Современные аспекты безопасности применения азитромицина и других макролидов во время беременности
Никонов А.П., Чилова Р.А., Остроумова М.В., Стецюк О.У., Андреева И.В.
Инфекционные заболевания и применение антимикробных препаратов во время беременности
Беременность является весьма уязвимым состоянием, предрасполагающим к заражению инфекционными заболеваниями и последующему их развитию. Инфекции, встречающиеся во время беременности, можно подразделить на инфекции, передаваемые половым путем, воспалительные заболевания органов малого таза, локализованные и генерализованные инфекционные осложнения послеродового периода, экстрагенитальные инфекции (инфекции мочевыводящих путей, дыхательных путей), нозокомиальные (в том числе катетер–ассоциированные) инфекции [1–4]. Наиболее частыми бактериальными инфекциями у беременных женщин являются инфекции нижних и верхних отделов генитального тракта, инфекции мочевыводящих путей (ИМП) и внебольничные респираторные инфекции [5].
Риск неблагоприятных последствий инфекций во время беременности как для матери, так и для плода и новорожденного определяет необходимость проведения эффективной антибактериальной терапии при инфекциях у беременной женщины. На сегодняшний день доступно большое количество антимикробных препаратов (АМП), которые потенциально могут использоваться для профилактики и лечения инфекционных осложнений в акушерстве и гинекологии. Антибиотики являются одной из наиболее часто применяемых групп лекарственных средств во время беременности [6]. По данным различных исследований, частота назначения антибиотиков беременным женщинам составляет от 5, 8–8% [7] до 20–30% [8–10] для препаратов системного действия. Так, по данным ретроспективного фармакоэпидемиологического исследования, проведенного в 2003–2004 гг. на базе 18 женских консультаций в 6 городах Центральной России, в котором на основании анализа индивидуальных карт беременных (n=543) изучалась практика применения лекарственных средств во время беременности, оказалось, что частота применения местных гинекологических антимикробных препаратов у беременных составила 50, 3%, а системные антибактериальные средства применялись у 21, 5% беременных женщин, при этом лидировали по частоте назначений макролиды (14, 4%), из них эритромицин – 6, 6%, спирамицин – 3, 9%, джозамицин – 2, 4%, мидекамицин – 1, 1%, азитромицин – 0, 2%, рокситромицин – 0, 2% случаев, вторыми по частоте назначений были β–лактамы (7, 6%) [8].
В то же время применение лекарственных средств во время беременности в целом и антибиотиков в частности является одной из наименее изученных проблем клинической фармакологии [11]. Этические нормы проведения клинических исследований не допускают включения в них беременных женщин, а также проведения крупномасштабных клинических исследований лекарственных средств во время беременности. В инструкциях по применению большинства антибиотиков указано, что применение препарата во время беременности допустимо только в том случае, если «потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода». Однако оценить это соотношение весьма сложно, не имея сведений о вероятности неблагоприятного воздействия АМП внутриутробно на плод и на состояние здоровья потомства в отдаленном периоде.
Категории безопасности лекарственных средств при беременности
Для определения потенциального риска для плода при применении лекарственных средств во время беременности используют классификации категорий риска при беременности. Наиболее известной в мире является классификация Администрации США по продуктам питания и лекарственным средствам (Food and Drug Administration), согласно которой выделяют 5 категорий риска (А, B, C, D и X) [12]. Для препаратов, отнесенных к категории «А», доказано отсутствие риска при применении их во время беременности (ни один из АМП для системного применения не отнесен к этой категории). Категория «В» включает препараты, для которых не выявлено риска неблагоприятного воздействия на плод у животных, но адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин проведено не было. К категории «С» относят препараты, у которых не исключен риск неблагоприятного действия на плод (изучение репродукции на животных выявило неблагоприятное действие на плод, а адекватных и строго контролируемых исследований у беременных женщин не проведено, однако потенциальная польза, связанная с применением лекарственных средств у беременных, может оправдывать его использование, несмотря на возможный риск). Для препаратов категории «D» доказана их способность оказывать неблагоприятное воздействие на плод у человека. Однако в некоторых случаях препараты категории «С» и даже АМП, отнесенные к категории «D», могут применяться во время беременности при отсутствии более безопасных альтернатив, если потенциальная польза превосходит предполагаемый риск. И, наконец, категория «Х» включает средства, применение которых при беременности противопоказано.
Из АМП основные β–лактамные антибиотики (пенициллины и цефалоспорины) и макролиды ; – эритромицин и азитромицин, отнесены по классификации FDA к категории «В»; кларитромицин, гентамицин, фторхинолоны, ко–тримоксазол, рифампицин, ванкомицин, линезолид и некоторые другие – к категории «С»; большинство аминогликозидов, тетрациклины и сульфаниламиды (перед родами) – к категории «D». Для многих макролидов (джозамицина, мидекамицина, спирамицина, рокситромицина) категории FDA не определены [13]. Официальная информация о возможности применения макролидов при беременности согласно категориям FDA и типовым клинико–фармакологическим статьям Государственного реестра ЛС РФ приведена в таблице 1 [14].
Оценить возможные риски применения различных макролидов во время беременности чрезвычайно сложно. Следует еще раз подчеркнуть, что в целом существует крайне мало рандомизированных исследований и метаанализов, посвященных оценке эффективности и безопасности АМП при инфекциях различной локализации у беременных. Так, при проведении поиска в Кокрановской библиотеке (Cochrane Library, Issue 7, 2011) по ключевым словам «название препарата» (erythromycin, azithromycin, spiramycin, josamycin) и «название препарата» AND «Pregnancy» было найдено значительное количество рандомизированных контролируемых исследований и мета–анализов, в том числе и рандомизированных контролируемых исследований, проведенных у беременных, для эритромицина, азитромицина и спирамицина, и в то же время количество исследований для джозамицина в десятки раз меньше, а исследований у беременных не найдено ни одного (табл. 2) [15].
Применение азитромицина для лечения инфекций во время беременности
Азитромицин является единственным из полусинтетических макролидов, отнесенным к категории безопасности «В» при беременности. Исследования азитромицина у животных в дозе до 200 мг/кг/сутки (примерно соответствует дозе в 2–4 раза выше стандартной суточной дозы азитромицина – 500 мг, из расчета на площадь поверхности тела) не выявили каких–либо неблагоприятных последствий в отношении репродуктивной функции и потомства [16].
Можно выделить две основные области применения азитромицина для лечения инфекций во время беременности. Во–первых, спектр активности азитромицина включает основных бактериальных возбудителей респираторных инфекций – как «типичных» (Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae), так и «атипичных» (Mycoplasma pneumoniae, Chlamydophila pneumoniae и Legionella spp.). Поэтому азитромицин может с успехом применяться для лечения инфекций верхних и нижних дыхательных путей у беременных женщин. И, во–вторых, азитромицин представляет собой один из ключевых препаратов для лечения хламидийной инфекции во время беременности.
Уже спустя несколько лет от момента появления в клинической практике азитромицин начал широко применяться для лечения инфекций у беременных женщин. Так, по результатам 4–летнего ретроспективного исследования применения антимикробных препаратов у 17 732 беременных женщин, которые были представлены W.H. Taft и соавт. на ежегодной конференции Общества по инфекционным болезням в акушерстве и гинекологии в 2002 г., азитромицин для лечения инфекций во время беременности назначался в 8% случаев. Большинство пациенток (836 женщин) получали препарат на поздних сроках беременности, 488 пациенток – во втором триместре и 143 пациентки – в первом триместре беременности [17]. Представленные результаты отражают предпочтения врачей в отношении выбора АМП для лечения инфекций у беременных женщин. Так, согласно опросу, проведенному McGregor и соавт. в 1998 г. [18], 61% акушеров–гинекологов рассматривали азитромицин (1 г внутрь однократно) в качестве препарата выбора для лечения хламидийной инфекции во время беременности и отдавали ему предпочтение в сравнении с эритромицином. По данным исследования Sarkar и соавт., опубликованного в 2006 г., основными показаниями для назначения азитромицина беременным женщинам в Канаде были респираторные инфекции – бронхит, синусит и пневмония (82% случаев) и только у 18% женщин он применялся для терапии инфекций полового тракта [19].
В большинстве исследований азитромицина при лечении инфекций у беременных женщин изучалась не только эффективность и переносимость данного препарата беременными женщинами, но и безопасность его применения для плода и новорожденного. Описания отдельных случаев [20, 21], результаты рандомизированных контролируемых [22–25] и обсервационных исследований [19, 26, 27] показали, что применение азитромицина во время беременности не приводит к повышению частоты неблагоприятных исходов беременности и не связано с возникновением каких–либо специфических пороков развития у ребенка, при этом частота врожденных аномалий развития не превышала ожидаемого уровня в популяции (1–3%) [19].
В ретроспективном когортном исследовании, выполненном L. Rahangdale и соавт. [26], изучалась безопасность применения азитромицина при хламидийной инфекции у беременных женщин в отношении исходов беременности как для матери, так и для новорожденных. Азитромицин применялся у 178 беременных женщин, амоксициллин и эритромицин – у 22 и у 32 пациенток соответственно. Частота возникновения инфекционных осложнений у матери (хориоамнионит и эндометрит), преждевременных родов и инфекций у новорожденного (конъюнктивит, легочные инфекции) в сравниваемых группах достоверно не отличалась. У новорожденных (n=221), матери которых принимали азитромицин во время беременности, масса тела при рождении, оценка по шкале Апгар и частота врожденных аномалий развития достоверно не отличались от таковых у детей (n=52), матери которых получали эритромицин или амоксициллин.
В единственном на сегодняшний день проспективном исследовании безопасности применения азитромицина во время беременности, выполненном в рамках Канадской программы оценки риска неблагоприятных воздействий (химических факторов, алкоголя, курения, лекарственных средств, радиации, инфекционных агентов) во время беременности – Motherisk Program – было проведено сравнение частоты врожденных аномалий развития у новорожденных и других неблагоприятных исходов беременности (спонтанных абортов и абортов по медицинским показаниям) в трех группах сравнения [19]. Первую группу (n=123) составили пациентки с инфекциями, принимавшие азитромицин во время беременности; вторую (n=123) – пациентки с аналогичными инфекциями, принимавшие другие антибиотики (эритромицин, амоксициллин, клиндамицин, кларитромицин), а третью (n=123) – беременные женщины, которые не имели симптомов инфекций и не получали антимикробных препаратов. В группе пациенток, принимавших азитромицин во время беременности, 88 (72%) получали его в первом триместре, 23 (19%) – во втором и 12 (9%) – в третьем триместре беременности. При анализе данных не было выявлено значимых различий по частоте возникновения серьезных врожденных аномалий в трех сравниваемых группах (3, 4, 2, 3 и 3, 4% соответственно). Несмотря на то, что число пациенток, включенных в данное исследование, было небольшим, проспективный характер наблюдения и использование контрольных групп существенно повышают доказательную ценность его результатов.
Отражением мирового признания безопасности использования азитромицина при беременности является его указание в качестве препарата выбора в лечении хламидийной инфекции у беременных в «Рекомендациях по лечению заболеваний, передаваемым половым путем Центров по контролю и профилактике заболеваний США» (Sexually Transmitted Diseases Treatment Guidelines, Centers for Disease Control and Prevention – CDC, 2010 г.) [28] и Европейском руководстве по ведению пациентов с инфекцией, вызванной C. trachomatis (European guideline for the management of Chlamydia trachomatis infections, 2010 г.) [29] (табл. 3).
Безопасность применения других макролидных антибиотиков во время беременности
Для азитромицина на настоящий момент имеется достаточная доказательная база, подтверждающая безопасность его использования при беременности. В то же время существуют и другие макролиды, которые либо относятся по классификации FDA к категории В (эритромицин), либо не имеют официальной категории применения при беременности, но, тем не менее, нередко используются для лечения инфекционных заболеваний у беременных (спирамицин и джозамицин).
В базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено 87 публикаций по применению спирамицина во время беременности, большинство из них посвящено лечению токсоплазмоза и в них продемонстрирована безопасность использования спирамицина при беременности. Исследования фармакокинетики спирамицина при беременности показали, что препарат создает высокие концентрации в плаценте и амниотической жидкости, в связи с чем он рекомендуется для лечения токсоплазмоза у беременных с целью профилактики инфицирования плода [30, 31]. На основании многолетнего опыта использования спирамицина в ряде стран можно сделать вывод о том, что данный антибиотик безопасен для плода [32] и может рассматриваться в качестве препарата выбора для предупреждения поражения плода при токсоплазмозе во время беременности [32–34]. Проспективных рандомизированных контролируемых клинических исследований эффективности спирамицина для терапии других инфекций во время беременности не проводилось.
Джозамицин применяется в клинической практике с 1970 г. и в настоящее время является весьма популярным препаратом в лечении хламидиоза у беременных пациенток в России. В то же время нельзя не остановиться на практически полном отсутствии сведений о его эффективности и безопасности у данной категории пациенток. Так, при поиске в базе данных Национальной медицинской библиотеки США Medline обнаружено всего 5 публикаций, касающихся применения джозамицина при беременности («Josamycin» [MESH] AND «Pregnancy» [MESH]) [35–39], причем одна статья посвящена описанию двух случаев нетипичного начала туляремии [37], а еще одна публикация – исходам у глубоко недоношенных детей с колонизацией дыхательных путей микоплазмами и уреаплазмами на фоне терапии джозамицином [39]. При «ручном» поиске по ссылкам в этих статьях не было обнаружено ни одного рандомизированного контролируемого исследования джозамицина при лечении инфекций у беременных женщин [40].
В публикации, представляющей результаты многолетнего (1980–1996 гг.) популяционного исследования потенциального тератогенного риска спирамицина, рокситромицина, олеандомицина и джозамицина, проведенного Венгерским Национальным центром эпидемиологии, которое нередко цитируется в качестве подтверждения безопасности применения джозамицина при беременности, авторы прямо указывают на то, что «данное исследование характеризуется недостаточной (точнее слабой) мощностью для определения тератогенного риска отдельных антибиотиков и необходимо проведение дальнейших исследований» [36]. Несмотря на то, что авторы использовали одну из наиболее крупных баз данных – базу данных Венгерской наблюдательной системы по врожденным аномалиям развития (HCCSCA), включавшую 22865 случаев и 38151 контроль, всего 6 (!) пациенток (4 случая и 2 контроля) получали джозамицин во время беременности. На основании таких единичных наблюдений просто невозможно сделать вывод о наличии или отсутствии тератогенного потенциала джозамицина, что и признают сами авторы публикации [36].
Несмотря на то, что джозамицин включен в Российские рекомендации по лечению хламидийной инфекции у беременных женщин, данных о его безопасности и эффективности у данной категории пациенток практически нет. При проведении поиска в Medline с использованием терминов «Джозамицин И Chlamydia trachomatis И беременность» («Josamycin»[Mesh] AND «Chlamydia trachomatis»[Mesh]) AND «Pregnancy»[Mesh]) были найдены ссылки всего на 2 публикации по данной проблеме. Первая публикация L. Fedele и соавт., датированная 1989 г., не содержит абстракта [35], во второй работе российских авторов А.А. Хрянина и О.В. Решетникова, опубликованной в журнале «Антибиотики и химиотерапия» (2007 г.), сделан вывод о том, что «джозамицин уступает азитромицину по ряду фармакологических параметров, комплаентности и безопасности, в связи с чем не должен использоваться у беременных женщин» [38]. Одна публикация выполнена австрийскими авторами и опубликована на немецком языке, датированная 1989 г., посвящена сравнению эффективности различных доз джозамицина при лечении хламидийной инфекции при беременности, но аспекты безопасности применения джозамицина в данном исследовании не учитывались и исходы беременности не отслеживались [41]. Исследования, выполненные российскими авторами [42, 43], показали высокую эффективность джозамицина при хламидиозе у беременных (90–100%), однако включали слишком малое число пациенток, что не позволяет оценить безопасность этого препарата для потомства при лечении инфекций во время беременности.
Категория безопасности джозамицина при беременности FDA не определена. В Регистре лекарственных средств России® (РЛС®, год последней корректировки – 2009) указано, что джозамицин «при введении беременным самкам мышей и крыс в период органогенеза в дозе 3 г/кг увеличивал показатели смертности и вызывал задержку роста плодов без признаков тератогенного действия» [44].
В целом, клинический опыт применения джозамицина для лечения инфекций во время беременности весьма ограничен, крупномасштабные исследования данного препарата у беременных не проводились, поэтому немногочисленные неблагоприятные перинатальные исходы могут остаться незамеченными. Таким образом, на сегодняшний день отсутствуют достоверные данные о безопасности использования джозамицина во время беременности и, следовательно, нет оснований рекомендовать его для лечения инфекций у беременных женщин. Исходя из всего вышеперечисленного, весьма странным является тот факт, что в официальной инструкции к препарату «Вильпрафен» (Справочник Видаль «Лекарственные препараты в России» 2011 г.) «разрешено применение [джозамицина] при беременности и в период лактации» [45]. Дополнение «…после врачебной оценки пользы/риска» внесено только в инструкцию к форме Солютаб (изменение в инструкции от 02.08.2011 г.). В соответствии с письмом ФГБУ «Научный центр экспертизы средств медицинского применения» Минздравсоцразвития РФ №10879 от 22.11.2011 г. компании–производителю рекомендовано внести эти изменения в соответствующие разделы инструкции по применению всех форм джозамицина.
Что касается эритромицина, то данный природный макролид использовался в клинической практике более 60 лет. Несмотря на известные недостатки (фармакокинетические характеристики, лекарственные взаимодействия, нежелательные реакции) эритромицин (кроме эстолата), рассматривался как один из наиболее хорошо изученных и безопасных антибиотиков, в том числе и при применении у беременных женщин. Однако в 2005 г. были опубликованы результаты исследования потенциальной тератогенности эритромицина [46]. При анализе данных Шведского медицинского регистра рождаемости (Swedish Medical Birth Registry – SMBR) за период с июля 1995 г. по
9-09-2015, 00:42