Воробьева Н.М.
Ацетилсалициловая кислота (АСК) является анальгезирующим, жаропонижающим и противовоспалительным средством, но наиболее востребована она в клинической практике как антитромботический препарат для первичной и вторичной профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ). Ежедневно в мире приблизительно 50 млн человек принимают АСК для лечения и профилактики ССЗ [1]. Необходимость назначения АСК лицам с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений или уже имеющим какое-либо ССЗ сомнений не вызывает. В многочисленных клинических исследованиях доказана эффективность АСК в предупреждении неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и осложнений у больных с острым коронарным синдромом, ишемическим инсультом, стабильной стенокардией, атеросклерозом периферических артерий, а также в первичной профилактике ССЗ у лиц с высоким риском. Установлено, что длительная терапия АСК у этой категории пациентов снижает ежегодный риск неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, таких как нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт и сердечно-сосудистая смерть, примерно на 25% [2]. В абсолютных числах такое уменьшение риска соответствует предотвращению 10–20 нефатальных неблагоприятных событий на 1000 человек в год и несколько меньшему, но, тем не менее, значимому снижению летальности.
Однако ценой столь эффективного применения АСК является повышение риска кровотечений. Было показано, что регулярный прием АСК приводит к 2–4 серьезным кровотечениям из ЖКТ и вызывает до 2 случаев геморрагического инсульта на 1000 пролеченных пациентов в течение 5 лет. Тем не менее, при использовании АСК для вторичной профилактики (особенно у больных, перенесших инфаркт миокарда) преимущества антитромботической терапии существенно превышают риск кровотечений.
В отношении первичной профилактики ССЗ позиции АСК не столь однозначны. Эффективность терапии АСК возрастает пропорционально увеличению риска сердечно-сосудистых осложнений, являясь наиболее очевидной у лиц с высоким риском. У лиц без ССЗ, имеющих низкий или средний риск развития сердечно-сосудистых осложнений, эффект АСК значительно менее выражен, чем при высоком риске или использовании АСК с целью вторичной профилактики при практически таком же риске кровотечений. Кроме того, эффект АСК неодинаков у мужчин и женщин, а также зависит от возраста. Также до конца не ясно, насколько эффективно и безопасно назначать АСК пожилым людям (особенно старше 80 лет) и больным сахарным диабетом (СД) без ССЗ. Для уточнения целесообразности применения АСК с целью первичной профилактики ССЗ был выполнен ряд рандомизированных контролируемых исследований. Внастоящеевремяизвестнырезультаты6 такихисследований: British Doctors’ Study (BDТ), US Physicians’ Health Study (PHS), Thrombosis Prevention Trial (TPT), Hypertension Optimal Treatment Trial (HOT), Primary Prevention Project (PPP) иWomen’s Health Study (WHS). Рассмотрим данные исследования подробно.
Исследование BDT [3] было проведено в Великобритании среди 5139 здоровых врачей-мужчин, подавляющее большинство (85,9%) из которых были моложе 70 лет. Две трети (n=3429) участников были рандомизированы к приему обычной (растворимой) формы АСК в дозе 500 мг/сут; в дальнейшем часть испытуемых перешли на прием кишечнорастворимой формы АСК в дозе 300 мг/сут. Одной трети (n=1710) участников было предписано избегать приема АСК и АСК-содержащих продуктов (исследование не являлось плацебо-контролируемым). Длительность наблюдения в среднем составила 5,6 года. Результаты исследования свидетельствовали об отсутствии влияния АСК на общую и сердечно-сосудистую смертность. Несмотря на то, что в группе АСК общая смертность оказалась на 10% ниже по сравнению с контрольной группой, это различие не было статистически значимым и, к тому же, было достигнуто за счет уменьшения летальности не от инфаркта миокарда и инсульта, а от других причин. Частота фатальных и нефатальных инфарктов миокарда также была практически одинаковой у принимавших и не принимавших АСК. Однако в группе АСК наблюдали 50% снижение частоты транзиторных ишемических атак, но при этом была тенденция к увеличению частоты нефатальных инсультов.
Исследование PHS [4] было рандомизированным двойным слепым плацебо-контролируемым. В нем принимали участие врачи-мужчины в возрасте 45–73 лет (n=22 071) из США. Половина (n=11 037) испытуемых были рандомизированы в группу АСК (325 мг через день), остальные участники (n=11 034) – в группу плацебо. Продолжительность наблюдения составила 5 лет. В группе АСК было отмечено снижение риска развития инфаркта миокарда на 44% [относительный риск (ОР) 0,56; 95% доверительный интервал (ДИ) 0,45–0,70; р<0,00001]. При этом прием АСК не оказал влияния на общую и сердечно-сосудистую смертность (ОР для АСК 0,96; 95% ДИ 0,60–1,54). Среди принимавших АСК выявлена более высокая, чем в группе плацебо, частота инсульта. Небольшое увеличение риска инсульта в группе АСК, тем не менее, не было статистически значимым. Эта тенденция была отмечена, прежде всего, в подгруппе лиц с геморрагическим инсультом (ОР 2,14; 95% ДИ 0,96–4,77; р=0,06). Анализ подгрупп показал, что снижение риска инфаркта миокарда было значительным только среди испытуемых старше 50 лет. АСК была эффективна вне зависимости от уровня холестерина в крови, но наибольшее снижение риска инфаркта миокарда отмечено при низком его содержании (менее 160 мг/дл).
Таким образом, в этом исследовании продемонстрировано значительное снижение риска развития инфаркта миокарда на фоне приема АСК, однако ее влияния на сердечно-сосудистую смертность и риск инсульта определено не было.
В исследовании TPT [5] участвовали 5085 мужчин с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС) в возрасте 45–69 лет из 108 медицинских центров Великобритании. Риск развития ИБС рассчитывали на основании анализа факторов риска, таких как курение и отягощенный наследственный анамнез по ИБС, а также некоторых клинических и лабораторных показателей (индекс массы тела, цифры артериального давления (АД), содержание в крови холестерина и фибриногена, активность VII фактора свертывания крови). Необходимо отметить, что в этом исследовании риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был выше, чем в других испытаниях по первичной профилактике, и составлял 1,71% в год (в сравнении с PHS и BDT, в которых значения ежегодного риска составляли 0,67 и 1,34% соответственно). Все пациенты были рандомизированы в 4 группы: монотерапия АСК (n=1268), монотерапия варфарином (n=1268), комбинированная терапия АСК и варфарином (n=1277) и плацебо (n=1272). АСК использовали в дозе 75 мг/сут.
Монотерапия варфарином (среднее значение международного нормализованного отношения за весь период лечения составило 1,47) снижала частоту комбинированной конечной точки (смерть от сердечно-сосудистых причин, фатальные и нефатальные инфаркты миокарда) на 21% (95% ДИ 4–35, p=0,02), в основном за счет уменьшения частоты фатальных событий на 39% (95% ДИ 15–57, p=0,003). В целом монотерапия варфарином привела к снижению смертности от всех причин на 17% (95% ДИ 1–30, p=0,04). Монотерапия АСК была так же эффективна, как и монотерапия варфарином, и способствовала уменьшению частоты комбинированной конечной точки на 20% (95% ДИ 1–35, p=0,04), но, в отличие от варфарина, из-за снижения частоты нефатальных событий на 32% (95% ДИ 12–48, p=0,004). Абсолютное снижение риска развития неблагоприятных событий составило 2,3 на 1000 пациентов в год на фоне монотерапии АСК и 2,6 – на фоне монотерапии варфарином. При этом монотерапия как варфарином, так и АСК не оказывала влияния на частоту инсультов. Комбинированная терапия варфарином и АСК оказалась эффективнее монотерапии и уменьшала частоту неблагоприятных событий на 34% (95% ДИ 11–51, p=0,006) по сравнению с плацебо, но сопровождалась увеличением частоты внутричерепных кровоизлияний и инсультов со смертельным исходом.
На основании данных TPT было сделано заключение, что использование АСК при первичной профилактике ССЗ предпочтительнее антикоагулянтов непрямого действия в связи с отсутствием значимых преимуществ последних перед АСК в снижении частоты неблагоприятных сердечно-сосудистых событий и более высоким риском кровотечений.
Исследование HOT [6] было посвящено изучению эффективности и безопасности применения АСК у больных артериальной гипертензией (АГ) в условиях подобранной гипотензивной терапии. В него включили 18 790 пациентов из 26 стран в возрасте 50–80 лет (в среднем 62 года) с АГ и показателями диастолического АД от 100 до 115 мм рт. ст. Основным гипотензивным препаратом был фелодипин с добавлением при необходимости других антигипертензивных средств. Больные были рандомизированы на 3 группы с целевыми значениями диастолического АД ≤90 (n=6264), ≤85 (n=6264) и ≤80 (n=6262) мм рт. ст. Также все пациенты были рандомизированы двойным слепым методом для приема АСК в дозе 75 мг/сут (n=9399) или плацебо (n=9391). Средняя длительность наблюдения составила 3,8 года.
Терапия АСК значимо снижала риск развития инфаркта миокарда на 36% (р=0,002), а риск любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (инфаркт миокарда, инсульт, сердечно-сосудистая смерть) – на 15% (р=0,03). Влияния приема АСК на риск развития инсульта (в т. ч. геморрагического) отмечено не было. Частота фатальных кровотечений была практически одинаковой в обеих группах (7 эпизодов в группе АСК, 8 – в группе плацебо). Частота нефатальных больших кровотечений оказалась выше в группе АСК (129 и 70 случаев соответственно; ОР 1,65; р<0,001).
Анализ подгрупп [7] показал, что у некоторых категорий пациентов польза от применения АСК превышала риск геморрагических осложнений. Так, риск любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий был ниже на 45% у больных АГ с уровнем сывороточного креатинина ≥115 мкмоль/л, на 20% – при исходном систолическом АД ≥180 мм рт. ст., на 29% – при исходном диастолическом АД ≥107 мм рт. ст., на 22% – у пациентов с уровнем риска ССЗ ≥10% по шкале SCORE. При этом наибольший эффект терапии АСК был отмечен у больных с высоким и очень высоким уровнем риска ССЗ. В сравнении с плацебо абсолютное снижение риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на фоне приема АСК у этих больных составило 3,2 на 1000 пациентов в год с риском больших кровотечений 1,3 на 1000 пациентов в год.
Таким образом, в исследовании HOT впервые показана эффективность низких доз АСК (75 мг/сут) у больных АГ при условии хорошо подобранной гипотензивной терапии для первичной профилактики ИМ без повышения риска развития геморрагического инсульта.
В исследование PPP [8] включили 4495 человек (из них 2583 женщины; средний возраст участников составил 64,4 года) с наличием как минимум одного из следующих факторов риска – пожилой возраст, ожирение, АГ, гиперхолестеринемия, СД, наследственная предрасположенность к ССЗ. Использовали низкие дозы АСК (100 мг/сут). Длительность наблюдения составила в среднем 3,6 года. По этическим причинам исследование было прекращено досрочно после того, как были получены результаты других испытаний, показавших эффективность АСК в первичной профилактике ССЗ. Терапия АСК оказалась эффективной в отношении уменьшения смертности от сердечно-сосудистых причин на 44% (с 1,4% до 0,8% в год; ОР 0,56; 95% ДИ 0,31–0,99) и снижения риска любых неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальные инфаркты миокарда и инсульты, преходящее нарушение мозгового кровообращения, стабильная стенокардия, атеросклероз периферических артерий) на 23% (с 8,2% до 6,3% в год; ОР 0,77; 95% ДИ 0,62–0,95). Риск развития инфаркта миокарда и инсульта на фоне приема АСК снизился примерно одинаково – на 31% и 33% соответственно, но это уменьшение риска не было статистически значимым. Частота серьезных кровотечений была выше у лиц, принимавших АСК (1,1% против 0,3%; р<0,0008), в сравнении с испытуемыми, не получавшими АСК (данное исследование, так же, как и BDT, не являлось плацебо-контролируемым, но в нем, в отличие BDT, параллельно изучали эффективность витамина Е в дозе 300 мг/сут в отношении первичной профилактики ССЗ; его получали лица, не принимавшие АСК).
По результатам исследования был сделан вывод о том, что у больных с наличием хотя бы одного серьезного фактора риска ССЗ использование низких доз АСК (в сочетании с коррекцией имеющихся факторов риска) вносит дополнительный профилактический эффект с приемлемым профилем безопасности.
В исследование WHS [9] включили 39 867 практически здоровых женщин в возрасте 45 лет и старше, из них 19 934 были рандомизированы в группу АСК (100 мг через день) и 19 942 – в группу плацебо. Проспективное наблюдение продолжалось в течение 10 лет до развития первого неблагоприятного сердечно-сосудистого события (нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный инсульт, сердечно-сосудистая смерть). По окончании исследования неблагоприятные сердечно-сосудистые события зафиксировали у 999 женщин: 477 – в группе АСК, 522 – в группе плацебо. Снижение риска сердечно-сосудистых осложнений в группе АСК составило всего 9% и не было статистически значимым (ОР 0,91; 95% ДИ 0,80–1,03; р=0,13). У женщин, принимавших АСК, риск инсульта был на 17% ниже (ОР 0,83; 95% ДИ 0,69–0,99; р=0,04), чем в группе плацебо. При этом риск развития ишемического инсульта оказался ниже на 24% (ОР 0,76; 95% ДИ 0,63–0,93; р=0,009), а риск геморрагического – несколько выше (ОР 1,24; 95% ДИ 0,82–1,87; р=0,31), чем в группе плацебо. Существенных различий по уровню риска развития фатальных инсультов между группами АСК и плацебо выявлено не было (ОР для АСК 1,04; 95% ДИ 0,58–1,86; р=0,9). В то же время риск нефатальных инсультов был ниже в группе АСК (ОР 0,81; 95% ДИ 0,67–0,97; р=0,02). Терапия АСК также ассоциировалась со снижением риска транзиторных ишемических атак на 22% (ОР 0,78; 95% ДИ 0,64–0,94; р=0,01).
Не были получены доказательства эффективности использования АСК для профилактики любого инфаркта миокарда (ОР 1,02; 95% ДИ 0,84–1,25; р=0,83), как фатального (ОР 1,16; 95% ДИ 0,54–2,51; р=0,7), так и нефатального (ОР 1,01; 95% ДИ 0,83–1,24; р=0,9), а также смертности от сердечно-сосудистых причин (ОР 0,95; 95% ДИ 0,74–1,22; р=0,68). При анализе подгрупп более высокая эффективность АСК обнаружена у женщин, отказавшихся от курения или никогда не куривших, по сравнению с продолжающими курить (р<0,001 при сравнении 3-х групп).
Побочные эффекты в группе АСК регистрировали чаще, чем в группе плацебо. В группе АСК отмечены 127 эпизодов желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших проведения гемотрансфузий, против 91 случая в группе плацебо (ОР 1,40; 95% ДИ 1,07–1,83; р=0,02). Желудочно-кишечные кровотечения оказались смертельными у 2 женщин в группе АСК и у 3 – в группе плацебо.
Терапия АСК оказалась наиболее эффективной у женщин, имевших на момент рандомизации возраст 65 лет и более. Эта подгруппа включала примерно 10% участниц исследования (n=4097), на долю которых пришлась треть всех неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. В этой подгруппе у женщин, принимавших АСК, риск неблагоприятных событий в целом был ниже на 26% (ОР 0,74; 95% ДИ 0,59–0,92; р=0,008), риск инсульта – на 30% (ОР 0,70; 95% ДИ 0,49–1,00; р=0,05), риск инфаркта миокарда – на 34% (ОР 0,66; 95% ДИ 0,44–0,97; р=0,04), при этом снижение риска инфаркта миокарда было выявлено только в данной возрастной подгруппе. Более высокая эффективность АСК у этих женщин ассоциировалась с более частым развитием серьезных кровотечений. По сравнению с группой плацебо прием АСК у женщин в возрасте старше 65 лет позволил предотвратить 44 неблагоприятных сердечно-сосудистых события ценой 16 больших желудочно-кишечных кровотечений, потребовавших гемотрансфузии (р=0,05).
Таким образом, результаты исследования WHS продемонстрировали эффективность АСК для первичной профилактики инсульта у женщин при отсутствии влияния на риск инфаркта миокарда (за исключением женщин старше 65 лет) и смертность от сердечно-сосудистых причин.
В 2009 г. опубликованы результаты метаанализа [10], объединившего все 6 исследований по применению АСК с целью первичной профилактики ССЗ, который включил 95 тыс. человек, 660 тыс. пациенто-лет, 3554 неблагоприятных сердечно-сосудистых события. В целом использование АСК сопровождалось снижением риска неблагоприятных сердечно-сосудистых событий на 12% (0,51% в год для АСК против 0,57% в год для плацебо, p=0,0001), главным образом, за счет уменьшения риска нефатального инфаркта миокарда (0,18% в год для АСК против 0,23% в год для плацебо, p<0,0001). Эффект АСК в отношении первичной профилактики инсульта не был значительным (ишемический инсульт: 0,2% в год для АСК против 0,21% в год для плацебо, p=0,4; геморрагический инсульт: 0,04% в год для АСК против 0,03% в год для плацебо, p=0,05; другой инсульт: 0,16% в год для АСК против 0,18% в год для плацебо, p=0,08). Сердечно-сосудистая смертность у принимавших АСК и плацебо не различалась (0,19% в год для АСК против 0,19% в год для плацебо, p=0,7), причем как у мужчин, так и у женщин. Терапия АСК ассоциировалась с более высоким риском больших (главным образом, желудочно-кишечных) кровотечений (0,1% в год для АСК против 0,07% в год для плацебо, p<0,0001), при этом основные факторы риска атеротромбоза были также факторами риска кровотечений. Метаанализ показал, что в целом прием АСК позволяет предотвратить около 8 случаев инфаркта миокарда на каждую 1000 мужчин и примерно 2 ишемических инсульта на каждую 1000 женщин. Также было подсчитано, что назначение АСК с целью первичной профилактики способно предупредить развитие 5 нефатальных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий при риске возникновения 3 желудочно-кишечных и 1 внутричерепного кровотечения на 10 тыс. пациентов в год.
Важно подчеркнуть, что результаты метаанализа несколько трудны для интерпретации, поскольку представленные исследования были выполнены в разные годы и включали достаточно разнородную категорию участников, начиная от здоровых людей без каких-либо симптомов и факторов риска ССЗ до лиц с различными факторами риска и больных АГ с разным уровнем АД (табл. 1). Первые исследования (BDT и PHS) были проведены в конце 80-х гг. прошлого века, когда стратегии первичной профилактики ССЗ еще только развивались. Представленные исследования значительно отличаются друг от друга
8-09-2015, 19:36