Хронические гепатиты, лечение, патогенез

· яды, токсические вещества и лекарства (например, грибы-поганки, передозировка парацетамола, алкоголь)

· в ряде случаев установить причину не удается, например при аутоиммунном гепатите.

Многие вирусы вызывают системное заболевание, включающее в себя гепатит. Специфические вирусы гепатита (А, В, С, D, E, G) вызывают повреждение главного органа-мишени, т.е. печени, однако могут поражаться и другие органы и ткани.

В Таблице 1 приведена классификация вирусов гепатита, а в Таблице 2 - пути их передачи.

Таблица 1. Классификация вирусов гепатита

Вирус

HAV HBV HCV HDV HEV

Тип нуклеиновой кислоты РНК ДНК РНК РНК РНК

Хронизация Нет Да Да Да Нет

Наличие вакцины Да Да Нет Эффективна HBV вакцина Нет

Таблица 2. Пути передача вирусов гепатита

Путь передачи Вирус

HAV HBV HCV HDV HEV

Через кишечник (пища/питьевая вода) Да Нет Нет Нет Да

Через шприцы и иглы Нет Да Да Да (если уже имеется HBV) Нет

Гетеросексуалы Нет Да ? редко ? редко Нет

Гомосексуалисты (мужчина-мужчина) Да Да ? редко ? редко Нет

От матери к ребенку Да Да ? редко ? редко ?

Острые гепатиты в большинстве случаев протекают легко. При печеночно-клеточной недостаточности появляется склонность к образованию кровоизлияний и кровотечениям, а также сонливость, прогрессирует желтуха. В стационаре проводят поддерживающую терапию (внутривенное введение жидкости), контролируют показатели крови и коррегируют биохимические изменения (например, очень низкие уровни глюкозы). Большинство больных выздоравливают, однако иногда наблюдаются случаи смерти от тяжелой или фульминантной печеночно-клеточной недостаточности. Причинами смерти при остром гепатите являются печеночно-клеточная недостаточность, кровотечения, развитие тяжелой бактериальной инфекции или почечная недостаточность.

Таблица 3. Общие признаки острого вирусного гепатита

Вирус

HAV HBV HCV HDV HEV

Инкубационный период 2-6 недель 8-24 недели 6-12 недель Варьирует: коинфекция против суперинфекции 2-6 недель

Наиболее информативный метод диагностики Анти-HAV (IgM) Анти-HBc (IgM) HCV РНК* Анти-HDV (IgM) Существуют только экспериментальные методы

Частота хронизации острых вирусных гепатитов представлена в таблице 4.

Таблица 4. Частота хронизации острых вирусных гепатитов

Острый вирусный гепатит, тип Частота хронизации

А 0%

В 5-10%

С 50-80%

Д коинфекция с В суперинфекция с В 2-5% до 90%

Е 0%

Хронические вирусные гепатиты. Если воспалительный процесс в печени сохраняется в течение 6 месяцев, это свидетельствует о развитии хронического гепатита. У многих больных хронические гепатиты протекают бессимптомно. Диагноз может быть установлен только в случае развития тяжелых осложнений заболеваний печени или в следующих ситуациях: если больной инфицирует своего полового партнера, у которого развивается острый гепатит; путем скрининга в центрах переливания крови; при выявлении повышенных уровней печеночных ферментов в крови.

Симптомы, позволяющие заподозрить хроническое заболевание печени, включают в себя: утомляемость; подкожные кровоизлияния; желтуха кожи и глазных яблок; кожный зуд. Однако, заболевание проявляется клинически только в случае выраженного поражения паренхимы печени.

Для подтверждения диагноза используют современные методы визуализации органов брюшной полости.

Ультразвуковое исследование используют для определения размера печени и селезенки. Можно также подтвердить наличие асцита и блокады системы желчеотделения. С помощью этого метода можно выявить также камни в желчном пузыре. Эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография (РХПГ) используется в случаях, когда подозревают нарушение проходимости желчевыводящей системы. Компьютерная томография (КТГ) особенно полезна при диагностике опухолей. В печени часто обнаруживают метастазы, хотя встречаются и первичные опухоли печени. Злокачественные первичные опухоли печени (гепатоклеточные карциномы или гепатомы) являются известными исходами хронических вирусных инфекций.

Биопсия печени позволяет гистологически оценить тяжесть хронического заболевания печени. При изучении биоптатов выявляют различные гистологические изменения - от минимальных неспецифических изменений и хронического персистирующего гепатита (ХГП) до более тяжелого хронического активного гепатита (ХАГ). Гистологически обнаруживают воспаление портальной стромы и паренхимы различной степени выраженности в сочетании с некрозом и фиброзом последней.

Цирроз, характеризующийся необратимыми рубцовыми изменениями также может быть диагностирован при биопсии. Цирроз может развиться в результате хронического вирусного гепатита или злоупотребления алкоголем. У больных циррозом печени повышен риск развития гепатоклеточной карциномы.

Однако, несмотря на схожесть клинико-морфологических проявлений хронических вирусных гепатитов, каждый из них в зависимости от этиологии имеет свои отличительные особенности.

Хроническая инфекция, обусловленная вирусом гепатита В (HBV - инфекция).

Возбудитель гепатита В - ДНК-содержащий вирус, выявляется в ткани печени и сыворотке крови в виде сферических структур диаметром 42 мм - частица Дейна. Вирус обладает тремя антигенными детерминантами. С внешней оболочкой вируса связан поверхностный антиген вируса гепатита В (HBsAg), с сердцевинной частью частицы Дейна - сердцевинный антиген (HBcAg) и HBeAg, являющийся его субъединицей. ДНК генома HBV представлена двойной циркулярной спиралью, одна из которых неполная и может быть завершена соответствующими нуклеотидами, доставленными посредством ДНК-зависимой ДНК-полимеразы. Геном HBV может существовать в эписомальной (свободной) и хромосомальной (интегрированной) формах. Были выделены две биологические фазы развития HBV: ранняя репликативная и поздняя интегративная. В раннюю фазу HBV-инфекции занесенные в кровь частицы Дейна проникают через мембрану гепатоцита, ДНК HBV транспортируется к ядру гепатоцита, где с участием вирусной ДНК-полимеразы идет интенсивная наработка ДНК HBV, а также кодируются и синтезируются все вирусные субкомпоненты (HBcAg, HBeAg, HBsAg) с последующей сборкой полного вириона.

В сыворотке крови в репликативную фазу циркулируют наряду с HBsAg, HBeAg, анти-HBc IgM и ДНК HBV-полимераза, которые признаны сывороточными маркерами фазы репликации HBV. В тканях печени выявляются ДНК HBV и HBcAg. Во время этой фазы возможна элиминация HBV как спонтанная, так и при использовании химиотерапевтических противовирусных средств и интерферона.

Репликацией HBV в гепатоцитах связаны активность (некрозы гепатоцитов) и прогрессирование патологического процесса в печени. Продолжительность этой фазы при хронических гепатитах составляет от 6 месяцев до 10 и более лет. У 10% больных ежегодно отмечается спонтанное прекращение репликации HBV. Последнее наблюдается также при формировании ЦП и суперинфекции вирусами гепатита Д и С.

На более поздних стадиях развития HBV-инфекции происходит интеграция фрагмента ДНК вируса, несущего гены HBsAg в ДНК гепатоцита с последующим кодированием и синтезом преимущественно HBsAg с участием ДНК-полимеразы гепатоцита. Рядом исследователей показано, что вирусная ДНК может быть интегрирована не только в клетки печени, но и в клетки поджелудочной и слюнных желез, кожи, почек. ДНК HBV была выявлена в лейкоцитах периферической крови, в сперматозоидах, мононуклеарных клетках, в слюне, моче больных хроническими заболеваниями печени как с наличием маркеров репликации HBV, так и с их отсутствием. В эту, так называемую интегративную, фазу полная репликация вируса прекращается. У таких больных становится невозможной ликвидация HBsAg-носительства.

О переходе репликативной фазы в интегративную свидетельствует сероконверсия HBeAg в HBeAb, исчезновение из сыворотки крови ДНК HBV, ДНК-полимеразы и HBcAg из ткани печени. Интеграция генома HBV в геном гепатоцита сопровождается наступлением клинической и гистологической ремиссии хронических заболеваний печени вплоть до формирования хронического бессимптомного носительства HBsAg с минимальными измененями ткани печени.

Клинические варианты хронической HBV-инфекции включают: хронический активный гепатит (ХАГ В), хронический персистирующий гепатит (ХПГ В), хронический лобулярный гепатит (ХЛГ В), асимптоматическое ("здоровое") носительство HBsAg, цирроз печени (ЦП), первичный рак печени (ПРП), узелковый периартериит

Мутанты вируса гепатита В. Мутантный HBV был идентифицирован у больных, негативных по HBeAg и позитивных по анти- HВe, у которых тем не менее сохранялась виремия и часто наблюдалось развитие более тяжелого и быстропрогрессирующего заболевания печени. У таких больных с продолжающейся репликацией вируса и тяжелым поражением печени нарушается секреция HBeAg. Мутировавший вирус может вызвать как острое , так и хроническое заболевание печени. Мутация происходит в преядерном участке генома HBV. При заражении мутантным вирусом, а также при суперинфицировании HDV и HCV выявляется атипичный профиль сывороточных маркеров репликативной фазы развития HBV

Инфекция, вызванная вирусом гепатита С (HCV-инфекция). Вирус гепатита С- флавовирус, геном которого представлен одноцепочной РНК. Геном HCV неоднороден. Выделяют несколько штамов вируса, классификация которых представлена в таблице 10.

Таблица 10. Генотипирование вируса гепатита С (классификация)

Типы HCV

Simmonds (автор) Okamoto (автор)

1a I

1б II

2а III

2б IV

3а V

3б VI

4 -

5 -

Примечание: Штамм HCV - 1б - является наиболее агрессивным штамом.

При репликации HCV в сыворотке крови обнаруживаются анти-HCV класса IgM и РНК- HCV, при прекращении репликации - в течение длительного времени могут выявляться только анти-HCV IgG. Репликация вируса гепатита С всегда сочетается с наличием некрозов гепатоцитов (с активностью) и прогрессированием заболевания.

Хроническая HCV-инфекция. Хроническую HCV-инфекцию диагностируют при наличии постоянно повышенных уровней АЛТ в сыворотке и наличии анти-HCV и РНК-HCV в течение более 6 месяцев. Однако колебания уровней трансаминаз с периодами их полной нормализации могут затруднить установление диагноза. Кроме того, уровни анти-HCV не всегда остаются повышенными, поэтому для подтверждения диагноза необходимо определение РНК-HCV. Для уточнения характера повреждения печени может быть использована биопсия печени.

Клинические варианты хронической HCV-инфекции включают ХАГ С, ХПГ С, цирроз печени, первичный рак печени. У большинства больных хронический гепатит С протекает бессимптомно, однако у части из них прогноз серьезен и может развиться тяжелое прогрессирующее течение заболевания. На протяжении одной-двух декад примерно в 80% случаев развивается цирроз печени и повышен риск развития ПРП. Плохим диагностическим признаком у данных больных является желтуха.

Диагноз. Во многих случаях диагноз устанавливают при скрининге донорской крови, появлении признаков декомпенсированного цирроза. Определение активности АЛТ в сыворотке и анти-HCV - наиболее важные исследования при HCV-инфекции. Усовершенствованный метод ELISA, разработанный к настоящему времени, является чувствительным и специфичным методом диагностики HCV-инфекции. С помощью этого метода удается выявить маркеры инфекции, которые появляются на более ранних стадиях болезни, что может быть полезно для дифференциальной диагностики острой и хронической инфекции у некоторых больных.

Методов прямого определения антигена HCV пока не существует, поэтому HCV-РНК остается на сегодняшний день наиболее информативным маркером виремии и возможности передачи инфекции. Для подтверждения наличия HCV-РНК в сыворотке используют полимеразную цепную реакцию (ПЦР). С помощью этой реакции выявляют вирусную РНК в крови и других тканях у больных даже с очень низким уровнем репликации вируса.

Инфекция, обусловленная вирусом гепатита D (HDV-инфекция). Вирус гепатита D - небольшой (35-37 нм) дефектный РНК-вирус, использующий в качестве оболочки HBsAg вируса гепатита В, локааклизуется в ядрах гепатоцитов. Его репликация возможна только при наличии HBsAg, даже если последний присутствует в чрезвычайно низкой концентрации. Серологическими маркерами дельта-инфекции являются антитела к дельта-антигену класса JgM и JgG, при этом последние при хронизации процесса длительно определяются в высокой концентрации.

Выделяют два основных типа инфекции: коинфекция и суперинфекция. Коинфекцией называют одновременное инфицирование HBV и HDV, например, у наркоманов, пользующихся одной иглой. При этом может развиться тяжелый острый гепатит, однако хроническое носительство наблюдается в таких случаях редко. Суперинфекцией называют инфицирование вирусом гепатита D хронического носителя HBV. В этом случае может развиться острый гепатит с высоким риском его хронизации и развития быстропрогрессирующего ХАГ с переходом в цирроз. Учитывая необходимость наличия HBV для репликации HDV, HBV-вакцина защищает и от HDV-инфекции. Клинические формы хронической HDV-инфекции включают ХАГ Д, цирроз печени и редко ХПГ Д и ПРП.

У больных хроническими вирусными заболеваниями печени очень важно проводить дифференциальную диагностику с аутоиммунным гепатитом.

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ

Хронический гепатит С (ХГС) - это диффузное заболевание печени продол-жительностью 6 и более месяцев, причиной которого является вирус гепатита С.

Клиническая диагностика

Критериями для постановки диагноза являются увеличение печени и селезенки, гиперферментемия и анти-ВГС в крови сроком не менее 6 месяцев, при исключении других хронических заболеваний печени, согласно международной классификации 1994 года. Точный характер поражения печени, а именно, степень некрозо-воспалительных изменений и стадию фиброза, позволяет определить биопсия печени. Результаты исследования биопсии печени дают точку отсчета у конкретного больного.
Наличие или отсутствие РНК ВГС, как правило, не является диагностическим критерием хронического гепатита С и определяет фазу процесса (активный, неактивный).

Лечение

Лечение больных с хроническим гепатитом С должно проводиться в центрах, обеспечивающих соблюдение правил санэпидрежима, специалистами-гепатологами (инфекционистами и гастроэнтерологами).
При наличии у больных тяжелых сопутствующих заболеваний пациентам должно проводиться лечение ХГС гепатологами совместно со специалистами согласно профилю заболевания пациента (урологом, онкологом, кардиологом, эндокринологом, венерологом и др.).
В большинстве случаев лечение ХГС может осуществляться в амбулаторно-поликлинических условиях.

ИФН-терапия

ИФН-терапия безусловно показана:

-взрослым больным от 18 до 60 лет,

-при постоянном повышении уровней АЛТ,

-при наличии РНК ВГС в крови,

-при наличии в биоптате печени умеренно выраженного воспалительного процесса или фиброза.

В случае наличия вышеперечисленных показаний к ИФН-терапии, первостепенной задачей клинициста является оценка возможной эффективности для конкретного пациента. Основанием для назначения монотерапии ИФН может служить наличие следующих факторов, указывающих с большой долей вероятности на конечный благоприятный лечебный эффект: молодой возраст на момент заражения (до 40 лет), женский пол, отсутствие избыточного веса, повышенного уровня железа и ?-ГТП в сыворотке крови, повышенные уровни АЛТ, наличие умеренной степени активности процесса и минимального фиброза по данным биопсии печени, невысокий уровень РНК ВГС и «не 1» генотип ВГС. Отсутствие этих факторов может рассматриваться как показание к назначению комбинированной терапии. Стандартной монотерапией альфа-ИФН является введение 3 млн. МЕ препарата трижды в неделю в течение 12 месяцев, при условии исчезновения РНК ВГС через 3 мес. от начала лечения. В случаях обнаружения РНК ВГС после 3 мес. лечения продолжать терапию по указанной схеме нецелесообразно.
При отсутствии показаний к ИФН-терапии необходимо проведение динамического наблюдения и базисного, в основном симптоматического, лечения (особенно при сопутствующих заболеваниях). Контрольные исследования биохимических показателей крови целесообразно исследовать 1 раз в 3 мес.: РНК ВГС, белковый спектр крови, протромбин и альбумин - 1 раз в 6 мес.; УЗИ и ?-фетопротеин - 1 раз в 12 мес. В случаях проведения только базисной терапии при динамическом обследовании рекомендуется провести повторную биопсию печени через 4-5 лет.
Противопоказания к назначению ИФН-терапии представлены в инструкции по применению коммерческих препаратов ИФН.

Оценка (мониторинг) эффективности ИФН-терапии при ХГС.

Включает в себя следующие показатели: уровень АСТ или АЛТ, наличие или отсутствие РНК ВГС, временной фактор.

Биохимическая ремиссия в конце лечения - нормализация уровней АСТ и АЛТ сразу после окончания терапии;

Полная ремиссия в конце лечения - нормализация уровней АСТ и АЛТ и исчезновение РНК ВГС из крови сразу после окончания терапии;

Стабильная биохимическая ремиссия - сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ через 6 мес. и более после прекращения терапии;

Стабильная полная ремиссия - сохранение нормального уровня АСТ и АЛТ, а также отсутствие РНК ВГС через 6 мес. и более после прекращения терапии;

В случаях достижения стабильной полной ремиссии через 6 мес. после окончания лечения рекомендуется продолжить наблюдение за больным не менее 2-х лет с периодичностью 1 раз в полгода и последующей биопсией печени.

Рецидив болезни - повышение уровня АСТ и АЛТ и / или появление РНК ВГС в крови после прекращения лечения.

Отсутствие лечебного эффекта - отсутствие нормализации уровня АСТ или АЛТ и/или сохранение РНК ВГС в крови в течение 3 мес. после начала лечения и/или в конце лечения.

Любой достигнутый эффект на монотерапию ИФН должен быть учтен клиницистом, т.к. имеет значение для дальнейшей тактики лечения. Мониторинг безопасности терапии при ХГС проводится аналогично острому ГС.

Комбинированная терапия

Рекомендованной к применению комбинированной терапией является сочетание альфа-интерферона с рибавирином для следующих категорий больных ХГС: - пациентов, у которых выявлены неблагоприятные прогностические факторы, указывающие на низкий уровень эффективности монотерапии ИФН и которые не лечились ранее препаратами интерферона; - пациентов, у которых произошел рецидив болезни после прекращения лечения интерферонами. Мониторинг эффективности и безопасности комбинированной терапии аналогичен таковому при проведении монотерапии ИФН и дополнительно включает в себя тестовый контроль на беременность с целью ее исключения в течение всего периода лечения и 4-6 мес. после его окончания. Эффективность комбинированной терапии у больных, которые не отвечали на монотерапию интерфероном, в настоящее время находится в стадии изучения. Пациенты могут участвовать в исследовании различных схем лечения в рамках Протокола клинических испытаний.

Лечение урсодезоксихолиевой кислотой (УДХК) Использование УДХК в лечении ХГС является вспомогательным средством. Основным показанием для назначения УДХК следует считать наличие холестаза. Сочетание с интерферонами не увеличивает эффективность альфа-интерферонов в отношении элиминации ВГС, но может уменьшить частоту биохимического рецидива заболевания.

Лечение хронического гепатита С у больных с аутоиммунными нарушениями . Терапия противовирусными препаратами в

8-09-2015, 21:17

Страницы: 1 2 3

Хронические гепатиты, лечение, патогенез

Разделы сайта