Сердечные гликозиды
Кардиотоническое действие сердечних гликозидов
По своей химической структуре сердечные гликозиды представляют собой соединения, состоящие из гликона (сахара) и агликона (несахарной части).
Кардиотоническое действие сердечных гликозидов обусловлено наличием в молекуле агликона, а их фармакокинетические свойства связаны с особенностями химического строения сахаров. По фармакокинетическим свойствам их подразделяют на полярные (гидрофильные) сердечные гликозиды, например, строфантин, и неполярные (липофильные), например, дигитоксин. Полярные гликозиды плохо всасываются в ЖКТ и выводятся из организма преимущественно с мочой. Напротив, липофильные сердечные гликозиды хорошо всасываются в ЖКТ, хорошо связываются с белками плазмы, метаболизируются в печени и выводятся с желчью.
В основе механизма действия сердечных гликозидов лежит их способность угнетать Na+-,К+-АТФазу мембран кардиомиоцитов,в результате чего в сократительных кардиомиоцитах увеличивается содержание ионов Nа+ и уменьшается содержание ионов К+. Увеличение содержания ионов Nа+ в цитозоле клеток ведет к активации трансмембранного Nа+, Са++-обменника, вследствие чего резко усиливается вход в клетку ионов Са++. Повышение содержания Са++ запускает механизмы, способствующие сократимости кардиомиоцитов, усиливая их сократимость, т.е. проявляется кардиотоническое (положительное инотропное) действие сердечных гликозидов.
Кардиотоническое действие сердечных гликозидов реализуется в тех случаях, когда активность Nа+-, К+-АТФазы угнетается приблизительно на 35—40 %. При условии угнетения активности этой трансмембранной транспортной системы более чем на 60 %, развивается токсический эффект сердечных гликозидов, связанный, в основном, с избыточным выходом ионов К+ из сердечных клеток и, следовательно, резким повышением их концентрации в плазме крови, т.е. развитием гиперкалиемии.
Положительное инотропное действие сердечных гликозидов приводит к усилению насосной функции сердца, вызывает увеличение ударного объема сердца и усиление гидравлического давление на барорецепторную область, а также замедление частоты сердечных сокращений. Этот эффект гликозидов связан с их способностью прямо воздействовать на центральное ядро блуждающего нерва. Естественно, что в наибольшей мере замедляют ЧСС липофильные сердечные гликозиды, способные проникать через гемато -енцефалический барьер, — дигитоксин и дигоксин.
Активация тонуса парасимпатической нервной системы, а также способность сердечных гликозидов повышать чувствительность хо-линорецепторов к ацетилхолину приводят к замедлению автоматизма синоатриального узла, т.е. реализации отрицательного хронотропного действия гликозидов на сердце и замедлению времени атриовентрикулярного проведения — отрицательного дромотропного действия сердечных гликозидов.
В случае передозировки сердечных гликозидов они могут способствовать формированию в предсердиях эктопических очагов,
обладающих триггерной активностью . Способность сердечных гликозидов повышать возбудимость миокарда носит название положительного обатмтропного действия сердечных гликозидов.
В результате реализации положительного инотропного и отрицательного хроно- и дромотропного эффектов сердечных гликозидов происходят следующие процессы:
• увеличение ударного и минутного объемов сердца;
• уменьшение КДЦ в левом желудочке;
• уменьшение остаточного объема крови в левом желудочке;
• увеличение коронарного кровотока вследствие увеличения времени диастолического расслабления и снижения КДД (снижение КДД приводит к улучшению кровоснабжения субэндокардиальных отделов миокарда);
• улучшение кровоснабжения почек и увеличение диуреза, что способствует выведению из организма избытка жидкости и солей и, как следствие, выведения воды — уменьшению объема циркулирующей жидкости, которое влечет за собой уменьшение венозного возврата к сердцу, т. е. уменьшению преднагрузки;
•уменьшение венозного возврата к сердцу, что влечет за собой уменьшение растяжения полости левого желудочка сердца во время диастолы и, следовательно, уменьшение напряжения, которое необходимо развить сердечной мышце для изгнания крови в систему;
• разгрузка малого круга кровообращения и, как следствие этого, улучшение газообмена в легких, что приводит к устранению одышки;
•устранение одышки, что приводит к повышению содержания в артериальной крови кислорода и, следовательно, понижению содержания в ней углекислоты, которое влечет за собой уменьшение возбуждения дыхательного и сосудодвигательного центров и понижение периферического сосудистого тонуса, т.е. уменьшению постнагрузки на миокард.
На ЭКГ сердечные гликозиды вызывают удлинение интервала PQ, снижение амплитуды зубца Т и незначительную депрессию сегмента ST .
Отдельные препараты
(Дигитоксин,дигоксин,целанид,дигален-нео,строфантин,коргликон,кардиовален,мепросцилларин)
Дигоксин.
Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность — 60—80 %;
начало действия — через 1,5—3 ч, максимальный эффект — через 6—8 ч, продолжительность действия — 8—10 ч. При в/м введении: биодоступность — 70—85 %; начало действия — через 45—120 мин, максимальный эффект — через 4—8 ч. При в/в введении: начало действия — через 5—30 мин, максимальный эффект — через 20— 30 мин, продолжительность действия — до 5 ч. Липофилен. Проникает через гематоэнцефалический барьер. Метаболизируется в печени. Выводится с желчью и мочой. Кумулируется в организме.
Особенности назначения. Режим дозирования устанавливают индивидуально.При умеренно быстрой дигитализации назначают внутрь по 0,25 мг 4 раза в сутки или по 0,5 мг 2 раза в сутки . При в/в введении требуетсясуточная доза дигоксина 0,75 мг в 3 введения . Дигитализация достигается в среднем через 2-3 суток.Затем переводят пациента на поддерживающую дозу 0,25-0,5мг/сут. при назначении препарата внутрь и 0,125-0,25 мг при в/в введении. При медленной дигитализации лечение начинают сразу с поддерживающей дозы(0,25-0,5 мг в сутки в 1 или 2 приёма). Дигитализация в этом случае наступает через неделю у большинства больных. Больным с повышенной чувствительностью к сердечным гликозидам назначают меньшие дозы и проводят дигитализацию в медленном темпе.
Дигитоксин.
Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность — 100 %; начало действия — через 2—3 ч, максимальный эффект — через 8—14 ч, продолжительность действия — до 14 дней. Связь с белками плазмы крови — 90—97 %. Метаболизируется в печени. Однако большая часть препарата в неизмененном виде выделяется с желчью в кишечник, где реабсорбируется. Кишечно-печеночная рециркуляция продолжается до тех пор, пока весь не связанный с белками плазмы крови дигитоксин не метаболизируется в печени. Экскретируется с мочой и желчью. Кумулируется в организме.
Особенности назначения . Взрослым назначают по 0,05-0,1 мг на приём 3-4 раза в сутки.Высшие дозы для взрослых: разовая 0,1 мг, суточная 0,5мг.
Строфантин .
Фармакокинетика. При приеме per os: биодоступность — не более 5 %. Применяется только парентерально. При в/в введении: начало действия — через 2—10 мин, максимальный эффект — через 15— 30 мин, продолжительность действия — 1,5—3 ч и более. Выводится с мочой в неизмененном виде. Не кумулируется в организме.
Особенности назначения . Режим дозирования устанавливают индивидуально. При среднем темпе дигитализации в период насыщения обычно вводят по 1 мл(0,25мг) 2 раза в сутки( с интервалом 12 ч). Продолжительность периода насыщения составляет в среднем 2 дня. При необходимости можно ввести дополнительную дозу препарата 0,1-0,15мг с интервалом от 0,5 до 2 часов. Суточная доза не должна превышать 1мг ,что соответствует 4мл раствора д/ инъекций. Длительность периода насыщения и адекватность дозы оценивается по клиническому эффекту препарата. Поддерживающая доза Строфантина,как правило,не превышает 0,25мг(1мл) в сутки. Внутривенное введение препарата следует проводить медленно.
Показания к применению:
• Острая и хроническая сердечная недостаточность, развившаяся вследствие нарушения сократительной функции сердца (например, на фоне миокардита, постинфарктного коронарокардиосклероза и т.д.) или перегрузки сердца кровью (например, на фоне недостаточности клапанного аппарата сердца и т.д.). Однако следует помнить, что сердечные гликозиды малоэффективны, а в некоторых случаях и противопоказаны: при сердечной недостаточности, развившейся в результате перегрузки сердца давлением — например, при коарктации аорты, стенозе легочной артерии. Сердечные гликозиды также не эффективны при сердечной недостаточности, вызванной амилоидозом сердца, экссудативным перикадитом, опухолями сердца и т.д.
• Профилактика и лечение суправентрикулярной тахикардии и тахиаритмии.
• Перевод пароксизмальной мерцательной аритмии в постоянную форму.
• Контроль ЧСС при постоянной форме мерцательной аритмии. В основе антиаритмического действия сердечных гликозидов лежит их отрицательное дромотропное действие, т.е. способность замедлять время проведения импульса по предсердиям сердца и АВ-узлу.
Противопоказания :
Относительные: резкая брадикардия; групповая экстрасистолия; выраженная гипокалиемия; выраженная гиперкальциемия; АВ-блокада II—III степени.
Абсолютные: гипертрофическая кардиомиопатия; интоксикация сердечными гликозидами; синдром WPW (сердечные гликозиды, снижая проведение по атриовентрикулярному узлу, облегчают проведение импульсов по добавочным проводящим путям в обход атриовентрикулярного узла и, тем самым, провоцируют развитие пароксизмальной тахикардии); тиреотоксикоз; желудочковая экстрасистолия; фибрилляция желудочков сердца; амилоидоз сердца; клапанный стеноз с резким снижением сердечного выброса.
Особую сложность представляет вопрос использования сердечных гликозидов при остром инфаркте миокарда. Сердечные гликозиды, повышая сократительный статус сердечной мышцы, увеличивают потребность сердца в кислороде и могут способствовать увеличению зоны ишемического повреждения. Кроме того, повышая тонус коронарных артерий, они могут ухудшить кровоснабжение ишемизированных отделов миокарда и также увеличить зону ишемического повреждения. Поэтому при остром инфаркте миокарда их применяют только по жизненным показаниям, требующим экстренного повышения сократительного статуса сердечной мышцы (отек легких, кардиогенный шок), т.е. в тех случаях, когда другие ЛС неэффективны.
Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп
Ввиду развития гипокалиемии сердечные гликозиды опасно комбинировать с тиазидными и петлевыми мочегонными ЛС. Помимо этого возможно развитие гиперкальциемии и гипомагниемии. Адреномиметики (адреналин, норадреналин и др.), метилксантины (теофиллин и др.) повышают чувствительность миокарда к сердечным гликозидам и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Нестероидные противовоспалительные ЛС (ацетилсалициловая кислота, бутадион, индометацин и др.), антиарит-мик.ІА класса хинидин, прямые (гепарин) и непрямые (неодику-марин, синкумар, фенилин и др.) антикоагулянты, сульфаниламиды (сульфадиметоксин, сульфапиридазин и др.) вытесняют сердечные гликозиды из связи с белками плазмы крови, увеличивают концентрацию их свободной фракции и повышают риск развития гликозидной интоксикации. Антацидные ЛС (альмагель, маалокс и др.), антилипидемическое ЛС холестирамин, антибиотики — аминогликозиды и тетрациклины, образуют в кишечнике с сердечными гликозидами невсасывающиеся комплексы и резко понижают их биодоступность.
ЛС — индукторы метаболизма (фенобарбитал, бутадион, рифампицин и др.), ускоряют биотрансформацию сердечных гликозидов в печени и понижают их эффективность.
Синергистами сердечных гликозидов являются препараты калия, витамины группы В, Е, анаболические стероиды (неробол и др.), калия оротат, рибоксин, карнитин и другие. Их комбинация рациональна. Совместное назначение сердечных гликозидов с калийсберегающими мочегонными ЛС рационально для профилактики гипокалиемии. В тех случаях, когда у больных с НК эффект сердечных гликозидов недостаточен, возможна их комбинация с ингибиторами АПФ и тиазидными или петлевыми мочегонными ЛС.
Признаки гликозидной интоксикации
Замедление атриовентрикулярной проводимости и развитие АВ-блокады I—III степени; предсердная экстрасистолия; желудочковая экстрасистолия по типу бигемении и тригемении; фибрилляция желудочков сердца; остановка сердца в систолу (кальциевая контрактура сердца); диспепсические расстройства (потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея); токсическое воздействие на ЦНС - головная боль, головокружение, нарушение зрения, боли в нижней части лица, судороги, галлюцинации и т.д.
Все эти побочные эффекты связаны с передозировкой сердечных гликозидов, которая обусловлена их крайне малой терапевтической широтой. Практически те или иные симптомы интоксикации сердечными гликозидами возникают у каждого четвертого пациента, получающего препараты данной группы.
По интенсивности клинического проявления интоксикацию сердечными гликозидами подразделяют на 3 степени .
I степень токсичности (легкая) проявляется умеренной брадикардией, слабостью; на ЭКГ отмечается удлинение интервала PQ, незначительное снижение сегмента SТ (в этом случае отмена сердечных гликозидов не требуется, необходимо лишь корректировать их дозы).
II степень токсичности (средняя) проявляется: анорексией, тошнотой, диареей, головными болями, болями в нижней половине лица, брадикардией; на ЭКГ отмечается АВ-блокада I—II степени,резкое снижение сегмента ST, инверсией зубца Т, экстрасистолия. Первая медицинская помощь : отмена препарата, промывание желудка, прием per os — танина, активированного угля, солевых слабительных. Освобождение ЖКТ от сердечных гликозидов проводится при любых способах их введения, так как они выделяются в кишечник с желчью, где благодаря кишечно-печеночной рециркуляции вновь всасываются в кровь. Помимо этого в/м вводят унитиол (5—10 мл 5 %-го раствора), который образует с сердечными гликозидами неактивный комплекс, выводящийся с мочой, а также препараты калия или поляризующую смесь.
III степень токсичности (тяжелая) проявляется симптомами сердечной и коронарной недостаточности, неудержимой рвотой, нарушениями зрения (нечеткость изображения, желтые и зеленые пятна, светящийся ореол вокруг отдельных предметов, диплопией, т.е. двоением в глазах); афазией (нарушением речи), галлюцинациями, судорогами; на ЭКГ отмечается АВ-блокада III степени, предсердная и узловая экстрасистолия, суправентрикулярная тахикардия. Первая медицинская помощь: отмена сердечных гликозидов; назначение негликозидных кардиотоников (допамин, глюкагон); в/м унитиол (5—10 мл 5 %-го раствора); поляризующая смесь, соли магния; ЛС, понижающие в крови и миокарде содержание ионов Са++ — натрия цитрат или трилон Б; ЛС, устраняющие симптомы интоксикации: противорвотные, антиаритмики (лидокаин, верапамил, атропин), при гипотонии — мезатон, при судорогах, бреде, галлюцинациях — аминазин, фенобарбитал и др.
Негликозидные кардиотонические лекарственные средства
К негликозидным кардиотоническим ЛС относятся препараты, обладающие различными механизмами действия и неоднородные по своей химической структуре. Их можно классифицировать следующим образом:
ЛС, повышающие в клетке уровень цАМФ (амринон, милринон);
стимуляторы β 1-адренорецепторов (допамин, добутамин); стимуляторы глюкагоновых рецепторов миокарда (глюкагон).
Лекарственные средства, повышающие уровень цАМФ
Отдельные препараты (Амринон,милринон)
Препараты этой группы {амринон, милринон) тормозят активность фермента цАМФазы, разрушающей в клетках цАМФ. В результате этого содержание цАМФ в сократительных кардиомиоцитах возрастает; цАМФ запускает в клетке ряд сложных биохимических процессов, результатом которых является выход ионов Са++ из внутриклеточных депо. Увеличение содержания в цитозоле свободных ионов Са++ ведет к существенному увеличению сократимости сердечной мышцы, т. е. положительному инотропному эффекту.
Помимо положительного инотропного действия, препараты этой группы оказывают прямое миолитическое действие, понижают тонус гладкой мускулатуры артериол и вен, тем самым снижают пред- и постнагрузку на миокард. Положительной особенностью действия препаратов является то, что увеличение минутного объема сердца происходит без увеличения ЧСС, т.е. без повышения потребности сердца в кислороде. Препараты этой группы также понижают давление в легочной артерии.
Фармакокинетика. Плохо всасываются в ЖКТ. Применяются только парентерально — в/в; начало действия после введения — через 1—2 мин, максимальный эффект — через 5—10 мин после начала инфузии, продолжительность действия после окончания инфузии — 10— 20 мин. Метаболизируются в печени. Выводятся с мочой.
Особенности назначения.
Амринон. Вводят в/в. Перед ведением раствор амринона в ампулах разводят в изотоническом растворе натрия хлорида (но не глюкозы). Разведенный раствор может храниться не более 24 ч. Для получения быстрого терапевтического эффекта вводят сначала по 0,5 мг/кг со скоростью около 1 мг в секунду. Затем инъекции в дозе 0,5—1,5 мг/кг с той же скоростью можно повторять с промежутками 10—15 мин. В дальнейшем проводят инфузию из расчета 5—10 мкг (0,005—0,01 мг) на 1 кг массы тела в минуту. Максимальной суммарной дозы в течение часа, равной 4 мг/кг, обычно достаточно для получения выраженного терапевтического эффекта. Возможно также проведение сразу непрерывной инфузии по 30 мкг/кг в минуту в течение 2—3 ч. Скорость введения подбирают индивидуально для каждого больного. Общая суточная доза не должна превышать 10 мг/кг Вводить растворы нужно строго в/в, так как возможно сильное раздражение окружающих тканей.
Милринон.Вводят внутривенно сначала (“нагрузочная доза”) из расчета 50 мкг/кг (0,05 мг/кг) на протяжении 10 мин (в пределах 0,5 мкг/кг в минуту). Поддерживающая доза - 0,375-0,75 мкг/кг в минуту от совокупной дозы 1,13 мг/кг в день. Длительность введения в зависимости от эффекта 48-72 ч.
Лечение должно проводиться под тщательным контролем артериального давления. При нарушении функции почек назначают в уменьшенных дозах. При гипокалиемии (понижении уровня калия в крови) надлежит давать продукты калия.
Показания к применению
Кратковременная (не более суток) терапия тяжелых форм НК у пациентов, не поддающихся лечению другими кардиотоническими ЛС. Однако при острой сердечной недостаточности, развившейся на фоне ОИМ, препараты этой группы не применяют ввиду их проаритмического действия.
Противопоказания
Тяжелые формы стеноза аорты; субаортальный стеноз у пациентов с гипертрофической кардиомиопатией; недавно перенесенный инфаркт миокарда.
Побочные эффекты
Гипотония (при совместном применении с периферическими вазодилататорами); проаритмическое действие; нарушение функции печени; тромбоцитопения.
Взаимодействие с лекарственными препаратами других групп
Сердечные гликозиды усиливают кардиотонический эффект амринона и милринона, однако при этом возрастает риск гликозидной интоксикации ввиду развития гипокалиемии. Милринон фармацевтически несовместим с петлевыми диуретиками фуросемидом и буметамидом.
Стимуляторы глюкагоновых рецепторов
Отдельные препараты
Глюкагон
Глюкагон — это полисахарид, вырабатывающийся альфа-клетками островков Лангерганса поджелудочной железы. Является физиологическим антагонистом инсулина, повышает содержание сахара в крови. Этот эффект связан с его способностью стимулировать глюкагоновые рецепторы I типа (G1), расположенные на мембранах клеток печени и скелетной мускулатуры, в результате чего в этих клетках происходит быстрый распад гликогена до глюкозы.
Глюкагон также обладает способностью стимулировать глюкагоновые рецепторы II типа (G2), расположенные в миокарде. Их стимуляция приводит к усилению сократительной способности миокарда, увеличению ЧСС, повышению автоматизма синоатриального и атриовентрикулярного узлов, улучшению проведения по проводящей системе сердца, расширению коронарных сосудов. В основе кардиотонического действия глюкагона лежит его способность опосредованно увеличивать концентрацию цАМФ в кар диомиоцитах, т.е. глюкагон действует подобно β1-адреностимуляторам, но реализует свои эффекты не через β-рецепторы, а через глюкагоновые рецепторы.
В связи с гипергликемической активностью глюкагон увеличивает выход ионов К+ из клеток в кровь, однако в связи с рефлекторным увеличением выработки инсулина калий вновь входит в клетки миокарда и уровень его в крови уменьшается.
Помимо этого, глюкагон обладает противоаритмической и спазмолитической активностью, способствует высвобождению катехоламинов.
Фармакокинетика.
Обладает низкой биодоступностью. Применяется только парентерально. При в/в введении: начало действия — через 45—60 с, максимальный эффект — через 2—5 мин, продолжительность действия после окончания инфузии — 10—25 мин. При в/м введении: начало действия — через 4—7 мин, максимальный эффект — через 9—17 мин, продолжительность действия — 12—32 мин, Биотрансформируется в печени.
9-09-2015, 00:03