Лекции - Патофизиология (патофизиология печени)

МЗиМП России

НОВОСИБИРСКИЙ МЕДИЦИНСКИЙ ИНСТИТУТ

КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ

У Т В Е Р Ж Д А Ю

Зав. кафедрой патофизиологии профессор А.В.Ефремов "____" __________199___г.

МЕТОДИЧЕСКИЕ УКАЗАНИЯ ДЛЯ ПРЕПОДАВАТЕЛЕЙ

РАЗДЕЛ: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ

ТЕМА: ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ

Разработал: доцент, к.м.н. Ф.Ф.Мизулин

Методическое указание ут­верждено на заседании

кафедры "___"______199__г. протокол N___

Новосибирск, 1995 г.

.

- 2 -

ЦЕЛЬ ЗАНЯТИЯ: Изучить общую этиологию и патогенез заболеваний пе­чени, принципы диагностических функциональных проб и патогенетической терапии.

По окончании изучения темы студенты должны:

ЗНАТЬ: 1. Причины, механизмы развития и основные проявления цито­литического синдрома.

2. Особенности патогенеза и механизм функциональных проб при синдроме печеночной недостаточности.

3. Причины и особенности механизмов развития иммуновоспа­лительного синдрома.

4. Механизмы развития и основные проявления холестатичес­кого синдрома.

5. Этиологию, патогенез гепатитов и циррозов печени. Пато­генез синдрома портальной гипертензии.

6. Особенности механизмов развития и показатели синдрома регенерации и опухолевого роста печени.

7. Особенности этиологии и патогенеза желтух у детей (пед.фак.).

8. Стоматологические проявления при недостаточности пече­ни, их патогенез (стом.фак.).

УМЕТЬ: Дифференцировать отдельные виды желтух по данным определе­ния желчных пигментов в крови и экскретах.

БЫТЬ ОЗНАКОМЛЕННЫМИ: с общими принципами диагностики и терапии заболеваний печени.

ПЛАН И РАСЧЕТ ВРЕМЕНИ ЗАНЯТИЯ

1. Вступительное слово преподавателя...................5мин

2. Методические и организационные указания

преподавателя по проведению занятия................15мин

3. Контроль теоретической подготовки студентов с помощью компьютерных

тестов и устного опроса............................45мин

4. Самостоятельная работа студентов под руководством преподавателя,

оформление протоколов.............................130мин

5. Обсуждение полученных результатов..................15мин

6. Заключительное слово преподавателя..................5мин

- 3 -

ИТОГО: 215 мин

МАТЕРИАЛЬНО-ТЕХНИЧЕСКОЕ ОСНАЩЕНИЕ

I. Инструменты и оборудование:

1. Кимограф ........................................... 1

2. Рычажок Энгельмана ................................. 1

3. Серфинки ........................................... 2

4. Пробковая дощечка .................................. 1

5. Ножницы ............................................ 1

6. Пинцет ............................................. 1

7. Зажим Пеана ........................................ 2

8. Булавки ........................................... 15

9. Стаканчик на 50 мл ................................. 2

10. Шприц на 2 мл ...................................... 1

11. Секундомер ......................................... 1

12. Индукционная катушка или электростимулятор ......... 1

II. Химические реактивы и материалы:

1. Желчь .......................................... 10 мл

2. Азотная кислота концентрированная .............. 30 мл

3. 0,2% раствор соляной кислоты .................. 100 мл

4. Раствор Рингера ............................... 100 мл

5. 0,65% раствор хлористого натрия ............... 100 мл

III. Животные:

1. Лягушки ......................................... 4 шт

IV. Таблицы:

1. Схема обмена желчных пигментов.

2. Содержание желчных пигментов в крови при различных желту­хах (по Тодорову).

3. Распределение индикаторных ферментов в субклеточных обра­зованиях гепатоцитов.

4. Методы исследования в гепатологии.

5. Наследственные формы желтул.

6. Печеночно-кишечный кругооборот уробилиногена.

ВСТУПИТЕЛЬНОЕ СЛОВО ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

В последние два десятилетия значительно возросло число боль­ных с острыми и хроническими заболеваниями печени. Они выявляются

- 4 -

в связи с экстремальными состояниями: при сосудистых катастрофах,

отравлениях и ожогах, при ишемии миокарда, после операций, нас­ледственной патологии и т.д. Нарушения функций печени при самых различных патологических состояниях всегда в той или иной степени затрагивают большой круг обменных, гормональных и гемостатических расстройств. Проявления различных заболеваний печени несут в себе черты неспецифичности. Поэтому в гепатологии общепринятым счита­ется синдромный принцип классификации заболеваний печени. Класси­фикация проб печени также проводится по синдромному принципу, т.е. по сущности нарушений, которые эти пробы отражают.

МЕТОДИЧЕСКИЕ И ОРГАНИЗАЦИОННЫЕ УКАЗАНИЯ ПРЕПОДАВАТЕЛЯ ПО ПРОВЕДЕНИЮ ЗАНЯТИЯ

Преподаватель объясняет порядок проведения занятия.

Первая часть включает в себя программированный контроль зна­ний студентов и теоретический опрос.

Вторая часть занятия - самостоятельная работа студентов под руководством преподавателя и обсуждение полученных результатов.

КОНТРОЛЬ ТЕОРЕТИЧЕСКОЙ ПОДГОТОВКИ СТУДЕНТОВ

1. Программированный контроль (приложение 1).

2. Решение задач (приложение 2).

3. Опрос по следующим вопросам:

ВОПРОСЫ ДЛЯ ПОВТОРЕНИЯ

1. Общая характеристика функциональной морфологии печени.

2. Роль печени в поддержании гомеостаза - участие в обмен­ных процессах, пищеварения, гемостаза и др.

3. Роль печени в ферментологическом гомеостазе.

4. Роль печени в обмене желчных пигментов.

5. Обмен билирубина в организме.

ВОПРОСЫ К ЗАНЯТИЮ

1. Основные виды, причины и механизмы развития цитолитического синдрома. Оценка "Ферментов повреждения".

2. Гепатодепрессивный и гепатергический синдромы, особенности патогенеза и основные функциональные пробы.

3. Печеночная кома, виды и особенности механизмов развития.

4. Патогенез и последствия иммуновоспалительного синдрома.

5. Механизмы развития и основные проявления синдрома портальной

- 5 -

гипертензии.

6. Патогенез синдрома регенерации и опухолевого роста печени, его индикаторы.

7. Причины и механизмы развития холестатического синдрома.

8. Классификация желтух, особенности механизмов развития.

9. Изменение содержание желчных пигментов в крови, моче и фека­лиях при различных видах желтух.

10. Клиническое значение отдельных видов желтух.

САМОСТОЯТЕЛЬНАЯ РАБОТА СТУДЕНТОВ

ПОД РУКОВОДСТВОМ ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

ОПЫТ 1. Определить вид экспериментальной желтухи с помощью ка­чественного определния билирубина крови по диазореакции Ван-ден-Берга.

Билирубин при взаимодействии с диазореактивом Эрлиха дает ро­зоватое окрашивание. Реакция выполняется в двух вариантах: прямой и непрямой.

_Прямая реакция .: в пробирку помещают 1 мл сыворотки крови и добав­ляют 2 мл дистиллированной воды и 5 кап. диазореактива Эрлиха (Реактив 1. Сульфаниловой кислоты 0,2 г. + концентрированной со­ляной кислоты 3 г. + дистиллированной воды 200 мл; Реактив 2. 0,5% раствор азотнокислого натрия. Перед определением смешивают 10 мл реактива 1 с 0,3 мл реактива 2).

Если розовое окрашивание развивается в течение минуты - реакция прямая, быстрая. Развитие порозовения за пределами одной минуты оценивают прямую реакцию как замедленную.

_Непрямая реакция .: в пробирку помещают 1 мл сыворотки крови, 2 мл 96% этанола и 5 кап. диазореактива Эрлиха. Развитие розового ок-

рашивания оценивается как непрямая реакция Ван-ден-Берга.

Обсуждение полученных результатов.

Качественная реакция на билирубин с диазореактивом Эрлиха применяется для 2ди 0фференциальной диагностики желтух.

При этом прямая быстрая реакция свидетельствует о гипербили­рубинемии за счет преимущественно билирубиндиглюкуронида (подпе­ченочная желтуха), прямая замедленная - за счет преимущественно билирубинмоноглюкуронида (печеночная желтуха), а непрямая реакция

- за счет неконьюгированного билирубина (надпеченочная желтуха).

- 6 -

ОПЫТ 2. Влияние желчи на скорость двигательного рефлекса у лягуш­ки.

Лягушку декапитируют и подвешивают за нижнюю челюсть на шта­тиве. Через 5-10 мин после декапитации лапку лягушки опускают в 0,2% раствор соляной кислоты. Определяют время, через которое возникает двигательная реакция на раздражение кислотой. После нескольких повторных раздражений устанавливают среднее латентное время реакции.

В лимфатический мешок лягушки вводят 0,5-1,0 мл цельной жел­чи. Через 15-20 мин повторяют опыт с раздражением лапки соляной кислотой. Устанавливают изменение латентного времени рефлекса после введения желчи.

Обсуждение полученных результатов.

Удлинение скрытого времени рефлекса при раздражении лапки ля­гушки соляной кислотой связано с тем, что желчь замедляет прове­дения возбуждения по седалищному нерву. Для решения вопроса, ка­кая часть рефлекторной дуги поражена желчью, индукционным током раздражают центральный и периферический отрезки перерезанного се­далищного нерва.

ОПЫТ 3. Влияние желчи на ритм сердечной деятельности лягушки.

Обездвиженную лягушку фиксируют на дощечке брюшком кверху, вскрывают грудную клетку и обнажают сердце. Верхушку сердца при помощи серфинки соединяют с рычажком Энгельмана. На ленте кимог­рафа записывают ритм и амплитуду сердечных сокращений. Затем, на сердце лягушки с помощью пипетки наносят несколько капель желчи в различных концентрациях (1:10; 1:5; 1:2; цельную желчь). Последо­вательно записывают на ленте кимографа изменения сердечного ритма при разных разведениях желчи.

Обсуждение полученных результатов.

Желчь, снижая проведение возбуждения по нервным волокнам, вы­зывает уменьшение частоты и амплитуды сердечных сокращений. Сте­пень брадикардии прапорциональна разведению желчи.

ЗАКЛЮЧИТЕЛЬНОЕ СЛОВО ПРЕПОДАВАТЕЛЯ

Печень, в принципе, представляет собой центральную химическую лабораторию организма, что и определяет ее ведущую роль во мно­гих жизненноважных процессах, направленных на поддержание гомеос­таза. Проявления различных заболеваний печени носят, как правило,

- 7 -

неспецифический характер.

Поэтому, только совокупность исследований позволяет решать вопросы этиологии и нозологической принадлежности того или иного патологического процесса, активности его и функционального состо­яния печени.

РАСЧЕТ КПД (АКТИВНОСТИ) СТУДЕНТА

НА ЗАНЯТИИ

ЭТАПЫ ЗАНЯТИЯ | ВРЕМЯ| УРОВЕНЬ | КОЛ-ВО СТУДЕНТОВ

| мин |УСВОЕНИЯ | актив | пассив

1. Вступительное слово | 5 | 1 | | 12

преподавателя | | | |

2. Объяснение преподава- | | | |

телем порядка проведе-| | | |

ния занятия, цели и | 5 | 1 | | 12

методические указания | | | |

проведения эксперимен-| | | |

тальной работы | | | |

3. Контроль исходного | | | |

уровня знаний путем: | | | |

- тестового контроля | 20 | 1,2 | 12 |

- устного опроса | 25 | 1,2 | 7 | 5

4. Проведение студентами | | | |

экспериментальной ра- | 45 | | 12 |

боты под руководством | | | |

преподавателя | | | |

5. Контроль конечного | | | |

уровня знаний студен- | 10 | 2 | 12 |

тов путем решения си- | | | |

туационных задач | | | |

6. Обсуждение полученных | 10 | 2 | 12 |

результатов | | | |

- 8 -

Планируемый коэффициент полезного действия расчитывается по формуле:

КПД=--------------

где: - количество активно работающих студентов;

- продолжительность времени активной ра­боты студентов;

- общее количество студентов;

- общая продолжительность занятия.

Л И Т Е Р А Т У Р А

Основная:

1. Патологическая физиология /под ред.А.Д.Адо и Л.М.Ишимо­вой.-М.,Медицина.-1980.

2. Патологичекая физиология /под ред. А.Д.Адо,В.В.Новицко­го-Томск,1994/.

3. Лекции по патофизиологии.

Дополнительная:

1. Лейтес С.М., Лаптева Н.Н. Очерки по патофизиологии обмена веществ и эндокринной системы. М., 1967.

2. Бондарь З.А. Клиническая гепатология. М., 1970.

3. Блюгер А.Ф. Основы гепатологии. Р., 1975.

4. Гальперин Э.И., Сомендяева М.И. и др. Недостаточность пе­чени. М., 1978.

5. Логинов А.С., Блок Ю.Е., Хронические гепатиты и циррозы печени, М., 1987.

6. Хазанов А.И. Функциональная диагностика болезней печени.

М., 1988.

7. Шулутко Б.И. Болезни печени и почек. СПб., 1993.

.

Основные понятия к теме:

"ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ПЕЧЕНИ".

Практически любые виды пат 4о 0логии печени характеризуются сис­темными проявлениями.Нарушение функций печени всегда в той или

иной степени затрагивает большой круг обменных, гормональных и

соматических расстройств.Проявления заболеваний печени характери­зуются неспецифичностью.

В связи с этим выделение отдельных видов патологии печени проводят по сущности нарушений гепатобилиарной системы и по функ­циональным пробам, которые эти нарушения отражают - по синдромно­му принципу.

1. ЦИТОЛИТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

а) цитотоксический цитолиз;

б) иммуноцитолиз;

в) гидростатический цитолиз;

г) гипоксический цитолиз;

д) опухолевый цитолиз;

е) нутриитивный цитолиз.

Индикаторные тесты синдрома - выявление "ферментов поврежде­ния" - АлТ, АсТ (трансаминаз), лактат- и глутамат дегидрогеназ.

2. СИНДРОМ ПЕЧЕНОЧНОЙ НЕДОСТАТОЧНОСТИ.

а) истинная (печеночноклеточная)

б) печеночная энцефалопатия (портосистемная энцефалопатия или аммиачная кома)

в) электролитная (гипокалемическая) кома.

ГЕПАТОДЕПРЕССИВНЫЙ СИНДРОМ (малая печеночная недостаточность)

- это любые нарушения функций печени без энцефалопатий. ГЕПАТАР­ГИЯ - большая печеночная недостаточность - характеризуется состо­янием функциональной недостаточности с энцефалопатией, а также, в связи со снижением продукции прокоагулянтов, гемморагическим синдромом.

Индикаторы печеночной недостаточности делят на нагрузочные пробы и на пробы на оценку различных компонентов крови.

Нагрузочные пробы:

1) выделительная (бромсульфалеин, индоциан)

2) обезвреживающая (антипириновая, кофеиновая)

Оценка синтеза прокоагулянтов и антикоагулянтов (фибриноген,

- 2 -

протромбиновый индекс), синтеза белка (альбумин, компл 4е 0мент, фиб­ронектин), показатели углеводног и липидного обменов.

3. МЕЗЕНХИМАЛЬНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫЙ СИНДРОМ (иммуновоспалитель­ный). Индикаторы - осадочные пробы (тимоловая, сулемовая), содер-

жание иммуноглобулинов.

4. СИНДРОМ ПОРТОКАВАЛЬНОГО ШУНТИРОВАНИЯ (портальной гипертен­зии).

а) подпеченочный блок (нарушения воротного кровотока);

б) внутрипеченочный блок (диффузные заболевания печени);

в) надпочечный блок (нарушение кровотока по печеночным венам) Индикаторы синдрома - содержание аммиака (60-70 мкмоль/л) и

фенолов (0,2-0,3 мг%).

5. СИНДРОМ ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ РЕГЕНЕРАЦИИ И ОПУХОЛЕВОГО РОСТА ПЕЧЕНИ.

Индикатор синдрома - а-фетопротеин.

6. ХОЛЕСТАТИЧЕСКИЙ СИНДРОМ.

а) желтушная форма;

б) безжелтушная форма.

Индикаторы синдрома - общий билирубин (8,5-20,5 мкмоль/л по методу Ван-ден-Берга) и его фракции.

ЖЕЛТУХА - окрашивание в желтый цвет кожи, склер и слизистых оболочек, вызванное отложением билирубина вследствие накопления его в крови.

Желтуха выявляется при уровне билирубина в плазме 32,2 мкмоль/л (2 мг%).

Ложная желтуха не связана с гипербилирубинемией.

Надпочечные желтухи развиваются при первичном нарушении эрит­ропоэза, значительном распаде эритроцитов.Увеличивается преиму­щественно непрямой билирубин.При вторичном нарушении выведения билирубина увеличивается и прямой билирубин.

Печеночные желтухи связаны с повреждением гепатоцитов.Могут нарушаться разные звенья обмена с развитием внутрипеченочного би­лестаза:

а) изолированные или комбинированные нарушения захвата били­рубина вследствие низкого уровня лигандина (при голодании, после введения рентгенконтрастных веществ, блокирующих лигандин);

б) нарушение входа в эндоплазматическую сеть (вариант Жильбе-

- 3 -

ра);

в) нарушение конъюгации билирубина с глюкуроновой кислотой (физиологическая желтуха новорожденных и желтуха Криг­лер-Найара).

При всех этих вариантах в крови увеличивается содержание сво­бодного билирубина и уменьшается содержание билирубина в желчи.

Подпеченочные желтухи - характеризуются нарушением выведения связанного билирубина через внепеченочные желчные протоки, это ведет к задержке и обратному забросу.Сопровождаются повышением давления во внутрипеченочных желчных протоках и накоплением били­рубина во всем билиарном дереве и на уровне гепатоцита.

Печеночные паренхимотозные гипербилирубинемии.

Типа Жильбера.

В ее основе недостаточность глюкуронилтрансферазы, что приво­дит к неспособности гепатоцитов усваивать неконъюгированный били­рубин или превращать моноглюкуронид в диглюкуронид.Отмечается также поражение синусоидальных мембран, дефицит цитоплазматичес­ких белков печеночной, связывающих холефильные органические анио­ны.

Типа Криглер-Найара.

1 тип - в основе полное или частичное отсутствие глюкуронилт­рансферазы.Конъюгация минимальна, желчь не окрашивается, образую­щийся неконъюгированный билирубин накапливается в тканях мозга, вызывая интоксикацию.

2 тип - связан с незначительным дефицитом глюкуронилтрансфе­разы, течение доброкачественное.При этом желчь сохраняет нормаль­ный цвет, желтуха не выражена.Поражение головного мозга незначи­тельное.

Типа Дабина-Джонсона.

Повышается преимущественно связанный билирубин."Болезнь чер­ной печени" - не столько желтуха и накопление билирубина, сколько меланоз печени за счет образования меланина в связи с извращением метаболизма адреналина в гепатоцитах.

Типа Ротора - семейная, хроническая конъюгированная гиперби­лирубинемия.Функции печени сохранены, гемолиза нет.Проявляется интермиттирующей желтухой.Течение доброкачественное.

.

Приложение 2

ЗАДАЧА 1

Больная 27 лет поступила в отделение с жалобами на слабость, головокружение, утомляемость, повышение температуры. За 10 дней до заболевания лечилась большими дозами аспирина и аскорбиновой кислоты по поводу ОРЗ.

При обследовании обнаружено: кожа бледная с лимонножелтым оттен­ком. Пальпа-

торно определяется увеличенная и уплотненная селезенка, печень на 2-3 см ниже реберной дуги.

Анализ крови: Er - 2500000/мкл, Hb - 80 г/л, рет.- 15%. Пой­килоцитоз, анизоцитоз, анизохромия. Осмотическая резистентность эритроцитов не изменена, L - 8000 4/ 0мкл.

Б-0, Э-5, Ю-2, П-6, С-57, Л-25, М-5%.

Сыворотка крови имеет желтоватую окраску, содержание свобод­ного билирубина 10 мг% (нормальное содержание 3,42-10,52 мкмоль/л или 0,2-1,2 мг%).

Повышено содержание железа в сыворотке; моча и кал больной имеют темную окраску.

Моча - значительно пигментированна за счет уробилина. Билиру­бин в моче отсутствует.

Испражнения имеют насыщенный темный цвет вследствие значи­тельного содержания стеркобилина.

Соотношение стеркобилина в кале и уробилиновых тел в моче 400:1 (в норме 10:1-20:1).

Проанализировав результаты обследования, объясните патогенез желтухи у больной.

ЗАДАЧА 2

Женщина 54 лет заболела внезапно. Появились боли в правом подреберьи очень сильные, режущие с иррадиацией в правое плечо, шею, правую лопатку. Беспокоила тошнота, несколько раз повторя­лась рвота. Температура 37,8 4 0С. Приступ купировался теплом и

спазмолитическими средствами.

Через месяц приступ повторился. Продолжался три дня. Боли то утихали, то вновь усиливались. Больная госпитализирована.

При обследовании отмечается ожирение, ксантоматозные бляшки на верхних веках. Кожа, видимые слизистые желтушны. Живот вздут, при поверхностной пальпации наблюдается напряжение передней брюш-

- 2 -

ной стенки, особенно в области правого подреберья, резкая болез­ненность в этой области.

Анализ крови: Еr-4500000/мкл, Нв-140 г/л, рет.-1%,

L-13000/мкл.

Б-0, Э-2, ю-3, п-9, с-62, Л-20, М-4%, СОЭ-21 мм/час.

В крови определяется связанный билирубин, дающий прямую реак­цию по Ван-ден-Бергу (15 мг%).

Моча имеет коричневую окраску с яркожелтой пеной. Определяет­ся связанный (прямой) билирубин. Уробилиновых тел в моче нет.

Кал ахоличен, стеркобилин отсутствует.

Проанализировав результаты обследования, объясните патогенез желтухи у больной.

ПРИМЕЧАНИЕ: если общий билирубин сыворотки не превышает 4-6 мг% (68.4-102.6 мкмоль/л) обтурационная желтуха "неполная". Полная обтурационная желтуха сопровождается гипербилирубинемией выше 8-10 мг% (136.8-171 мкмоль/л).

ЗАДАЧА 3

Мужчина 37 лет, рабочий, связан с вредным производством (фос­фор). Больным себя считает в течении 2-х лет. Последний месяц чувствует себя хуже. Беспокоят чувство тяжести в правом подре­берьи, снижение аппетита, горечь во рту, тошнота, одышка, крово­точивость десен.

Больной астенического телосложения. Кожа и слизистые желтуш­ные. Цвет кожи шафраново-желтый с красноватым оттенком, на правом бедре кровоподтек.

При пальпации определяется край печени на 4-5 см ниже ребер­ной дуги, умеренно плотный, слегка болезненный. Селезенка нерезко увеличена.

Анализ крови: Еr-3500000/мкл, Нв-100 г/л, рет.-1%,

Tr-17000/мкл, L-4000/мкл, Б-0, Э-2, ю-0, п-2, с-50, Л-40, М-6%, СОЭ-28 мм/час.

Снижено содержание протромбина и общего белка крови. Гипохо­лестеринемия. Бромсульфаленовая проба слабоположительная.

В моче определяется связанный билирубин, желчные кислоты.

Содержание уробилиновых тел снижено.

Уменьшено выделение стеркобилина с калом, но полного обесцве­чивания не наблюдается.

Объясните возможный патогенез желтухи у больного.