Применение радиоактивного йода при лечении дифференцированного рака щитовидной железы
А.А. Родичев, Медицинский Радиологический Научный Центр РАМН (г.Обнинск)
Проблема комбинированного лечения дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) находится на стыке нескольких разделов медицины: онкологии, эндокринологии, хирургии, радиологии и ядерной медицины. Современные методы лучевой терапии злокачественных новообразований основываются на создании оптимальных доз непосредственно в очаге поражения при минимальном воздействии на окружающие здоровые ткани. При использовании открытых источников излучения этому критерию отвечает принцип избирательного накопления радиофармпрепарата (РФП) непосредственно в опухолевой ткани.
Использование радиоактивного йода в медицинской практике имеет более чем 60-летнюю историю. Изучение динамической функции щитовидной железы (ЩЖ) стало реальным с открытием радиоизотопов йода в 1933-34гг. Первые публикации о возможности применении радиойода для лечения принадлежат Hertz (1938г.). В 1941г. в Бостоне и Беркли (США) радиоактивный йод впервые введен с терапевтической целью. В дальнейшем радиойодтерапия (РЙТ) заняла достойное место в лечении как доброкачественных, так и опухолевых заболеваний щитовидной железы.
В медицине используются четыре радиоизотопа йода: 123 I (период полураспада — T1/2 = 13,3часа), 125 I (Т1/2 = 60,2 дня), 131 I (Т1/2 = 8,04 дня) и 132 I (Т1/2 = 2,26 часа). Наиболее широкое терапевтическое применение нашел 131 I. Относительно короткий период полураспаданеобходим для подведения значительной дозы в сравнительно небольшой временной интервал. Изотоп 131 I распадается с испусканием сложного спектра -излучения, основные два из пяти его составляющих обладают максимумом энергии Ев = 0,334 МЭВ (7,0 %) и Ев = 0,606 МЭВ (89,2 %). Спектр -излучения 131 I также сложный и состоит из 15 линий (включая -излучение дочернего 131м Хе). Максимум -компонента составляет Е = 0,364 МЭВ. Терапевтический эффект обусловлен излучением -частиц, пробег которых in Vivo не превышает 0,5 — 2,6мм. Присутствие -квантов в большей степени используется для осуществления дозиметрического контроля и получения информации о распределении радиопрепарата в организме при сцинтиграфии всего тела.
Лечение ДРЩЖ радиоактивным йодом основано на избирательной концентрации и длительном удержании его опухолевой тканью, в той или иной мере сохраняющей гормонообразовательную функцию. Указанное свойство присуще новообразованиям, в структуре которых имеются коллоидообразующие фолликулы. Опухоли, утратившие фолликулярную структуру или развившиеся не из фолликулярного эпителия, не обладают способностью к концентрации и длительному удержанию йода.
Обмен йода в опухоли характеризуется следующими отличиями. Метаболизм йода в ткани карциномы ускорен. Интенсивность его накопления в неопластической ткани ниже, чем в нормальной. Указанные особенности обусловлены структурным и функциональным атипизмом – тенденции к образованию фолликулов небольших размеров, либо только фолликулоподобных структур, в которых коллоид не образуется или не удерживается. При сохранении нормальной ткани только у 20% больных выявляется способность концентрации изотопа в опухоли. Наиболее интенсивное накопление РФП отмечается при типичных высокодифференцированных папиллярных и фолликулярный вариантах рака щитовидной железы. Слабым захватом радиойода характеризуются Гюртле-клеточные карциномы, низкодифференцированные варианты фолликулярного рака и некоторые варианты папиллярного рака, такие как трабекулярно-солидный, диффузно-склерозирующий, колонно-клеточный и высоко-клеточный.
Подобно разногласиям в выборе объема хирургического вмешательства, отсутствует единое мнение о необходимости, целесообразности и методике радиойодтерапии ДРЩЖ. Часть авторов исходно поддерживают органосохраняющую тактику, считая РЙТ целесообразной только при рецидивах или отдаленных метастазах.
Показания к использованию радиойодтерапии в мировой медицинской практике весьма вариабельны. Существуют следующие подходы:
Обязательное использование после хирургического удаления щитовидной железы независимо от стадии распространенности опухоли;
Только при местно-распространенных опухолях с инвазией в окружающие анатомические структуры;
Множественные регионарные метастазы в шейных лимфатических узлах;
Высокий уровень тиреоглобулина в сыворотке крови после операции;
В группе «высокого» риска, согласно прогностическим критериям AGES, AMES, (молодые пациенты до 20 лет и лица старших возрастных групп с размерами первичного очага более 1 – 1,5см и/или поражением регионарных лимфатических узлов, мультифокальное поражение обеих долей, эстратиреоидное распространение карциномы, наличие отдаленных метастазов, облучение области щитовидной железы в анамнезе).
В последние десятилетия все больше получает распространение рутинная послеоперационная радиойодабляция, если размер первичной опухоли превышает 1-1,5cм и выполнена тиреоидэктомия. Подобная позиция аргументирована мультицентровыми исследованиями анализирующими результаты различных вариантов комбинированного лечения значительного числа больных ДРЩЖ. Наибольший безрецидивный период, лучший прогноз и большая выживаемость отмечены при сочетании тотальной тиреоидэктомии, радиойодтерапии и супрессивной гормонотерапии.
По общему признанию, основными целями РЙТ являются:
окончательная девитализация остаточной тиреоидной ткани на «клеточном» уровне (радиойодабляция) после тиреоидэктомии, как субстрата развития ДРЩЖ, предотвращающая местные рецидивы;
разрушение клеток, синтезирующих тиреоглобулин (ТГ), позволяющее при дальнейшем наблюдении корректно интерпретировать его уровень в крови как опухолевый маркер;
обнаружение не выявляемых прочими методами диагностики оккультных метастазов дифференцированного рака щитовидной железы и терапевтическое воздействие на них.
Следует отметить, что радионуклидная терапия имеет намного больший потенциал в сравнении с дистанционной гамма — терапией. Предел поглощенной дозы, подводимой при помощи дистанционной гамма-терапии составляет около 70 Гр. А при введении 3700-5550 МБк (100-150мКи) 131 I может создать поглощенную дозу на опухоль в диапазоне 500-2500Гр, что в 50 раз выше.
Еще одним аргументом в пользу РЙТ, служит возможность избежать тяжелых осложнений (повреждения возвратных гортанных нервов, удаление паращитовидных желез с последующим стойким гипопаратиреозом, травматизации пищевода и трахеи и т.д.) во время заведомо нерадикальных операции при обширном распространении первичной опухоли с вовлечением в процесс окружающих органов.
Важнейшим условием лечения радиойодом является эндогенная стимуляция тиреотропного гормона – ТТГ (его концентрация в сыворотке крови должна составлять > 30nU/ml). Наиболее оптимальным сроком начала РЙТ считается 3-4 недели после удаления ЩЖ и регионарных метастазов без назначения супрессивной гормонотерапии. При невозможности этого, повышение уровня ТТГ достигается в результате отмены Тироксина за 4 недели, Трийодтиронина за 10-12 дней до РЙТ. В это же время пациенты должны придерживаться безйодовой диеты.
Много споров вызывает активность 131 I, необходимая для эффективного разрушения остатка щитовидной железы. Сегодня отвергнута существовавшая методика дробно – протяженного введения (185 — 370МБк (5-10мКи) еженедельно) небольших активностей (Козлова А.В.,1960; Иваницкая В.И.,1978; Прошин В.В.,1985). Остается много сторонников повторного использования стандартных малых (до 1110МБк (30мКи)) активностей радиойода. В рандомизированном ретроспективное исследование применения 1073 (29мКи) и 3700МБк (100мКи) Jochansen K. еt al. (1991) отметил эффективность выключения функции щитовидной железы 80% и 84% соответственно. Bal C., еt al. (1996) сообщали о достижении абляции относительно введенной активности по группам 25-34мКи, 35-64мКи, 65-119мКи и 120-200мКи, соответственно в 63%, 77,8%, 73,7% и 76,7% случаев. Ramanna L. (1985) оценил равный результат однократного введения 3700МБк (100мКи) и двукратного по 1110МБк (30мКи). Авторы аргументируют свою позицию значительно меньшим числом побочных реакций. Отчасти это диктуется нормами радиационной безопасности, принятыми в США и некоторых странах, разрешающими вводить активность до 1110МБк (30мКи) в амбулаторных условиях.
Часть радиологов предлагает использовать средние 1850-2775МБк (50 – 75мКи) активности 131 I: Goslings B.M., et al. (1996); Al-Nahhas A.M. et al. (1999); ДроздовскийБ.Я. (2001) ибольшиеактивности 3,7 –7,4ГБк (100 — 200мКи) 131 I: Becker D.V., Zanzonico P.B. (1992); Driedger A.A., et al. (1996); Muratet J.P., et al (1998); Arslan N. et al (1999); Kim J.H., et al et al (2001); De Klerk J.M.H. et al.(2000); De Keizer B. et al (2001).
Стандартная активность назначается на основании оценке накопления йода и распространенности опухолевого процесса – 3700МБк (100мКи) больным без регионарных и отдаленных метастазов, 5550Мбк (150мКи) в случае предоперационного или интраоперационного обнаружения регионарных метастазов, 7400МБк (200мКи) при уже выявленных отдаленных метастазах.
Существует метод индивидуального выбора активности 131 I при проведении предварительного исследования йодзахватывающей способности не удаленных при операции фрагментах железы. Hodgson D.C. , et al. (1998) использует для взрослых до 1070МБк 131 I при его включении в остатках железы через 48часов менее 2% введенной диагностической активности, 3700МБк до 8% и 4600МБк, если накопление было свыше 8%.
Для выключения функции остаточной ткани щитовидной железы у детей, чаще применяют 37МБк (1мКи) 131 I на килограмм массы тела больного. При ином подходе назначают активность 50МБк/кг массы тела при поглощении 131 I через 24 часа менее 5%, 25МБк/кг при накоплении йода до 10% и 15МБк при 10-20%.
Альтернативой применения стандартных активностей является индивидуальное планирование РЙТ с расчетом необходимого количества 131 I на основании определения массы остаточной ткани, эффективного периода полувыведения и желаемой поглощенной дозы. Существует значительная погрешность при экстраполяции поведения в организме диагностической активности на лечебную. Для достижения более аккуратной оценки поглощенной дозы в остатках железы предлагается двухфазная модель кинетики йода, как замена моноэкспоненциальной.
Представители многих клиник придерживаются обязательного проведения диагностической сцинтиграфии всего тела (СВТ) с введением небольших активностей (37 – 185МБк (1-5мКи)) радиойода спустя 4 – 6 недель после хирургического этапа. По их мнению, СВТ необходима для определения радикальности операции и возможного обнаружения отдаленных метастазов. Утверждается, что в отсутствии выявленных метастазов, РЙТ целесообразна только при наличии накопления 131 I, и только в группе с «высоким прогностическим риском». Противники проведения этого исследования мотивируют свою позицию тем, что чувствительность сцинтиграфии всего тела после введения диагностической активности менее 185МБк (5мКи) не превышает 60%.
Широко обсуждается проблема блокирования последующего включения йода после введения диагностической активности (т.н. «станнет» — эффект). Есть сведения, что поглощенная доза в остаточной ткани щитовидной железы снижается в среднем с 410 до 83Гр после проведения диагностической СВТ. По-видимому этот эффект обусловлен транзиторным сублетальным повреждением как тиреоцитов, так и опухолевых клеток. Cholewinski S.P. et al. (2000г.) не находят никакой разницы в картинах сцинтиграфии всего тела после использования 185МБк (5мКи) и последующего через 72 часа введения 5550МБк (150мКи). Есть мнение, что активности менее 370 МБК (2мКи) не вызывают «блокирования, но Kao C.H., Yen T.C. (1998) отметили «станнет»-эффект в отдаленных опухолевых очагах уже после использования 3мКи 131 I.
Рассматривается вариант применения 123 I для предварительной диагностической СВТ. Даже утверждается, что он имеет большую чувствительность в диагностике местных рецидивов и отдаленных метастазов, в т.ч. легочных и костных.
В огромной степени завершенность девитализации остаточной тиреоидной паренхимы определяется объемом предшествующего хирургического вмешательства. После выполнения тотальной тиреоидэктомии, при однократном введении высоких активностей радиойода в 80-90% наступает абляция. При меньших объемах оперативного вмешательства – не более 50-60%. Подведение дозы 300Гр обеспечивает 95% успех девитализации при массе остаточной ткани менее 2 грамм.
Существует возможность выключения не удаленной доли щитовидной железы, как альтернатива повторного хирургического вмешательства с эффективностью до 65,8% после неоднократного (до 4-х раз и более) введения 1110МБК (30мКи) при средней суммарной активности 163,4мКи. Даже при наличии в оставленной доле микроскопических опухолевых очагов, РЙТ остается достаточно действенным терапевтическим инструментом. Установлено, что опухолевый очаг размером 3мм внутри не удаленной доли получает дозу приблизительно в 100Гр при введении 3500МБк. В подобном случае депозиты опухоли облучаются от окружающих здоровых участков железы, поглотивших радиойод.
Завершенность выключения железы оценивается весьма вариабельно. Значительные расхождения в результатах объясняет различие критериев ее достижения. Сообщается об успехе радиойодабляции менее 50% после введение 100мКи при уровне Тиреоглобулина < 1нг/мл и отрицательной СВТ через 6 месяцев. Другие считают абляцию полной, если спустя 6 – 12 месяцев в ложе ЩЖ было < 0,2 % введенной активности и уровень ТГ < 10нг/мл. Некоторые основываются на полном отсутствии гиперфиксации изотопа и уровне ТГ < 10нг/мл, то в тоже время другие оценивают результат при сохранении включения 131 I в проекции ложа железы < 1% от диагностической активности и динамическом понижение уровня ТГ. Есть мнение, что критерием успеха следует брать снижение накопления при повторной СВТ менее 1/20 от первоначального уровня. В практике МРНЦ РАМН критериями завершенности девитализации тиреоидной паренхимы мы используем отсутствие гиперфиксации РФП и снижение уровня ТГ < 5нг/мл
При лечении регионарных метастазов и локальных рецидивов ДРЩЖ первую роль играет их хирургическое удаление. Как самостоятельный метод лечения в подобных ситуациях радиойодтерапия используется редко. Однако, в ряде случаев, невозможность достижения радикального удаления опухоли и риск осложнений, повторных оперативных вмешательств, превышает возможную пользу операции. При лечении взрослых рекомендуемые активности 131 I составляют 3700 – 5550 МБк (100-150 мКи), у детей, так же стараются не превышать активности 1мКи/кг массы тела.
Выявление отдаленных метастазов (ОМ) значительно ухудшает общий прогноз. Даже при развитии ОМ, применение радиойода позволяет не только увеличить выживаемость, улучшить качество жизни больных, но и во многих случаях достигать полной ремиссии. Излечение отдаленных метастазов ДРЩЖ в легких по разным оценкам наблюдается у 50 — 92% больных.
Использование 131 I имеет неоценимое значение в раннем обнаружении и лечении регионарных и отдаленных метастазов еще до клинических их проявлений. Особенно важным это становится при метастазах карциномы ЩЖ в легких, которые часто асимптомны. Не случайно, согласно классификации, рекомендованной UICC, (TNM Classification of Malignant Tumours, 5th edition 1997) окончательно стадирование рака щитовидной железы по TNM устанавливается после проведения сцинтиграфии всего тела с 131 I. Не имеющие отображения при рентгенологическом исследовании органов грудной клетки (т.н. «рентгенонегативные») отдаленные и оккультные регионарные метастазы имеют от 6% -24% до 44% — 59% больных, подвергнутых РЙТ.
Установленные ОМ у взрослых оправдывают введение больших активностей 131 I (100 мКи и более) уже при первом курсе лечения. При повторных курсах в большинстве зарубежных госпиталей используются активности от 100 до 150 мКи у взрослых и 1-1,5мКи/кг для детей. Активность радиойода до 200мКи и более могут быть рекомендованы пациентам с костными метастазами.
Существует метод количественной дозиметрии, разработанный Benua R.S. et al. еще в 1960-х годах и применяемый во многих американских клиниках. Он базируется на том, что доза, получаемая метастазами прямо пропорциональна введенной активности 131 I. Максимальный терапевтическое действие достигается при определении верхней границы, при которой больной способен переносить побочные эффекты. Этот способ позволяет вводить без опасения однократно до 654мКи 131 I. Критерием расчета индивидуальной активности выступает доза поглощенная красным костным мозгом (< 200 рад), или остаточная активность в организме менее 1,8ГБк через 48 часов после введения РФП.
Дозиметрическое планирование при РЙТ отдаленных метастазов, несмотря на свою привлекательность, имеет ряд ограничений:
Оценить объем, в котором концентрируется 131 I можно только приближенно. Объем метастазов не может быть измерен, если они слишком малы для визуализации рентгенографическими и другими методами.
Эффективный период полувыведения изотопа (Т1/2 эфф.) для больных индивидуален и даже у одного пациента может варьироваться среди нескольких метастазов и изменяться со временем.
накопление 131 I может быть гетерогенным среди опухолевых фокусов, в которых наблюдается включение изотопа, но так же и в одном фокусе.
В крупных неопластических очагах (массой более 1 грамма) распределение поглощенной активности всегда будет гетерогенным. Интенсивность включения радиойода, Т1/2 эфф. и, соответственно, доза подведенная к легочным метастазам изменяются с каждым курсом лечения.
В МРНЦ РАМН для взрослых чаще используется стандартная активность 70мКи 131 I при распространенности опухоли Т1-4N1M0 и 1,5-2 мКи/кг массы тела при стадиях T1-4N0-1М1 При лечении детей мы ограничиваемся активностью 1мКи/кг массы тела, редко используя расчет 1,5мКи/кг при множественных отдаленных метастазах.
Стратегия РЙТ подразумевает ее продолжение до исчезновения патологической гиперфиксации изотопа и снижения уровня ТГ. Фазность функционирования фолликулов и неравномерность распределения радиоактивного йода в опухолевой ткани обуславливает необходимость его повторных введений. Интервал между курсами лечения колеблется от 3 до 12 месяцев. Фалилеева (1966), Saenger (1964) показали, что при коротких перерывах между введением изотопа (менее 4 – 6 недель) величина концентрации и Т1/2 эффективного значительно снижены и восстанавливаются до исходного уровня только спустя 2 – 3 месяца Частое введение высоких активностей 131 I увеличивает лучевую нагрузку и возможность развития стохастических эффектов: возрастание риска развития лейкоза, второго рака. Интервал между курсами РЙТ в 6 месяцев представляется наиболее оптимальным. Введение диагностической активности радиойода у пациентов с ОМ перед лечением не обосновано, поскольку оно не изменяет стратегии лечения, но может снизить накопление в очагах поражения при введении терапевтической активности.
Продолжительность лечения отдаленных метастазов и требуемая для этого суммарная активность 131 I не является фиксированными. Радиойодтерапия может растягиваться на годы, а общая активность йода достигать 2Ки и более. По разным данным, суммарная активность, потребовавшаяся для достижения эффекта лечения отдаленных метастазов ДРЩЖ, колебалась от 2,2 до 13ГБк, и до полного излечения от 14,8 до 99,9ГБк. Есть мнение, что РЙТ следует прекращать при достижении суммарной введенной активности 37–44,4ГБк (1-1,2Ки) во избежание повышения риска развития лейкемии и второго рака.
Вопрос об эффективности лечения радиойодом решается на основании комплексного обследования. Эффект оценивается по результатам:
Рентгенологического исследования легких, (костей скелета по показаниям);
Ультразвуковой сонографии ложа щитовидной железы и зон регионарного метастазирования;
Сцинтиграфия всего тела после введения 131 I;
Определение уровня сывороточного ТГ;
У молодых больных ДРЩЖ с отдаленными метастазами отмечена большая эффективность РЙТ и лучший долговременный прогноз. Положительный эффект РЙТ Dottorini M.E. et al. (1997) отмечали у 75% детей, имеющих легочные метастазы при 100% выживаемости за период наблюдения в среднем 137 месяцев. Samuel A.M., et al. (1998) находит полное излечение легочных метастазов у детей и подростков 30,8%, частичный эффект – 65,4%, прогрессирование –3,8%.
Легочные метастазы поддаются
8-09-2015, 20:23