Реферат:

НАРУШЕНИЯ ЛИПОПРОТЕИДНОГО СОСТАВА КРОВИ

Отклонения в концентрации и составе липопротеидных фракций крови - дислипопротеидемии свидетельствуют о нарушениях метаболизма липидов в печени, жировой и мышечной тканях, а также в других органах и тканях. Среди дислипопротеидемий различают гипер-, гипо- и алипопротеидемии, обусловленные повышением, понижением или отсутствием содержания отдельных фракций липопротеидов. В случаях, когда возникновение этих патологических состоянии предопределено генетическими нарушениями, говорят о первичных дислипопротеидемиях. Вместе с тем могут встречаться вторичные дислипопротеидемии, представляющие собой сопутствующие синдромы при различных заболеваниях.

По классификации Фредриксона и соавторов, одобренной в 1970 году ВОЗ, все первичные гиперлипопротеидемии подразделяются на 5 типов в зависимости от преобладания тех или иных фракций.

I тип - гиперхиломикронемия (экзогенная гиперлипемия) характеризуется повышенным содержанием хиломикронов (ХМ), которое обусловлено генетической недостаточностью липопротеидлипазы жировой ткани (рецессивный тип наследования). Для этого типа характерны гепатоспленомегалия, отложения в коже липидов в виде ксантом, внезапные приступы абдоминальных колик, в связи с чем пациенты часто ошибочно подвергаются лапаратомии по подозрению на "острый живот". При ограничении пищевых жиров в течение 1-2 недель происходит нормализация общего состояния и биохимических показателей.

Характерные для этого типа изменения в обмене липидов могут наблюдаться при вторичных гиперлипопротеидемиях, обусловленных панкреатитами, нелеченным диабетом, гипотиреозом, дисглобулинемией и т.д.

II тип - гипербеталипопротеидемия (семейная гиперхолестеринемия). Этот тип делится на два подтипа.

Подтип П_а характеризуется высоким содержанием липопротеидов низкой плотности (ЛПНП). У гомозиготных носителей он проявляется с детского возраста, а у гетерозиготных – на 3-4-м десятилетии жизни. Для этих пациентов характерно высокое содержание холестерина в крови. Атеросклеротические изменения наблюдаются в венечных артериях. Уровень липопротеидов в крови с трудом поддается коррекции. Проявления ишемической болезни сердца и гибель от инфаркта миокарда возможны даже в детском и юношеском возрасте.

Подтип П_б характеризуется высоким содержанием как ЛПНП, так и липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). При этом подтипе высока вероятность возникновения атеросклероза, у пациентов отмечается избыточная масса тела, нарушение толерантности к глюкозе, жировая дистрофия печени.

Механизмы возникновения второго типа гиперлипопротеидемий гетерогенны: нарушение регуляции и биосинтеза эндогенного холестерина пищевым холестерином по механизму обратной связи, повышенное образование или замедление катаболизма липопротеидов. Это обусловливает различную чувствительность больных к одним и тем же препаратам и безуспешность лечения в отдельных случаях.

Вторичные гиперлипопротеидемии этих двух подтипов наблюдаются при микседеме, нефротическом синдроме, миеломе.

III тип - гиперлипопротеидемия, характеризующаяся присутствием аномальных ЛПОНП с электрофоретической подвижностью ЛПНП. Этот тип встречается редко. В крови отмечается высокое содержание холестерина, нагрузка углеводами приводит к стойкой гиперлипидемии. Атеросклероз у этих пациентов протекает тяжело. Наряду с ишемической болезнью сердца встречаются атеросклеротические изменения в сосудах нижних конечностей. Вторичная гиперлипопротеидемия этого типа встречается при системной красной волчанке, дисглобулинемии, гипотиреозе.

IV тип - "индуцированная углеводами липемия" характеризуется высоким содержанием ЛПОНП, которое сочетается с нормальным или пониженным количеством ЛПНП и хиломикронов. Этот тип гиперлипопротеидемии проявляется в молодом и среднем возрасте. В механизме возникновения играют роль как повышенное образование триглицеридов из углеводов, так и нарушения расщепления триглицеридов. Проявлению заболевания способствует диета, богатая углеводами, избыточная масса тела. Это - атерогенный тип гиперлипопротеидемии. Вторично этот тип гиперлипонротеидемии встречается при алкоголизме, сахарном диабете, панкреатитах, нефротическом синдроме, лечении эстрогенами (в том числе и при использовании оральных контрацептивов).

V тип - смешанная гиперлипопротеидемия характеризуется высоким содержанием ЛПОНП и наличием ХМ во взятой натощак плазме крови. Это свидетельствует о сочетанном нарушении метаболизма триглицеридов экзогеного и эндогенного происхождения. V тип широкого распространения не имеет и чаще является вторичным.

Вторичная смешанная гиперлипопротеидемия развивается при ожирении, алкоголизме, панкреатитах, диспротеинемиях, нелеченном сахарном диабете.

В настоящее время не вызывает сомнения значение большинства типов гиперлипопротеидемий в возникновении атеросклероза. Холестерин, являющийся главным компонентом атеросклеротической бляшки, проникает в стенку сосудов в составе атерогенных форм липопротеидов, среди которых ведущую роль занимают ЛПНП и некоторые подклассы ЛПОНП. Снижение их уровня является одним из путей профилактики и терапии атеросклероза. В атом плане предложенная Фредриксоном классификация гиперлипопротеидемий имеет важное значение, так как существенно помогает в поиске и выборе средств лечения и профилактики ишемической болезни сердца и других проявлений атеросклероза, позволяет точнее оценивать эффективность проведенных терапевтических мероприятий.

Абеталипопротеинемия (акантоцитоз). Это относительно редкое заболевание, которое наследуется аутосомнорецессивно. В его основе лежит нарушение синтеза или секреции апопротеина-В, что приводит к аномалии строения хиломикронов, ЛПОНП и ЛПНП. Пока непонятно, каким образом этот дефект дает столь широкий спектр клинических проявлений. По-видимому, результатом липидных нарушений является генерализованный дефект клеточных мембран, в том числе нейронов и эритроцитов. По мнению других, стойкое нарушение кишечного всасывания, начиная с грудного возраста, вызывает дефицит витамина Е, лишая тем самим мембраны антиоксиданта.

Клинические проявления абеталипопротеинемии связаны с нарушенным кишечным всасыванием, стеатореей, прогрессирующей дистрофией. Дефект липопротеинов ведет к изменениям мембран эритроцитов, что сопровождается их сферической деформацией и появлением шиповидных набуханий (по гречески akantha – означает зубец, шип). Продолжительность жизни эритроцитов укорочена, поэтому выявляется анемия. Для заболевания характерны поражения задних спиномозговых путей, их демиелинизация, а также дегенерация сетчатки.

Атеросклероз

По современным представлениям, атеросклероз является общим заболеванием человека из группы расстройств обмена веществ и включает различные сочетания изменений интимы артерий, проявляющиеся в виде очагового отложения липидов, сложных соединений углеводов, элементов крови и циркулирующих в ней продуктов, образования соединительной ткани и отложения кальция (определение ВОЗ).

Этиология. В возникновении атеросклероза играют роль такие факторы, как избыточное и неправильное питание, гормональные нарушения, болезни обмена веществ, пол, наследственность, влияние окружающей среды, физическая активность, стресс, курение, артериальная гипертензия и другие. Многие из этих факторов могут быть безобидными для одних, но для других иметь решающее значение. Определенный образ жизни или условия окружающей среды могут эти факторы риска нейтрализовать, а другие – потенцировать. Подобного рода влияния могут маскировать этиологию атеросклероза и в каждом конкретном случае делать различные акценты в отношении патогенеза. Однако нельзя отрицать тот факт, что метаболические факторы, особенно гиперлипидемии, играют доминирующую роль как факторы риска и прогрессирования заболевания.

Патогенез. В отношении патогенеза атеросклероза существует много невыясненных вопросов. Трудно назвать другое заболевание, в отношении патогенеза которого было выдвинуто такое большое число гипотез, догадок и теорий. Одной из первых теорий атерогенеза была теория дискразии Рокитанского (1850г.), по которой первопричиной всех изменении является отложение фибрина в сосудистой стенке. В 1886 г. появилась теория Тома, согласно которой атеросклероз - это компенсаторно-регенеративное явление в ответ на утрату артериями мышечного тонуса и эластических свойств. Эта теория частично поддерживалась И.В.Давыдовским (1923г.), который отнес атеросклероз к биологическим проблемам возрастной инволюции организма.

Среди концепций развития атеросклероза наибольшее значение имела теория холестериновой инфильтрации, основывающаяся на экспериментальных исследованиях Н.Н.Аничкова и С.С.Халатова (1912г.). Было обнаружено, что скармливание больших доз холестерина кроликам приводит к развитию гиперхолестеринемии и массивному отложению холестерина и его эфиров в интиме аорты. Это рассматривалось как экспериментальный атеросклероз - модель заболевания, приближавшаяся к атеросклерозу у человека. Однако, у человека облигатная связь между экзогенным холестерином, гиперхолестеринемией, с одной стороны, и выраженностью атеросклероза с другой, отсутствует.

В 50-е годы появилась инфильтрационная теория Пейджа, согласно которой происходит нарушение прохождения липопротеидов через сосудистую стенку, задержка их во внутренней оболочке с последующим освобождением холестерина, при этом уровень холестерина в крови может быть нормальным.

На сегодня все заслуживающие внимания теории и гипотезы относительного патогенеза атеросклероза укладываются в рамки двух концепций. Одна из них исходит из того, что в развитии атеросклероза "повинны" липопротеиды и некоторые белки (фибриноген плазмы крови), и что, таким образом, начало развития атеросклероза "вносится" в артериальную стенку из крови. Другая концепция объединяет теории и гипотезы, в которых главное значение как первопричине развития атеросклеротического процесса придается изменениям артериальное стенки, наступающим под воздействием различных факторов.

Прежде чем перейти к изложению сущности некоторых теория плазменной концепции, несколько общих замечаний относительно обмена холестерина между липопротеидами и мембранами клеток.

Транспорт ЛП в интиму может осуществляться как через межклеточные каналы эндотелиального монослоя, так и через неповрежденные эндотелиальные клетки в составе эндоцитозных везикул, причем последний путь, по-видимому, является преобладающим. В норме в эндотелиальных клетках ЛП транспортируются в двух типах везикул: окаймлённых и неокаймлённых (гладких).

Окаймлённые эндоцитозные везикулы формируются вдоль плазматической мембраны при захвате ЛП клетками с помощью специфических апо-В,Е-рецепторов. Этот путь транспорта ЛП направлен на обеспечение внутренних потребностей клеток в холестерине и не приводит к поступлению липопротеидных частиц в интиму артерий.

Окаймлённые эндоцитозные везикулы, содержащие липопротеидные частицы, вступают в контакт и сплавляются с лизосомами, где ЛП подвергаются расщеплению. Освободившийся свободный ХС используется дли нужд клетки или откладывается в виде эфиров. Этот путь регулируется по механизму обратной связи. Если почему-то в клетку поступило больше холестерина, чем его требуется, клетка прекращает синтез специфических рецепторов и тогда прекращается или замедляется поступление в нее новых количеств ЛПНП. Кроме того, когда в клетке появился избыток холестерина, он подвергается эстерификации при действии энзима ацил-коэнзим А-холестерин-ацилтрансферазы (АХАТ). Образовавшиеся эфиры холестерина хранятся в клетке в качестве запасного материала. При необходимости клетка осуществляет гидролиз эфиров холестерина, а освободившийся неэстерифицированный холестерин используется для ее потребностей.

Вдоль плазматической мембраны эндотелиальных клеток образуются и неокаймлённые эндоцитозные везикулы, осуществляющие нерегулируемый эндоцитоз ЛП.

Другим путем регуляции содержания холестерина в клетке является удаление его с поверхности клеточной мембраны. Такое удаление "отслужившего свой век" холестерина происходит постоянно. Осуществляют его ЛПВП при их контакте с мембраной клетки. При этом частицы ЛПВП внутрь клетки не проникают.

Захваченный из мембраны клетки неэстерифицированный холестерин в составе ЛПВП в кровяном русле подвергается эстерификации при действии специфического энзима ЛХАТ и транспортируется в печень, где частично подвергается окислению в желчные кислоты и выделяется с желчью. В норме эти два процесса - поступление холестерина в составе ЛПНП в клетку и удаления его липопротеидами высокой плотности из клетки – сбалансированы. Их функционирование не сопровождается накоплением холестерина в клетке и плазма крови.

К теориям плазменной концепции относится теория интактных частиц, согласно которой, липопротеиды попадают в артериальную стенку только там, где имеется повреждение эндотелиального покрова.

К числу веществ, способных увеличивать межэндотелиальные промежутки, относятся адреналин, ангиотензин-II, брадикинин, вещества, содержащиеся в дыме сигарет. Накопление липопротеидов и развитие в ответ на это выраженной морфологической реакции происходит в субэндотелиальном пространстве интимы. При наличии же начальных атеросклеротических изменений артериальной стенки проникновение липопротеидов усиливается. Обнаруживается своеобразный порочвый круг: плазменные липопротеиды, проникая и накапливаясь в артериальной стенке, вызывают в ней развитие атеросклероза, поражённая атеросклерозом стенка "захватывает" все большие количества плазменных липопротеидов.

Следующей теорией, относящейся к первой группе, является аутоиммунная.

В основе аутоиммунной теории патогенеза атеросклероза лежит следующая цепь последовательных событий (А.Н.Климов, В.А.Нагорнев):

– появление у плазменных липопротеидов (ЛПОНП и ДППП) аутоантигенных свойств;

– образование антител против указанных липопротеидов;

– формирование циркулирующего в крови иммунного комплекса ЛП–антитело при избытке антигена;

– фиксация комплекса на поверхности артериальной стенки и нарушение целостности эндотелиального покрова, способствующие проникновению как самого комплекса, так и свободных атерогенных ЛП в интиму артерий;

– неконтролируемый захват макрофагами артериальной стенки иммунного комплекса ЛП–антитело и трансформация этих клеток в пенистые клетки;

– развитие очагового атеросклеротического повреждения артериальной стенки, разрушение клеток и волокон.

Известно, что некоторые модифицированные ЛП (β-ЛПОНП, ацетилированные ЛПНП и др.) приобретают способность захватываться клетками макрофагального типа путем неспецифического (нерегулируемого) эндоцитоза. При этом в цитоплазме макрофагов накапливаются большие количества эфиров холестерина и происходит трансформация этих клеток в типичные пенистые клетки. По теории J.Goldstein, M.Brown этот путь захвата клетками ЛП, названный ими scavenger pathway (путь уборки мусора), в отличие от другого специфического рецепторобусловленного эндоцитоза ведет к развитие атеросклероза.

Первичным субстратом, вызывающим морфологические изменения, свойственные атеросклерозу, являются атегогеннне ЛП крови, богатые холестерином и содержащие в качестве главного белка апопротеин В.

В целом начальный этап развития атеросклеротического процесса определяется взаимоотношением ЛП с артериальной стенкой. При этом развитию атеросклероза будет способствовать, с одной стороны, наличие дислипопротеидемии атерогенного характера, с другой - повышенная проницаемость артериальной стенки к апо-В, содержащим ЛП.

Аутоантигенные свойства у ДП появляются в результате модификаций структуры ЛП в процессе их катаболизма как в норме, так и при патологии. Состав ЛП при дислипопротеидемиях может претерпевать существенные изменения (например, обогащение ХС или апо-Е), а это безусловно ведет к конформационным изменениям апопротеинов и появлению новых антигенных свойств. Кроме того, в кровоток могут попадать частично деградированные ЛП, подвергшиеся воздействию протеолитических ферментов (например, из артериальной стенки). Известна способность ЛП, содержащих апо-В образовывать растворимые комплексы с гликозаминогликанами и другими компонентами соединительнотканного матрикса. Существенные изменения структуры ЛП и конформации апопротеинов вызывает перекисное окисление липидов. Наконец, ЛП могут активно связывать некоторые вещества экзогенного происхождения (бензпирен, метаболиты микроорганизмов и т.д.), при этом, с одной стороны, могут происходить конформационные изменения апопротеинов, а с другой - они могут служить гаптенами. Нельзя исключить и возможность выработки антител к попавшим в организм чужеродным антигенам, которые могут давать перекрестные реакции с ЛП.

Учитывая способность ЛП подавлять функциональную активность лимфоцитов, можно предположить, что при развитии дислипопротеидемии в первую очередь подавляется функция Т-супрессоров. Это может приводить к образованию аутоантител самой различной специфичности, в том числе и к ЛП.

Однако развитие сенсибилизации к апо-В содержащим ЛП является одним из ведущих, но не единственным этиологическим фактором в развитии атеросклероза. Получены убедительные доказательства, что иммунный комплекс ЛП–антитело является более атерогенным, чем сам ЛП. Захват комплекса ЛП–антитело макрофагами осуществляется как с помощью нерегулируемого эндоцитоза (scavengerpathway), так и при участии Fc-рецепторов к иммуноглобулину, которые обнаружены у эндотелиальных клеток артерий. Они обладают фагоцитарной активностью и могут в условиях гиперхолестеринемии накапливать липидные вакуоли, трансформируясь в клетки, напоминающие пенистые.

В тромболипидной теории нашла отражение точка зрения, высказанная более ста лет назад Рокитанским. Он предполагал, что атеросклеротическая бляшка состоит из веществ, циркулирующих в крови, и в первую очередь, из фибрина. С помощью современных гистохимических методов с применением специфических флюоресцирующих сывороток в любой атеросклеротической бляшке удается обнаружить наличие фибрина. Недаром эксперты ВОЗ отметили это в определении понятия "атеросклероз".

При повреждении эндотелия может происходить адгезия тромбоцитов в субэндотелиальном пространстве, в частности, на поверхности коллагеновых нитей. Освобождаемая тромбоцитами АДФ способствует агрегации тромбоцитов. Затем происходит образование тромба с участием факторов свертывания крови.

Так как повреждение эндотелия способствует также усиленному проникновении в артериальную стенку ЛП, то создается впечатление, что одновременно протекают два процесса - образование тромба и образование атеросклеротических поражений, хотя первый из этих процессов протекает значительно быстрее. Исследователи пока не в состоянии сказать, является ли тромбообразование в очаге повреждения эндотелия обязательным условием в развитии атеросклеротического процесса, или же оно является независимым, сопутствующим явлением.

Теории плазменной концепции не могли удовлетворить всех исследователей, так как они не давали ответа на ряд вопросов, например, таких как: почему атеросклерозом поражаются только артерии и не поражаются вены: почему артерии поражаются в первую очередь в излюбленных местах, а не тотально; почему наблюдаются случаи, когда у людей атеросклероз выявляется при небольшом содержании липидов в крови.

Кроме того, согласно этим теориям артериальной стенке отводилась пассивная, в лучшем случае второстепенная роль. А ведь скорость фильтрации зависит не только от свойств фильтруемого субстрата, но и от того, каково строение фильтра. В этом смысле артериальная стенка представляет собой довольно сложную в морфологическом отношении ткань со своеобразной физиологической функцией и особенностями обмена.

Выше изложенные причина привели к появлению теорий, отнесенных к сосудистой концепции. Одной из них является теория повреждения эндотелиального покрова артериальной стенки. По мнению ее сторонников эндотелий не играет активной роли в накоплении ЛП. Только повреждение его вследствие воздействия гемодинамических факторов, токсинов и других причин способствует проникновению плазменных ЛП и других макромолекул в артериальную стенку и только в местах повреждения.

В эксперименте повреждение эндотелия вызывают путем механической травмы, ожога, при введении больших доз витамина Д, никотина, гетерологических белков. Многие из этих агентов и воздействий приводят к отеку интимы и медии, разрастанию коллагеновых и эластических волокон, разрывам эластической мембраны, накоплению ЛП и другим изменениям, свойственным для атеросклеротических поражений. Но максимальная скорость проникновения ЛП наблюдается не сразу после деэндотелизации, а в период регенерации эндотелия. Отсюда вытекает предположение, что эндотелий играет не только пассивную роль барьера, но и активную роль в захвате ЛП из плазмы крови.

Перекисная теория (Воскресенский О.Н.) придает определенное значение роли перекисей липидов, образующихся в результате свободно-радикального окисления ненасыщенных жирных кислот, а также образующейся гидроперекиси холестерина. Предполагается, что проникновение ЛП в стенку сосуда или образование перекисей липидов в самой артериальной стенке insitu может вызвать первичное повреждение интимы и усилить течение атеросклеротического процесса. Характерно, что при попытке вызвать экспериментальный атеросклероз у животных, введение комплекса антиоксидантов (токоферола, аскорбиновой кислоты) задерживало развитие атеросклеротических поражений.

Польским исследователем Szczeklik (1980) выдвинута гипотеза, согласно которой перекиси липидов ингибируют в эндотелиальных клетках артерий фермент простациклинсинтетазу. В результате развивается локальный недостаток простациклина, что приводит к агрегации тромбоцитов на поверхности эндотелия, способствующей развитию атеросклероза.

Приоритет в создании моноклональной теории принадлежит американскому учёному


8-09-2015, 22:28