Недостаток кислорода способствует развитию уродств, на что указывали еще Колчин, Рузский, Шимкевич и Груздев, В.И. Бодяжина. Известно, что у жителей высокогорных территорий деторождаемость снижена, а мертворождаемость увеличена, что заставляет женщин этих районов на время родов спускаться с гор в низменные местности. Испанцы, например, поселившиеся в горах Боливии на высоте 14 000 футов, не имели потомства в течение 58 лет. В 1535 г. столица Перу по этим же причинам была перенесена с высоты 115 000 футов в долину, расположенную на уровне моря.
В.И. Бодяжина, проведя исследования по изучению влияния кислородного голодания на потомство кроликов и белых мышей, показала, что недостаток кислорода вызывает нарушение эмбриогенеза за счет расстройств окислительно-восстановительных процессов, что ведет к нарушению имплантации яйца, замедлению дифференцировки зародышевых листков, нарушению формообразовательных процессов, возникновению уродств.
Наши исследования на 9 кроликах подтвердили данные, полученные В.И. Бодяжиной. Родившееся потомство от 2 подопытных кроликов имело микрофтальмию и слепоту. Дефектов скелета обнаружено не было. У других крольчат детеныши родились мертвыми.
Резкие колебания давления в атмосфере также неблагоприятно сказываются на развивающийся плод. В.Ф. Пучков, проводя исследования, выяснил, что при помещении яиц в вакуумный эксикатор на 1 час приводило к нарушению развития куриных эмбрионов. Большая часть их погибала, а у выживших обнаруживали аномалии развития органов и тканей. Аналогичные данные получены и при повышенном давлении атмосферы.
Как известно, человечество чрезвычайно разнородно по своим наследственным антигенным особенностям, наследующимся по законам Менделя. В настоящее время известны десятки различных "систем" антигенов, из которых наиболее изучены системы АВО и резус-антигенов. Известно, что ДНК контролирует образование ферментов и протеинов, ответственных за структуру и индивидуальную специфичность органов и тканей. Нарушение химизма этих ингредиентов ведет к развитию порока. Кроме того, для нормального развития зародыша нужны определенные иммунобиологические соотношения организма матери и плода. Сложившиеся наследственные внутривидовые различия приводят к антигенным конфликтам между матерью и плодом, вызывающим гемолитическую болезнь новорожденных, наблюдаемую при резус-конфликтной беременности. Jawert при эритробластозе у детей описал 40 случаев различных пороков развития сердца, позвоночника и лица.
Все вышесказанное свидетельствует о том, что роль иммунологических факторов в возникновении врожденных пороков развития значительна.
Известно, что во время беременности значительно изменяется деятельность центральной и вегетативной нервной системы. Повышается тонус высших отделов центральной нервной системы, возрастает степень эмоций от мощного воздействия увеличивающейся продукции ад-ренокортикотропного и надпочечникового гормонов. Повышается возбудимость коры головного мозга в определенные периоды беременности. Эти эмоции, в свою очередь, могут вызвать гормональные нарушения, которые могут оказать неблагоприятное влияние на развитие плаценты, эмбриона и плода.
В литературе имеется достаточно фактов, свидетельствующих о том, что недоедание или переедание, недостаток витаминов ведет к развитию врожденных аномалий. Магсепас отмечал, что недостаток в пище фосфора, кальция, магния и других микроэлементов ведет к возникновению деформаций скелета. Большие дозы аминокислот задерживают развитие эмбриона, недостаток в пище беременной матери белков нарушает развитие органов и тканей эмбриона. Авитаминоз D приводит к деформации костей и рахитическим изменениям плода, недостаток других витаминов ведет к появлению потомства с явлениями хондродистрофии, синдактилии и других аномалий костно-суставного аппарата. Недостаток йода в пище матери может вызвать у ее будущего ребенка зобную болезнь. Хроническая витаминная недостаточность также ведет к возникновению аномалий развития. По данным Ponseti, Warkany, при авитаминозе частота аномалии повышается на 20% по сравнению с нормой. Например, при авитаминозе Е в плаценте млекопитающих развивается облитерация сосудов, возникают кровоизлияния, резко нарушается питание эмбриона.
Millen и Woollam показали, как пагубно влияет на плод дефицит витамина А у беременных самок. У родившихся крольчат были выявлены дефекты развития центральной нервной системы, гидроцефалия.
Витаминная недостаточность создавалась за 14-38 недель до оплодотворения, в результате - в потомстве этих животных отмечалась гидроцефалия, а иногда имело место мертворождение. У 31 крольчихи родилось 142 крольчонка, из них У 82 была гидроцефалия. Е.М. Лепский указывает также, что в опытах на белых крысах получено потомство, 40% которого имело те или иные уродства. При недостатке витамина А преобладали уродства глаз. Старкевич во время 1-й мировой войны наблюдал анофтальмию и микрофтальмию у 7 детей, матери которых во время беременности страдали авитаминозом А. Он же изучил истории болезни матерей, родивших детей в 1972 г. На 5319 родов он выявил 26 детей, родившихся с пороками; косолапость - у 10, "волчья пасть" и "заячья" губа - у 4, spinabifida- у 4, anencephalia- у 2, hemicephalia- у 2, полидактия - у 1, врожденная ампутация- у 1 ребенка и т.д.
Отсутствие фолиевой кислоты способствует возникновению гидроцефалии, уродству глаз и "заячьей" губе.
А.А. Прокофьева-Бельговская, В.П. Эфроимсон, О.В. Рохлин, В.М. Гиндилис, К.Н. Гринберг и Н.С. Стонова, а также Е.Ф. Давиденкова и И.С. Либерман приводят примеры и фактические данные о повышенной частоте нерасхождения хромосом в овогенезе у женщин, находившихся в фашистских лагерях, где испытывали постоянный голод.
Возраст родителей также имеет значение в возникновении аномалий развития, особенно возраст матери. Установлено, что у детей, родившихся от матерей в возрасте старше 30 лет, пороки развития встречаются в 3-4 раза чаще, чем у детей, родившихся от женщин в возрасте до 21 года. По данным Stantony, у женщин старше 44 лет вероятность рождения уродливых детей в 8 раз выше, чем у женщин в 25-30 лет. По данным Carter, риск рождения таких детей у матери до 20 лет выражается 1: 3000, свыше 40 лет - 1: 100, свыше 45 лет - 1: 50.
Медицинской генетикой за последние 5 лет получены новые данные, позволившие решить ряд теоретических и практических задач, касающихся выяснения причин многих наследственных заболеваний, удельный вес которых среди других болезней за последние десятилетия значительно возрос. В настоящее время описано около 1500 различных наследственных болезней. Многие детермированы генетически лишь частично. Ненаследственные болезни фенотипически очень сходны с наследственными и по существу являются их копиями. Это сходство объясняется тем, что наследственные и ненаследственные болезни возникают в одинаковые периоды развития организма, только появление одних связано с генами, а других - с влиянием факторов внешней среды. Известно, что течение любого патологического процесса в той или иной мере связано с генетической конструкцией организма. Наследственность играет значительную роль в предрасположении к туберкулезу, ревматизму, онкологическим заболеваниям, диабету и т.д.
В основе врожденных уродств, наследственно обусловленных, лежит нарушение обмена веществ, которое ведет к появлению морфологических и функциональных дефектов. Наследственность является основой для 20% уродств, хромосомные абберации составляют 10%, другими словами, в '/з случаев врожденных уродств "виновником" их является генетический фактор. Аномальный набор хромосом может давать тяжелые конституциональные дефекты, которые, раз возникнув в результате мутации, могут передаваться из поколения в поколение бесконечно долго. Так, в 1917 г. было описано наследование симфалангии, прослеженное на протяжении 14 поколений. И. Кнунянц приводит еще 2 примера передачи врожденных пороков. Например, ночную слепоту на протяжении многих поколений унаследовали 135 потомков одного рода. Выступающая нижняя челюсть, характерная для семьи Габсбургов, прослеживается с 1377 г. Мы наблюдали семью, в 11 поколениях которой наследуется несовершенный остеогенез.
В настоящее время уже изучена биохимическая структура, обусловливающая наследственные признаки и механизм передачи генетической информации. Выявлена тонкая структура гена, его функция, взаимодействие отдельных генов между собой. Открыты феномены трансформации и трансдукции, которыми можно объяснить причины врожденных пороков. Известно, что мутация генов может возникнуть от воздействия факторов внешней среды и тогда, когда мутация стойкая и передается по наследству, пороки относят к наследственным, генетически обусловленным. Если же мутагенное влияние было нестойким, то врожденный порок может, возникнув однократно, не передаваться по наследству.
Тот факт, что не у всякой беременной женщины действующий вредный агент вызывает рождение ребенка с пороками, свидетельствует о том, что действие внешних факторов зависит от определенной генетической ситуации, обусловленности, на ее "фоне" действие тератогенных веществ может быть различным, в одних случаях оно вызывает мутации, определяющие нарушения формирования органов и тканей, в других - пороки не возникают. Penrose считает, что при пороках развития первичные изменения в генах являются химическими, а вторичные - структурными. По-видимому, существуют устойчивые и неустойчивые к тератогенным факторам гены. Значит, в определенных условиях необходимо, чтобы при возникновении неправильного формирования ткани или органа взаимодействовали 2 фактора: генетический и фактор внешней среды. Вредный фактор, как эндогенный, так и экзогенный, может поражать как эктодерму, так и мезодерму в виде дегенеративных изменений клеток, их гибели или, наоборот, усиленного их размножения, что ведет либо к потере части или целого органа, либо к избыточному его росту и дублированию органов.
В число болезней, вызванных патологической мутацией генов или абберацией хромосом, входят и костные аномалии. У человека и животных известно более 100 форм наследственных аномалий скелета, обусловленных в основном увеличением или уменьшением размера или числа мезенхимных закладок костей по сравнению с нормой, гетерохромией в образовании и развитии костей, нарушением процесса хондро- и остеогенеза. Некоторые аномалии скелета связаны с первичным действием мутантных генов в клетках развивающихся костей, в других - поражение костей является результатом вторичных генных эффектов.
Все аномалии развития скелета, обусловленные генетическими факторами, Б.В. Конюхов, Fraser, Wittner и другие разделили на группы с пороками развития, связанными с нарушением закладок органов и тканей; нарушением дифференцировки хрящевой и костной ткани, нарушением эндохондральной оссификации. В результате этих нарушений возникают системные или локальные поражения скелета. Одни аномалии скелета возникают от первичного действия мутантных генов в клетках развивающихся пораженных костей, другие - от вторичных генных эффектов. При нарушении закладок скелета чаще возникают локальные врожденные уродства: полидактилия, олигодактилия, синдактилия, недоразвитие конечностей и другие пороки. Первично может поражаться не только мезодерма, но и эктодерма.
При нарушении роста и дифференцировки хрящевой ткани возникают такие наследственные заболевания, как ахондроплазия, характерным признаком которой является укорочение верхних и нижних конечностей, низкий рост. При нарушении эндотрахеальной оссификации возникают болезни типа несовершенного остеогенеза.
Для определения наследственного характера того или иного заболевания необходимо изучать родословные, что позволяет одновременно определить и тип наследования данной патологии - доминантный или рецессивный. Для выяснения роли генов в этиологии врожденных уродств можно использовать близнецовый метод, с помощью которого определяется степень конкордантного заболевания и выясняется роль наследственного фактора.
В заключение следует еще раз подчеркнуть, что врожденные уродства могут возникнуть в равной степени как от внешних, так и от внутренних факторов. Иногда вредное влияние на развивающийся организм могут оказать одновременно два фактора - эндогенный и экзогенный. Тератогенные факторы не являются специфическими, так как один и тот же вредный агент может вызвать различные деформации и, наоборот, различные тератогенные вещества могут вызвать один и тот же вид порока. Все зависит от периода беременности, в котором действуют эти агенты.
Патогенез врожденных пороков развития очень сложен. При эмбриопатиях наблюдается тяжелое поражение тканей и органов в процессе эмбриогенеза, при фетопатиях - пороки развития возникают вследствие нарушения уже сформировавшихся органов и систем организма. Характер врожденного порока и степень тяжести его определяются главным образом стадией развития, в течение которой действовал эмбриотоксический и тератогенный факторе.
1В основе патогенеза лежит либо деструкция ткани, из которой развивается орган, либо остановка ее развития. Недостаточное количество мезодермальной ткани в зачатке конечностей может привести к уменьшению числа ее сегментов. Увеличение числа пальцев может быть связано с увеличением мезодермальных клеток. Это наблюдается в той стадии, когда начинается уплотнение мезенхимы - зачатка костей.
Синдактилия у мышей, например, связана со слиянием закладок II и III пальцев эмбриона либо вследствие первичной дегенерации группы мезодермальных клеток в преаксиальной части почки конечностей, либо за счет гиперплазии эктодермы. Аналогичное мнение высказывали Carter и Zwilling. Они показали, что уменьшение количества мезенхимальных клеток и преаксиальной части почки конечности эмбрионов ведет к уменьшению или отсутствию закладки определенных сегментов конечностей, в том числе и пальцев. Следовательно, увеличение или уменьшение объема эктодермальной ткани или мезодермы приводит к возникновению аномалии развития конечностей или их сегментов.
Наши исследования подтверждают такой генез врожденных пороков развития конечностей. Мы исследовали плоды, извлеченные из матки крыс, которым во время беременности внутрибрюшинно вводили 6-меркаптопурин по методике А.П. Дыбана. Под наркозом производили прижизненную наливку артериального русла плодов через пупочные сосуды, сердце или аорту водным раствором берлинской лазури и подготавливали просветленные препараты. Из этих же плодов готовили препараты для морфологического исследования. Было выявлено, что у плодов с нарушением развития стоп, голеней и бедер имели место значительные изменения в хрящевых зачатках костей и окружающей их мезенхиме. Эти изменения выражались в виде:
уменьшения количества клеточных элементов в хрящевых зачатках костей, надхрящнице, соединительной ткани кожи и фасциально-связочном аппарате;
задержки дифференцировки тканей или капиллярных отделов сосудистой сети опорно-двигательного аппарата;
нарушения закладки и разделение хрящевых зачатков костей, асимметрии их аппозиционного роста;
задержки врастания скелетной мезенхимы и капилляров в зоны дегенерации хрящевых зачатков и более позднее появление ялер окостенения;
асимметрии и дисхронии энхондральной оссификации и периостального костеобразования;
задержки созревания и гипоплазии соматической мускулатуры, фасциально-связочного аппарата и кожи;
нарушения общего роста конечностей;
во вторичной перестройке магистральных кровеносных сосудов за счет редукции части ветвей и перекалибровки межартериальных анастомозов в результате изменения условий и регионарной гемодинамики.
Все эти изменения в данном случае следует объяснить цитотоксическим, тератогенным действием 6-мерка-птопурина. Надо полагать, что аналогичные изменения происходят и при формировании других пороков.
Существуют данные, свидетельствующие о большом значении системы микроциркуляции для жизнедеятельности тканей в обычных и патологических условиях. Согласно этим данным обменные процессы, лежащие в основе жизнедеятельности тканей, обеспечиваются системой микроциркуляции, осуществляющей доставку кислорода и субстратов, необходимых для обменных процессов, и эвакуацию метаболитов. За счет этого обеспечивается и тканевой гомеостаз - динамическое постоянство непосредственной внутренней среды, окружающей клетки, то есть поддерживаются оптимальные условия для жизнедеятельности и развития клеточных элементов тканей и органов.
В ряде работ последних лет по изучению механизмов тератогенеза подчеркивается значение факторов, связанных с нарушением функций микроциркуляции. Так, в генезе нарушений развития плода большое значение отводят гипоксии, повреждению сосудов и вторичным нарушениям микроциркуляции, а также нарушению эмбриотрофного питания и тканевого дыхания.
Мы выяснили, что как во внутриутробном периоде, так и на ранних стадиях постнатального роста в недоразвитых конечностях имеет место задержка созревания капиллярных сетей. Недостаточная микроциркуляция ведет к нарушению условий дифференцировки клеточных элементов, в свою очередь неравномерное развитие мезенхимы, по-видимому, задерживает становление капиллярно-тканевых отношений и гистотипическую дифференцировку. В результате этого нарушаются пространственно-временные соотношения в развитии отдельных компонентов конечности, то есть нарушается программа развития составленных элементов сложной органно-тканевой системы, что проявляется в виде пороков развития различной выраженности, то есть появляются локальные нарушения гистотипической и органотипической дифференцировки в виде задержки развития ядер окостенения, асимметрии и дисхронии оссификации.
Б.В. Конюхов, как и другие авторы, полагает, что аналогичные процессы при формировании врожденных пороков происходят и у человека, то есть первичные нарушения развития конечностей могут выражаться увеличением или уменьшением материала закладок или дегенеративными изменениями их клеток, обусловленных мутацией генов, а также в результате нарушения микроциркуляции и капиллярно-тканевых отношений. С возрастом врожденные пороки, как правило, прогрессируют, что связано с вторичными статико-динамическими нарушениями, углубляющими и способствующими асимметрии роста конечностей и прогрессированию деформации.
Частота врожденных пороков развития. Среди всех болезней человека врожденные пороки развития составляют от 0,3 до 12%. Тяжелые пороки развития отмечены в 1-3% всех исследованных трупов. Монофакториальные наследственные дефекты у детей составляют 0,5%, среди населения в целом - 0,8%. Частота врожденных аномалий, обусловленных аберрацией хромосом среди детей, достигает 0,4%, среди населения - 10%. В США хромосомные болезни встречаются в среднем 1: 200, что означает ежегодное рождение 20 000 детей с аномалиями развития.
По данным Sayegh выявлено, что в 34,6% семей, где есть один ребенок с уродствами, находят обязательно аномалии развития у других членов семьи, в контрольных семьях врожденные аномалии выявлены лишь в 8,5%. В 50% случаев врожденные аномалии сходны у членов одной семьи. Частота расщепления зубов и нёба выявлена в Англии - 1: 515 новорожденных, в Японии - 1: 333. Врожденный вывих бедра, наоборот, в Англии встречается в 10 раз меньше, чем в Японии.
Spinabifida в среднем 1: 1000, но в разных странах неодинаково, в Англии, например, ее частота в 10 раз больше, чем в Японии.
Высокую частоту некоторых наследственных заболеваний объясняют наличием в популяции генокопий и фенокопий. Достоверное определение частоты, характера и типа наследования можно выяснить лишь при проведении биохимического, гистологического и генетического анализов. По данным Neel, в США 2 млн. людей имеют те или иные наследственные дефекты. Американский генетик Reed пишет, что примерно 1
8-09-2015, 20:06