Министерство образования Российской Федерации
Пензенский Государственный Университет
Медицинский Институт
Кафедра Терапии
Реферат
на тему: «Воздействия на почки»
Выполнила: студентка V курса
__________________________
Проверил: к.м.н., доцент
__________________________
Пенза
2010
План
1. Основные пути влияния фармакологических средств на функцию почек
2. Непосредственное и косвенное воздействие лекарственных веществ на функцию почек
3. Почки и высшая нервная деятельность
Литература
1. Основные пути влияния фармакологических средств на функцию почек
Изучение многообразных изменений деятельности почек, возникающих под влиянием лекарственных веществ, имеет два основных аспекта. Первый - в основном физиологический - связан с тем, что благодаря воздействию ряда фармакологических агентов, используемых в качестве анализаторов, удается уточнить некоторые функции почек и их регуляцию. Второй аспект - в основном фармакологический - дополняет характеристику изучаемых веществ в отношении их влияния на мочеотделение, а также создает предпосылки для терапевтических воздействий на функцию почек и некоторые стороны водно-солевого обмена. Далее будет рассмотрено значение данных физиологического исследования для правильной оценки результатов, полученных при воздействии на почки лекарственных веществ, и, наоборот, данных фармакологического исследования для уточнения ряда вопросов физиологии почек.
Одним из важнейших показателей деятельности почек, который постоянно используется в экспериментальной и клинической практике, является мочеотделение. Этот, казалось бы, простой и надежный тест таит в себе возможности серьезных ошибок и разногласий при оценке получаемых результатов. Следует отметить, что для фармакологии почек весьма существенное, а иногда решающее значение имеет фон мочеотделения, на котором наблюдают эффект мочеотделения. Так, например, в большинстве случаев действие лекарственных веществ изучают в условиях водной нагрузки и последующего высокого уровня диуреза, что создает для исследователя технические удобства; облегчен сбор мочи и определение в ней некоторых веществ, уменьшено значение «мертвого пространства» (лоханки, мочевые пути). К сожалению, при этом на основании изменений величины, диуреза нередко делают вывод об угнетающем или стимулирующем влиянии фармакологических веществ на функцию почек и даже о рациональности их применения. Между тем физиологический анализ показывает необоснованность подобного рода заключений.
Диурез в условиях водной нагрузки (водный диурез) - это сложная реакция почек, направленная на то, чтобы быстрее освободить организм от избыточной жидкости. Помимо хорошо известных механизмов, пускаемых в ход при поступлении воды во внутренние среды организма, выраженность водного диуреза и особенно его начальной фазы зависит, как будет показано далее, от рефлекторных влияний верхнего отдела пищеварительного тракта, возникающих при питье воды. В связи с этим величина диуреза после водной нагрузки в значительной мере зависит от функционального состояния нервных центров и других звеньев нейрогормональной регуляции, ответственных за деятельность почек. В результате становится понятным, почему способность некоторых веществ изменять диурез после водной нагрузки лишь в малой степени говорит об их влиянии на функцию самих почек и часто не совпадает с действием на обычное мочеотделение. Следовательно, изучение действия фармакологических агентов на фоне искусственно повышенного диуреза не может дать полного представления об их влиянии на процессы мочеобразования и баланс воды в организме.
Независимо от того, на каком фоне получены те или иные изменения мочеотделения, следует иметь в виду, что они могут быть результатом не только прямого влияния на почку, но и косвенного воздействия, опосредованного через нейрогуморальные механизмы. В одном из последующих разделов будут приведены материалы о взаимоотношении прямого и косвенного действия фармакологических веществ на почки.
Выяснение путей воздействия на мочеотделение связано с нашими знаниями о физиологической регуляции функции почек. В настоящий момент следует отметить, что главными путями косвенного воздействия на почки являются влияния гормонов гипоталамо-гипофизарной системы и коры надпочечников. Различные воздействия на ядра переднего гипоталамуса или нейрогипофиз могут изменить секрецию антидиуретического гормона (АДГ), а тем самым дистальную реабсорбцию воды. Что касается коры надпочечника, то, как альдостерон, так и глюкокортикоиды могут влиять на процессы, лежащие в основе мочеобразования. Изучение этих вопросов привело к попыткам получить вещества, которые бы изменяли эффекты физиологических регуляторов, например, блокировали действие минералокортикоидов на уровне канальцев и тем самым вызывали натрийуретический и салурический эффект.
Разумеется, косвенное влияние веществ на почки может быть опосредовано не только изменением секреции гормонов гипофиза или коры надпочечников, но и другими механизмами, изученными в меньшей степени. В данном случае уместно вспомнить об одном немаловажном факторе, часто совсем не учитываемом при оценке фармакологических воздействий. Речь идет о распределении воды между различными средами организма, которое может изменяться под влиянием фармакологических веществ. Увеличение или уменьшение объема внеклеточной жидкости вследствие ее перераспределения может через объемные рецептары рефлекторно изменять секрецию минералокортикоидов с последующим изменением салуреза и диуреза, а также, по-видимому, и секрецию АДГ. Секрецию альдостерона можно стимулировать также через систему ренин - ангиотензин в случае, если под влиянием введенного препарата в почках существенно уменьшается кровоток. Известие, что ангиотензин, образуемый под влиянием ренина, наряду с действием на сосуды усиливает выработку альдостерона в клубочковой зоне коры надпочечника. Кроме того, в последние годы активно изучается вопрос о выделении в ответ на увеличение объема внеклеточной жидкости нового гуморального агента: так называемого натрийуретического фактора, уменьшающего реабсорбцию натрия в проксимальной части канальцев.
Говоря о факторах, влияющих на действие лекарственных веществ, нельзя исключить и такие, как эфферентные нервы, которыми, как известно, богато снабжены как клубочковый, так и канальцевый аппарат почек. Хотя большинство авторов считают, что полная денервация почки не отражается существенным образом на ее деятельности, имеются и иные мнения.
Таким образом, при резорбтивном действии лекарственных веществ реакции со стороны почек могут обусловливаться взаимодействием различных факторов: помимо упомянутых, изменением возбудимости нервных центров и других звеньев рефлекторных дуг, влиянием гуморальных агентов (кинины, простагландины и др.), а также других эндокринных желез, кроме гипофиза и надпочечников.
Наряду с этим многие фармакологические вещества оказывают прямое влияние на почечные механизмы мочеобразования. Исследование непосредственного воздействия на почки до последних лет проводилось главным образом в отношении веществ, для которых оно является основным (мочегонные средства, АДГ, альдостерон). В отношении большинства других препаратов, вызывающих четкие изменения диуреза, вообще не ясно, обладают ли они непосредственным действием на почки. Между тем оно может отличаться от резорбтивного и даже оказаться противоположным.
Нельзя не признать, что изучение клеточных механизмов фармакологических воздействий на функцию почек тормозится недостатком наших знаний об интимных процессах, лежащих в основе транспорта тех или иных веществ через канальцевый эпителий. Пополнение этих знаний сопряжено с уточнением механизма прямого действия на почки некоторых лекарственных веществ. Это можно видеть на примере изучения роли ферментов в механизме мочеобразования. Так, выяснение роли сукцинатдегидрогеназы в активном переносе натрия, карбоангидразы в образовании водородных ионов, мембранной аденозинтрифосфатазы в деятельности «натриевого насоса» сделало более понятным действие некоторых диуретиков и сердечных гликозидов на функцию почки. Другой точкой приложения некоторых метаболитов и лекарственных веществ являются ферменты, участвующие в синтезе или разрушении циклического аденозинмонофосфата, влияющего на канальцевый транспорт воды, натрия и, возможно, других веществ.
Согласно современной теории концентрирования мочи, реабсорбция натрия, а вслед за ним воды связана с деятельностью противоточной системы петли Генле, обеспечивающей необходимый осмотический градиент в интерстиции мозгового вещества, что создает дополнительные возможности для диуретического действия препаратов. Они могут понижать осмотический градиент благодаря угнетению реабсорбции натрия в восходящем колене петли Генле или же усиливать кровоток в мозговом слое почек, что ведет к ускоренному вымыванию натрия из интерстиция. Разумеется, этим не исчерпываются принципиальные возможности воздействий фармакологических веществ на почки. Не приходится сомневаться в том, что дальнейшее исследование фармакологии мочеотделения в тесной связи с уточнением наших знаний по физиологической регуляции деятельности почек имеет не только теоретический интерес, но и вполне очевидное практическое значение для медицины.
Учитывая все сказанное, было бы вполне естественно начать дальнейшее изложение с раздела, посвященного современным данным о механизмах мочеобразования. Именно так мы и собирались поступить еще несколько лет назад. Однако выход в свет ряда подробных обзоров по физиологии почек, например специального тома руководства по физиологии, сделало излишним такое повторение. Опущен и традиционный раздел о методах исследования функции почек, поскольку в последние годы этот вопрос неоднократно освещался в широко доступных источниках. В связи с этим мы сразу же перейдем к изложению некоторых вопросов, которые лежат в основе правильного понимания действия лекарственных веществ на почки.
2. Непосредственное и косвенное воздействие лекарственных веществ на функцию почек
При изменении мочеотделения, возникающем после введения в организм лекарственного вещества, трудно сразу судить, имеем ли мы дело с прямым влиянием на процессы, происходящие в почках, или косвенным, опосредованным через нейрогуморальные механизмы, изменение гемодинамики и др. Ответ на этот вопрос имеет не только теоретическое, но и практическое значение. Например, угнетение диуреза нередко служит поводом считать используемый препарат противопоказанным при нарушении функции почек. До начала 60-х годов лишь в единичных зарубежных работах делались попытки разграничить прямое и косвенное действие фармакологических веществ на почки. В связи с этим в нашей лаборатории были начаты систематические исследования в данном направлении. Изучению подверглись многие группы биологически активных веществ: медиаторы нервного возбуждения, ингибиторы ферментов, сердечные гликозиды, гормональные препараты, ряд синтетических соединений и др. Данные, полученные при изучении каждого вещества, подробно будут изложены в соответствующих главах. В настоящем разделе вопрос представлен в самом общем виде.
Основным методом наших исследований, как это принято и в других лабораториях, было сравнение эффектов, наблюдаемых при введении веществ в общий кровоток (например, подкожно или внутривенно) и при инфузии их в артерию одной из почек. Во втором случае мочу собирали раздельно из каждого мочеточника, вторая почка служила контролем. Другим контролем был исходный фон, на котором происходило мочеотделение. Односторонняя реакция при отсутствии или очень слабой реакции с противоположной стороны указывала на непосредственное действие препарата на почку. Использовать этот метод можно как в условиях острого, так и хронического опыта на животных с раздельно выведенными мочеточниками и катетеризацией почечной артерии.
В настоящее время накоплены экспериментальные данные о том, что не только вещества, для которых действие на почки является основным (диуретики, АДГ, альдостерон и др.), но и другие соединения могут непосредственно влиять на процессы, происходящие в почках. Это влияние может не совпадать с эффектами резорбтивного действия. Так, в 1962 г. Г. Д. Аникин установил, что ацетилхолин, оказывающий, как известно, при обычном введении антидиуретическое действие, будучи введен в почечный кровоток, вызывает усиление диуреза за счет угнетения канальцевой реабсорбции воды при неизменной фильтрации. Диурез другой почки при этом не изменялся. Подробнее этот вопрос будет рассмотрен в специальной главе. В настоящем разделе сделана попытка показать, что прямое и косвенное действия веществ могут оказаться различными, причем косвенное действие в обычных условиях маскирует непосредственное влияние. Могут наблюдаться случаи, когда вещество оказывает только непосредственное (например, многие мочегонные препараты) или же, наоборот, только косвенное действие на почки. В последнем случае при введении в почечную артерию одностороннее действие не выявляется. Примером может служить диуретическое и салуретическое действие дигидроэрготамина.
Таким образом, фармакологические вещества могут оказывать на почки прямое или косвенное, а также и прямое и косвенное воздействия одновременно. В последнем случае прямое и опосредованное действия могут совпадать или быть разнонаправленными. Все это следует, конечно, учитывать при изучении влияния фармакологических средств на функцию почек. Так, например, при изучении механизма диуретического действия сердечных гликозидов были установлены некоторые особенности их прямого угнетающего влияния на канальцевый транспорт воды и электролитов. Это дало возможность впоследствии значительно расширить фармакологическую характеристику данной группы лекарственных веществ.
Прямое действие на почки реализуется главным образом путем изменения транспорта воды и растворенных в ней веществ в канальцевом эпителии, а также путем влияния на внутрипочечную гемодинамику, что в свою очередь может изменить клубочковую фильтрацию или функцию концентрирующего механизма почки, а также вести к включению или выключению отдельных групп нефронов. Кроме того, не исключено влияние на фильтрацию, связанное с изменением проницаемости клубочкового фильтра. Что касается косвенного действия, то, прежде всего, следует учитывать мощные нервные и особенно гормональные влияния на мочеотделение. В связи с тем, что большинство веществ, влияющих на регуляторные механизмы, может косвенно изменять функцию почек, далее будут подробно рассмотрены нервные и гуморальные влияния на почку. Непрямое действие на мочеотделение может реализоваться и другими путями, например при изменениях общей гемодинамики, а также перераспределении жидкости в организме. В обоих случаях вполне вероятно рефлекторное изменение секреции гормонов нейрогипофиза и коры надпочечника, а возможно, и гипотетического натрийуретического фактора. Кроме того, не исключено, что косвенные влияния на почки могут опосредоваться через биологически активные вещества негормонального происхождения, а также путем интероцептивных влияний при изменении метаболизма или деятельности других органов.
Разумеется, фармакологи должны следить за новыми данными относительно физиологии почек, чтобы использовать их для правильной оценки действия лекарственных веществ.
3. Почки и высшая нервная деятельность
Если не считать знаменитого укола К. Бернара в дно четвертого желудочка, который наряду с другими эффектами вызвал полиурию, центральные влияния на деятельность почек начали изучаться лишь в XX веке. В самом его начале А. И. Карпинский по предложению В. М. Бехтерева исследовал влияние на диурез раздражений, наносимых в различных участках коры головного мозга. Раздражение коры индукционным током, особенно в области верхней части прецентральной извилины, усиливало диурез почки с противоположной стороны. Различные влияния, как-то: испуг, боль, жажда — также изменяли диурез. Выступая по поводу доклада А. И. Карпинского, В. М. Бехтерев в 1904 г. отметил, что функция почек подвержена как подкорковым, так и корковым влияниям. По мнению В. М. Бехтерева, желательно в условиях хронического опыта исследовать рефлекторные влияния на почки со стороны различных органов чувств. Позже им было показано, что один только вид воды может усиливать у собаки мочеотделение.
На II Всесоюзном съезде физиологов в 1926 г. К. М. Быков и И. А. Алексеев-Беркман сообщили о выработке условных рефлексов на деятельность почек. После того как собаке несколько раз вводили воду в прямую кишку, усиление диуреза у нее начиналось уже только при помещении ее в станок или в ответ на введение и немедленное выпускание воды из прямой кишки. Был выработан также условный рефлекс на звуковой раздражитель с дифференцировкой. К. М. Быков обратил внимание на возможность образования условных рефлексов на диурез в повседневной жизни. Удалось получить условный рефлекс на введение воды в желудок с помощью зонда, после чего полиурия наступала после введения одного лишь зонда, причем повышался и натрийурез, что дало повод автору считать условнорефлекторный диурез осмотическим. Ваlint (1959) установил, что усиление натрийуреза при условнорефлекторной полиурии зависит от снижения реабсорбции натрия и считает это следствием торможения антинатрийуретической системы. В отличие от диуреза после водной нагрузки в этом случае, как правило, не повышается выделение «осмотически свободной» воды.
Были выработаны условные рефлексы также на анурию. Для этого Л. Г. Лейбсон в лаборатории Л. А. Орбели использовал в качестве безусловного раздражителя электрическое раздражение седалищного нерва, а В. Л. Балакшина - раздражение слабым индукционным током устьев мочеточников. В. Л. Балакшина подробно исследовала механизм условнорефлекторных влияний на диурез. После денервации одной почки условные рефлексы на ней сохранились, хотя наступали несколько медленнее. После выключения гипофиза денервированная почка теряла способность к условнорефлекторному ответу, так же как и к выработке условных рефлексов, тогда как почка с сохраненной иннервацией четко отвечала на раздражители, а новые рефлексы вырабатывались на ней даже легче. Таким образом, в механизме условнорефлекторных влияний на диурез важное значение имеет не только нервный, но и гуморальный путь. Этим был подтвержден ранее сделанный вывод К. М. Быкова и А. И. Алексеева-Беркмана о том, что в передаче центральных влияний на почки участвует два звена: нервное и гуморальное.
Образование условных рефлексов наблюдается у детей раннего возраста. Так, например, кефир, получаемый через рожок, у грудных детей вызывал полиурию, которая не наблюдалась, если их кормили кашей с ложечки. Если же кашу давали через рожок, отмечалась полиурия, которую объясняют тем, что сосательные движения сделались условным раздражителем, вызывающим диурез.
М. А. Усиевич провел в лаборатории И. П. Павлова большую работу по изучению влияния функционального состояния коры на работу внутренних органов, в том числе почек. Замечено, что обстановка камеры, а также различные внешние раздражители резко сказываются на диурез. Положительный условный раздражитель угнетает деятельность почек, тогда как
Тормозной раздражитель усиливает Диурез, если Торможение концентрировано. Такая же закономерность обнаруживается и по отношению к другим органам. Автор объясняет это индукционными отношениями: возбудительный процесс по закону отрицательной индукции угнетает деятельность почек (или другого органа) и, наоборот, концентрированное торможение по закону положительной индукции усиливает диурез.
Влияние функционального состояния коры на деятельность почек изучал еще К. А. Дрягин. Для того чтобы выявить влияние условных раздражителей на мочеотделение, у собак вырабатывали пищевые положительные и отрицательные рефлексы, а затем выводили мочеточники. Положительные раздражители несколько уменьшали обычный диурез, а отрицательные увеличивали его. Эти изменения были кратковременными и проявлялись более
8-09-2015, 19:44