Вирусные гепатиты - острые или хронические заболевания печени, вызываемые вирусами А, В и «не-А, не-В», с энтеральным и парентеральным путем передачи инфекции. Клиническая симптоматика связана с поражением эпителиальных клеток печени, характеризуется общетоксическими проявлениями и метаболическими нарушениями.

Этиология. Вирус гепатита А представляет собой сферическую РНК-содержащую частицу диаметром 27 нм. По своим свойствам вирус относится к группе энтеровирусов. Локализуется в цитоплазме гепатоцитов. При температуре 100 °С инактивируется в течение 5 мин.

Вирус гепатита В (так называемая частица Дейна) имеет диаметр 42 нм, содержит ДНК. Известны 3 антигена вируса: один поверхностный - HBsAg и два внутренних - HBeAg и HBcAg. С двумя последними антигенами связана инфекциозность вируса. Возбудитель устойчив, выдерживает кипячение в течение 30 мин.

Эпидемиология. При гепатите А возбудитель начинает выделяться с калом в конце инкубационного периода, максимум выделения отмечается в начальном (преджелтушном) периоде. После появления желтухи выделение вируса с фекалиями у большинства больных полностью прекращается. Обнаружить вирус А в крови в начале желтушного периода не удается.

Заражение происходив фекально-оральным путем. Передача вируса А парентеральным путем осуществляется крайне редко из-за непродолжительной вирусемии.

Гепатитом А болеют преимущественно дети в возрасте 3-14 лет. Наибольшая заболеваемость регистрируется в осенне-зимний период. Длительное носительство вируса не доказано. После перенесенного гепатита А формируется стойкий, пожизненный иммунитет.

При гепатите В источником инфекции являются больные острым и хроническим гепатитом, а также так называемые здоровые носители поверхностного антигена вируса гепатита В (HBsAg). В крови больного вирус появляется задолго до первых признаков болезни и обнаруживается у большинства больных в течение всего острого периода, а в ряде случаев и после клинического выздоровления. В фекалиях вирус гепатита В обнаружить не удается. Заражение происходит парентеральным путем. Для возникновения болезни достаточно введения 0,001 мл и менее инфицированной крови или ее препаратов (плазма, фибриноген, эритроцитная масса и др.). Заражение может произойти при любых манипуляциях, сопровождающихся нарушением целостности кожных покровов или слизистых оболочек (инъекции, царапины, порезы, лечение зубов и т.д.). Передача вируса В фекально-оральным путем, по-видимому, имеет весьма ограниченное значение.

Гепатитом В болеют преимущественно дети первого года жизни и относительно редко дети старше 3 лет. Заболеваемость с одинаковой частотой регистрируется на протяжении всего года. После перенесенного гепатита В у большинства больных остается стойкий иммунитет.

Патогенез. Многие вопросы патогенеза вирусных гепатитов А и В еще не изучены. Высказывается мнение, что первично вирус фиксируется при гепатите А и гепатите В в печени. Согласно этой точке зрения при гепатите В вирус в кишечник вообще не попадает, а при гепатите А вирус попадает в кишечник вторично, с секретируемой желчью.

Непосредственные механизмы, приводящие к поражению гепатоцитов, окончательно не изучены. Принято считать, что прямого повреждающего цитопатического действия на гепатоцит вирус гепатита В не оказывает и повреждение печени связано с иммунным ответом макроорганизма.

По мнению F. Dudley и соавт. (1972), циркулирующие в крови сенсибилизированные антигеном гепатита Т-лимфоциты атакуют гепатоцит, который становится «чужеродным» вследствие репродукции в нем вируса. В результате иммунных реакций наступает некроз гепатоцита.

Циркуляция вирусов, иммунный ответ организма и наличие иммунных комплексов (антиген-антитело) в различных сочетаниях могут обусловить клинические варианты болезни.

Исследования, проведенные на нашей кафедре, подтверждают иммунный механизм повреждения паренхимы печени при вирусных гепатитах А и В. У всех больных вирусными гепатитами на высоте клинических проявлений мы обнаружили значительное повышение показателей антителозависимой К-клеточной цитотоксичности (АЗКЦ), которая, как известно, является одним из ведущих механизмов элиминации клеток, продуцирующих вирусные антигены. В динамике болезни показатели АЗКЦ снижаются до нормы. У больных злокачественными формами и при хроническом гепатите показатели АЗКЦ значительно снижены. При помощи специальных исследований установлено, что выключение АЗКЦ у этих больных осуществляется циркулирующими иммунными комплексами (ЦИК). Одновременно с этим у всех больных вирусными гепатитами мы обнаружили резкое усиление процессов перекисного окисления липидов и активацию лизосомальных гидролаз. Степень этих нарушений выражена тем больше, чем тяжелее форма болезни и чем активнее хронический гепатит.

Исходя из полученных нами данных, патогенез вирусных гепатитов можно представить следующим образом. Появление вирусных антигенов на мембране гепатоцитов в ходе репликации вируса индуцирует образование клонов иммунокомпетентных лимфоцитов, что сопровождается продукцией антивирусных антител и увеличением функциональной активности эффекторных субполяций Т-лимфоцитов и прежде всего К-клеток и естественных киллеров. Циркулирующие К-клетки связываются с Fc-фрагментом специфических антител, фиксированных на мембране гепатоцитов, и осуществляют их цитолиз. Однако интимные механизмы цитолиза не изучены. По нашим данным, следствием взаимодействия киллерных клеток с гепатоцитами является активация процессов перекисного окисления липидов.

Повышающаяся в этих условиях проницаемость клеточных мембран и активация лизосомальных гидролаз (кислая РНКаза, катепсины, лейцинаминопептидаза и др.) наряду со снижением активности ингибиторов протеолиза α₂ -макроглобулина создают условия для разрушающего действия ферментов на паренхиму печени.

Завершающей фазой действия лизосомальных гидролаз и токсических гидроперекисей являются некроз и аутолиз печеночной I клетки с распадом собственных белков и высвобождением аутоантигенных комплексов с последующим образованием аутоантител. Органные антитела к ткани печени в сыворотке крови обнаруживаются у большинства больных. Однако титр их в сыворотке крови при массивном некрозе печени и у больных хроническим гепатитом низкий. В то же время у всех больных, умерших от массивного некроза и цирроза печени, методом Кунса обнаруживаются светящиеся гепатоциты с фиксированными на их поверхности иммуноглобулинами. Это специфическое свечение групп гепатоцитов обусловлено не чем иным, как образованием комплексов антиген-антитело, и доказывает включение печени еще и в аутоиммунный процесс.

Факторы аутоагрессии, токсические гидроперекиси и активированные лизосомальные гидролазы приводят к полному разрушению инфицированных гепатоцитов и, следовательно, высвобождению вируса, который связывается специфическими антителами и в крови начинают циркулировать иммунные комплексы. С прогрессирующим образованием ЦИК концентрация в крови антигенов вируса последовательно уменьшается. В то же время концентрация специфических антител в процессе заболевания возрастает. Увеличение концентрации ЦИК приводит к тому, что они начинают блокировать Fc-рецепторы К-клеток, препятствуя тем самым лавинообразному нарастанию запускаемого К-клетками процесса цитолиза и в конечном итоге полностью выключают этот процесс.

В условиях адекватного клеточного и гуморального ответа на инфекцию К-клетки функционально активны, но концентрация противовирусных антител в крови в начале заболевания незначительна, в связи с чем зона их атаки ограничена, следовательно, будут умеренно выраженными и процессы перекисного окисления липидов, активность лизосомальных гидролаз, аутоиммунные реакции. Клинически у этих больных имеет место вирусный гепатит с циклическим течением и благоприятным исходом.

У больных фульминантным гепатитом происходит интенсивное образование противовирусных антител, что приводит к выраженной АЗКЦ, а следовательно, и к мощной активации процессов перекисного окисления липидов, а также лизосомальных гидролаз и факторов аутоагрессии. Процесс заканчивается тотальным разрушением печеночной паренхимы.

При хроническом гепатите вследствие слабого гуморального ответа на вирусные антигены отсутствуют условия для адекватной АЗКЦ, показатели последней у больных всегда снижены. В результате этого инфицированные гепатоциты разрушаются в небольшом количестве и не происходит полной элиминации вирусных антигенов. Заболевание принимает длительное хроническое течение.

Необходимо отметить, что АЗКЦ не является единственным иммунным механизмом, запускающим процессы, ведущие к гибели гепатоцитов. Аналогичную роль, надо полагать, играют естественные киллеры и, возможно, другие субпопуляции Т-лимфоцитов.

В патогенезе интоксикации и комы, развивающихся при массивном некрозе печени, играет роль ряд факторов. Прежде всего это эндогенные токсины, образующиеся при аутолизе печеночной паренхимы, и токсические гидроперекиси. Увеличение содержания в сыворотке крови при гепатодистрофии всех аминокислот и прежде всего триптофана, гистидина, фенилаланина, лизина, глютамина и аргинина сопровождается нарушением их переаминирования и дезаминирования. В результате нарушения обменных процессов в крови накапливаются многочисленные промежуточные метаболиты, оказывающие токсическое действие на ЦНС:

Церебротоксическое действие продуктов аутолиза и метаболитов нарушенного обмена веществ легко реализуется в условиях выраженного сдвига кислотно-основного состояния в сторону метаболического ацидоза или алкалоза. Немаловажное значение имеют и нарушения водно-электролитного равновесия.

В патогенезе печеночной комы, возникающей у больных циррозом печени, ведущую роль играют токсические метаболиты, накапливающиеся в крови в результате выключения печени из обмена веществ. К токсическим метаболитам относятся аммиак, фенилпируват и другие производные пировиноградной кислоты, а также низкомолекулярные жирные кислоты и токсические вещества, поступающие из кишечника (производные фенола и др.).

Патологическая анатомия. Морфологические изменения в печени касаются всех ее тканевых компонентов - паренхимы, ретикулоэндотелия, соединительнотканной стромы, в меньшей степени желчевыводящих путей. Различают три варианта острой формы болезни: 1) острая циклическая форма, 2) холестатический (перихо-лангиолитический) гепатит, 3) массивный некроз печени.

При острой циклической форме в печени обнаруживается диффузное поражение эпителиальных и мезенхимальных элементов по типу зернистой и баллонной дистрофии. Отмечается дискомплексация балочного строения с беспорядочным расположением гепатоцитов и их значительным полиморфизмом. Характерно наличие рассеянных по дольке некротизированных гепатоцитов. Наряду с процессами дистрофии и гибелью отдельных клеток идет регенерация. В портальных трактах отмечается лимфогистиоцитарная инфильтрация.

Выраженность морфологических изменений зависит от тяжести болезни. Они протекают циклично: в разгаре заболевания преобладают альтернативные и экссудативные процессы, в периоде выздоровления - процессы пролиферации и регенерации.

При холестатическом (перихолангиолитическом) гепатите морфологические изменения касаются в основном внутрипеченочных желчных ходов (холангиолит и перихолангиолит).

Массивный некроз печени представляет собой крайнюю степень изменений в печени, которые свойственны вирусным гепатитам вообще. Некроз печени может быть массивным, когда гибнет почти весь печеночный эпителий или сохраняется незначительная кайма клеток по периферии долек, или субмассивным, при котором некробиозу подвергается большинство гепатоцитов преимущественно в центре долек.

Клиника. Инкубационный период при гепатите А - 10-50 дней (в среднем 15-30 дней), при гепатите В - от 6 нед до 6 мес (в среднем 2-4мес).

Вирусный гепатит А у детей начинается остро с кратковременного повышения температуры до 38-39 °С (реже до более высоких цифр) и появления симптомов интоксикации - недомогания, слабости, головной боли, тошноты, рвоты, снижения аппетита. Часто бывают боли в животе, иногда катаральные явления. Через 1-2 дня температура нормализуется, симптомы интоксикации несколько ослабевают, появляются темная окраска мочи (рис. 76) и обесцвеченный кал (рис. 77). Желтуха возникает обычно на 3-5-й день болезни. Вначале она лучше видна на склерах (рис. 78, 79), слизистых оболочках полости рта (рис. 80), затем прокрашиваются все кожные покровы (рис. 81, 82). С появлением желтухи состояние улучшается, интоксикация у большинства больных исчезает.

Желтуха нарастает быстро, держится 10-12 дней. Течение болезни благоприятное. Затяжные варианты наблюдаются у 4,5 % больных, формирование хронического гепатита практически не встречается. Для гепатита А характерна высокая тимоловая проба и высокий уровень IgM. HBs-антиген не обнаруживается.

Вирусный гепатит В у детей начинается постепенно, повышение температуры наблюдается не всегда и обычно не в 1-й день болезни. Доминируют такие симптомы, как вялость, слабость, сонливость, быстрая утомляемость, снижение аппетита. Нередко эти симптомы бывают настолько слабо выраженными, что просматриваются, и болезнь начинается как бы с появления желтухи и потемнения мочи. Преджелтушный период более длительный - 5-7 дней (иногда 10-12 дней). Вирусный гепатит В у детей первого года жизни, возникающий в связи с переливанием крови и плазмы, часто начинается остро с повышения температуры в 1-й день болезни. Длительность преджелтушного периода в этих случаях около 5 дней.

У больных вирусным гепатитом В с появлением желтухи симптомы интоксикации не ослабевают и даже могут нарастать, часто в этом периоде отмечаются тошнота, рвота, повышение температуры. Желтуха нарастает медленно, в течение 4-6 дней, достигает своего максимума к 14-16-му дню и держится 3-1 нед. У 10-12 % больных на коже отмечается сыпь, нередко бывает зуд кожи. Артралгии наблюдаются у 14-16 % больных. Течение болезни длительное. У 15 % больных имеет место затяжное течение болезни, у 5 % формируется хронический гепатит.

Для вирусного гепатита В характерны низкий уровень тимоловой пробы и почти нормальные показатели IgM. Однако у детей первого года жизни показатели тимоловой пробы и уровень IgM чаще бывают высокими. В крови обнаруживается HBs-антиген.

Классификация. Наиболее удобной является классификация, построенная на основе патогенетических принципов А.А. Колтыпина (табл. 1).

Таблица 1 Классификация вирусного гепатита у детей

Согласно этой классификации, диагноз формулируется следующим образом: „вирусный гепатит А, легкая форма, острое течение", „вирусный гепатит В, среднетяжелая форма, затяжное течение" (HBsAg-положительный или отрицательный).

К типичным относят все желтушные формы болезни, к атипичным - стертые, безжелтушные, субклинические. По тяжести типичные варианты вирусного гепатита делят на легкие, среднетяжелые, тяжелые и злокачественные.

Тяжесть вирусного гепатита необходимо определять в начальном периоде, но не раньше, чем разовьются все клинические симптомы, свойственные этому заболеванию, при этом следует учитывать и проявления дожелтушного периода.

При оценке тяжести принимают во внимание степень выраженности общей интоксикации и желтухи, а также результаты биохимических исследований.

Легкая форма характеризуется слабо выраженными симптомами интоксикации и незначительными или умеренными нарушениями функционального состояния печени. В сыворотке крови содержание общего билирубина при определении методом Ендрашика не превышает 86 мкмоль/л, а свободного - 25 мкмоль/л; величина протромбинового индекса и сулемовая проба на границе нормы.

Среднетяжелая форма характеризуется умеренными симптомами интоксикации и выраженными нарушениями печеночных функций. В сыворотке крови уровень билирубина в пределах от 85 мкмоль/л до 136 мкмоль/л, в том числе свободного до 51 мкмоль/л. С большим постоянством снижены протромбиновый индекс (до 70-60 %), сулемовая проба (до 1,6 ед.).

Тяжелая форма встречается почти исключительно при вирусном гепатите В и обычно у детей раннего возраста (рис. 83,84). С появлением желтухи симптомы интоксикации не только не ослабевают, но даже усиливаются. Отмечаются апатия, заторможенность или беспокойство, анорексия, часто повторная рвота, выраженная брадикардия, а при прогрессировании болезни - тахикардия, кровоизлияния в области инъекций (рис. 85) или носовые кровотечения, в отдельных случаях - вздутие живота, пастозность тканей, значительное снижение диуреза.

Содержание билирубина превышает 136 мкмоль/л, иногда достигает 342-428 мкмоль/л, при этом уровень свободного билирубина, как правило, больше 51 мкмоль/л. Протромбиновый индекс падает до 40 %, сулемовая проба до 1,4 ед.

Злокачественная форма (гепатодистрофия, массивный и субмассивный некроз). Термином „злокачественная форма" обозначается качественно новое клиническое состояние, возникающее у больных вирусным гепатитом В в случае развития у них массивного или субмассивного некроза печени. Злокачественную форму нельзя трактовать как осложнение вирусного гепатита. Это наиболее тяжелая его форма, единая с ним по этиологии и по сущности процесса.

Злокачественная форма встречается практически только при вирусном гепатите В и особенно часто у детей первого года жизни (рис. 86).

Самыми ранними симптомами злокачественной формы являются нервно-психические нарушения, прежде всего резкое возбуждение, двигательное беспокойство, „беспричинный" крик. Характерны адинамия, инверсия сна, повторная рвота; рвотные массы могут иметь цвет „кофейной гущи" (рис. 87). Печень обычно небольших размеров, тестоватой консистенции. Одновременно с уменьшением печени уменьшаются размеры селезенки; нередко появляется своеобразный запах изо рта (foetor hepatica). Сухожильные рефлексы повышены. Возникают кратковременные клонико-тонические судороги. В течение последующих 2-3 дней развивается глубокая печеночная кома (рис. 88, 89). Иногда кома наступает, минуя стадию возбуждения.

Для своевременной диагностики печеночной комы, возникающей у больных со злокачественной формой вирусного гепатита, важное значение имеют и такие симптомы, как интенсивность желтухи (рис. 90), выраженность геморрагического синдрома, появление лихорадки, не связанной с присоединением интеркуррентных заболеваний или бактериальных осложнений, вздутие живота, снижение диуреза, пастозность тканей, лабильность пульса, тахикардия, токсическая одышка. Особенно важными признаками являются быстрое уменьшение размеров печени, ее размягчение и болезненность при пальпации.

Из функциональных сдвигов наибольшее значение для диагностики и прогноза печеночной комы имеют билирубин-ферментная диссоциация (резкое увеличение содержания билирубина на фоне снижения активности ферментов) и билирубин-протеидная диссоциация (увеличение содержания билирубина в сыворотке крови на фоне снижения уровня β-липопротеидов, протромбина, α-анти-трипсина, α₂ -макроглобулина). Для печеночной комы характерно резкое снижение содержания общего белка, падение сулемового титра, понижение коэффициента эстерификации холестерина.

Прогноз при злокачественных формах неблагоприятный. При отсутствии своевременной интенсивной терапии выздоровление наблюдается редко.

Атипичные формы - безжелтушные, стертые и субклинические. При безжелтушной форме на всем протяжении болезни отсутствует иктеричность кожи и склер, при стертой форме отмечается лишь небольшая иктеричность кожи и склер в течение короткого времени.

Другие проявления болезни при безжелтушных и стертых формах такие же, как и при типичных, но выражены они слабее, а некоторые из них вообще отсутствуют.

Наиболее характерным и постоянным симптомом при этих формах является увеличение размеров печени (у 90-96 % больных отмечается также болезненность печени при пальпации), нередко увеличивается и селезенка. В отдельных случаях наблюдается потемнение мочи и обесцвечивание кала.

Повышение активности ферментов (альдолазы, аминотрансферазы), наличие небольшого количества прямого билирубина, повышение показателей тимоловой пробы и другие биохимические показатели в комплексе с клиническими и эпидемиологическими данными позволяют диагностировать безжелтушную и стертую формы вирусного гепатита у детей.

При субклинических формах клинические симптомы болезни отсутствуют. Эти формы диагностируют лишь по результатам биохимического обследования детей, находившихся в контакте с больным вирусным гепатитом. Повышение активности ферментов сыворотки крови у этих детей дает основание для диагностики субклинической формы. При гепатите А атипичные формы протекают легко и гладко, в то время как при гепатите В они очень часто имеют хроническое течение.

Редким вариантом вирусного гепатита у детей является холестатическая форма, отличающаяся преобладанием синдрома внутрипеченочного холестаза над синдромом цитолиза. Для этой формы характерны стойкая желтуха при отсутствии интоксикации, кожный зуд, ресчесы, высокое


8-09-2015, 21:32