способны к делению при очень низком содержании факторов роста в окружающей среде, которые содержатся в крови и вне клеточной жидкости (инсулин, трансферрин, эпидермальный фактор роста). Это связано с изменением обмена веществ. Происходит либо изменение содержания рецепторов к ФР, либо изменение структуры ФР-рецепторов (т.е. они могут возбуждаться без взаимодействия лигандами в виде ФР).
Пути опухолевой экспансии
1. Прорастание в окружающие ткани.
2. Метастазирование – рост опухоли того же гистологического строения на расстоянии от первичного (материнского) новообразования.
Пути метастазирования:
1. Лимфогенный
2. Гематогенный
3. Тканевой (имплантационный)
4. Сочетание нескольких путей последовательно или одновременно
Этапы метастазирования
(лимфогенное и гематогенное)
1. Отделение злокачественной клетки от опухоли
2. Интравазация (инвазия) в стенку сосуда
3. Эмболия опухолевой клетки
4. Имплантация клетки на стенке микрососуда
5. Экстравазация – инвазия опухолевых клеток в стенку сосуда и в окружающую их ткань
6. Пролиферация клетки-метастаза
Факторы, определяющие тропность (избирательность)
метастазирования
1. Особенности крово- и лимфоснабжения
2. Снижение антибластомной резистентности
3. Специфика обмена веществ в органе
4. Положительный хемотаксис.
Системное действие опухоли на организм
Положение о системном действии опухоли на организм сформулировал Шапот В.С. 2 формы действия:
1. Специфическая.
Перепрограмирование генетического аппарата тканей, что ведет к их деспециализации, изменению метаболизма, активности ферментов.
2. Неспецифическая.
Опухоль является "ловушкой" глюкозы, азотистых соединений, токоферола и т.д. Для обеспечения интенсивности синтетических процессов в опухоли необходима энергия, которую она получает при гликолитическом расщеплении глюкозы (это неэкономичная форма). Скорость потребления опухолью глюкозы гораздо больше скорости ее поступления в опухоль, то ведет к созданию градиента концентрации между кровью и опухолью и к развитию гипогликемии. В ответ на гипогликемический эффект развивается гиперфункция коры надпочечников, обеспечивается глюконеогенез. Эти процессы могут долгое время компенсироваться, но в конечном итоге это приводит к иммунодепрессии и дистрофии. "Гипогликемическое давление" опухоли является триггерным механизмом, индуцирующим изменение нервной, эндокринной и иммунологической систем организма.
Антибластомная резистентность
Устойчивость организма к возникновению опухолей и их развитию обусловлена антибластомной резистентностью.
Механизмы антибластомной резистентности:
1. Антиканцерогенные (действуют против канцерогенов).
2. Антитрансформационные (тормозят процесс трансформации).
3. Антицеллюлярные (торможение и уничтожение опухолевых клеток).
а) иммуногенные антицеллюлярные механизмы
- специфические Т- В- лимфоциты, макрофаги
- Ig обеспечивают следующие реакции:
- АЗКЦ
- комплементарный киллинг опухолевых клеток.
Клеточные механизмы - Т-хелперы, макрофаги
- уничтожение опухолевых клеток
- ингибирование роста
- цитотоксическое повреждение
Неспецифические иммунные антицеллюлярные механизмы реализуются NK, активированными макрофагами (эндотоксинами, белками, углеводами, жирами), неспецифически активированными Т-лимфоцитами (митогеном и др.).
б) неиммуногенные антицеллюлярные механизмы:
- аллогенное торможение
- контактное торможение
- кейлонное торможение
- канцеролизис с помощью α-ЛП (липопротеид)
- лаброцитоз
- гормональное влияние.
Почему опухолевая клетка может ускользать против иммунного надзор?
1. Развитие иммуносупрессии (ИД, первичные, вторичные).
2. Разнонаправленные изменения антигенного состава ("маскировка" опухолевых клеток).
3. Синтез блокирующих факторов.
4. Иммуностимуляция.
5. Избирательное ускользание опухолевых клеток (прекращение экспрессии АГ HLA системы на поверхности злокачественных клеток. Нейробластома практически не содержит АГ HLA).
6. Мутации
Принципы терапии опухолей
1. Хирургическое лечение.
2. Лучевая терапия.
3. Химиотерапия.
4. Генная терапия (т.е. искусственное введение в поврежденную клетку новой генетической информации). Онкогенные вирусы могут использоваться как векторы для введения генетической информации. Онкогенные вирусы обеспечивают относительно жесткую фиксацию информационного материала, обладают высокой тропностью к клеточным рецепторам, устойчивостью к эндонуклеазам, способны к внедрению новой необходимой информации в область промотора, либо к самостоятельной ее экспрессии.
Основные составляющие онкотерапии будущего
1. Направленная доставка противоопухолевых препаратов в раковые клетки с помощью различных биологически активных молекул-векторов.
2. Иммунотерапия (иммунокоррекция), т.е. стимуляция тем или иным способом собственных защитных иммунных механизмов онкологического больного.
3. Лечение онкологии антиангиогенными препаратами – ингибиторами опухолевого роста, т.е. уничтожение опухоли путем воздействия на ее кровоснабжение.
Список использованной литературы
1. Шанин В.Ю. Клиническая патофизиология (п/р Шевченко Ю.Л.) // Учебник для медицинских вузов.- СПб."Специальная литература", 1998,- С.569.
2. Алексеевская О.Д. и др. Изменение экспрессии эмбриоспецифических белков при развитии множественной пен. устойчивости опухолевых клеток / Алексеевская О.Д., Анфитова Т.Л., Джураева Ф.Х. // Вестник ОПЦ АМН России.- 1993.- N 2. С.21-30.
3. Гарькавцева Р.Ф. Генетический анализ наследственного предрасположения и прогнозирования рака молочной железы. Маммология. - 1996. - С. 10-14.
4. Персидский Ю.В., Барштейн Ю.А. Биологические проявления действия фактора некроза опухоли и его роль в патогенезе ряда болезней. // Архив патологии. 1992. - N 2. - С.5-10. - Библиограф.: 72 назв.
5. Кривчик А.А. П/ф аспекты опухолевого роста. Минск, "Вышейшая школа", 1987.
6. Осинский С.П. Искусственная гипергликемия в терапии опухолей: методологические подходы и патофизиологические эффекты. Эксперим. онкология 1993, С.16.
7. Дильман В.М. Эндокринологическая онкология. - Мн. Медицина. 1974.
9-09-2015, 00:47