Увеличенное содержание СРП в плазме у лиц с ИБС мож определяться наличием у большинства из них избыточной ма тела или ожирения, которое в настоящее время рассматривают как одну из важнейших причин развития системного воспалительного процесса. У 83 здоровых женщин с ожирением в условиях диеты с низким содержанием жира на протяжении 12 нед отмечали четкую корреляционную зависимость между потерей веса и уменьшением содержания СРП: и при потере веса в среднем 8 кг содержание СРП в плазме уменьшилось на 26 % [103]. Повышенная продукция СРП у лиц с ожирением связана с возрастанием концентрации ИЛ-6 в плазме, одним из основных источников которого являются адипоциты, и потому она пропорциональна жировой массе. Это подтверждается тем, что при уменьшении массы тела первично уменьшается продукция ИЛ-6 и только затем — содержание СРП.
Фундаментальные исследования позволили установить, что СРП является не только маркером, но и медиатором системы воспаления и фактором риска развития атеросклероза и ИБС, не уступающим по значимости содержанию ХС ЛПНП в плазме. Отсутствуя в стенке нормальных венечных артерий, СРП обнаруживается в утолщенной интиме под эндотелием на всех этапах атерогенеза в тесной связи с отложением липидов как внутри-, так и внеклеточно. Локализация СРП в стенке сосуда идентична локализации цероида, а содержание положительно коррелирует с толщиной интимы и отрицательно — с величиной сосудистого просвета.
Показано, что возрастание содержания СРП в плазме сопровождается нарушением функции эндотелия, и инкубация эндотелиоцитов с рекомбинантным СРП человека в концентрации более 5 мг/л в течение 24 ч сопровождалась значительным уменьшением экспрессии мРНК и белка еМО5, угнетением базальной и стимулированной продукции N0. При этом отмечалось также угнетение ангиогенеза, как базального, так и стимулированного VЕСР, в сочетании с активацией апоптоза эндотелиоцитов, возрастанием экспрессии в 10 раз 1САМ-1, УСАМ-1 и Е-селектина. В высокой концентрации (100 мг/л) СРП в 7 раз увеличивал продукцию МСР-1 культурой эндотелиоцитов пупочной вены. Эти эффекты были опосредованы способностью СРП активировать продукцию эндотелиоцитами ЭТ-1 и ИЛ-6 [208] и резко угнетались моноклинальными антителами к ИЛ-6 и бозертаном — блокатором рецепторов ЭТ-1. Динамика и выраженность экспрессии молекул адгезии под действием СРП были аналогичны тако-при действии ИЛ-1Установлено также, что СРП принимает непосредственное участие в дестабилизации атеросклеротической бляшки, что обусловлено его способностью стимулировать продукцию ММР§ воспалительными клетками. В исследовании, проведенном на гистиоцитах и макрофагах человека, показано, что их инкубация на протяжении 24 ч в среде, содержащей СРП в концентрации 100мкг/мл, сопровождалась возрастанием в 3—5 раз продукции ММР-1 при том, что продукция Т1МР-1 не изменялась [294].
СРП также играет существенную роль в иммунитете в качестве опсонина; связываясь с полисахаридами микроорганизмов и мембранами поврежденных клеток, он способствует их удалению. СРП принимает участие в образовании пенистых клеток, так как .] он способен связываться с апоВ-содержащими липопротеинами (ЛПНП и ЛПОНП), опсонизируя их и делая доступными для I захвата макрофагами через специфические мембранные иммуно-глобулиновые рецепторы СО32. Связываясь с Рс-рецепторами на макрофагах, СРП повышает их активность, стимулирует экспрессию ТФ и продукцию радикалов кислорода, способствуя оксидации ЛПНП в местах скопления макрофагов [208].
Однако основным механизмом проатерогенного действия СРП является его способность в комплексе с ЛП активировать систему комплемента по классическому пути — через связывание с компонентом С1я, так как именно нерегулируемая активация макрофагов и системы комплемента лежит в основе повреждения стенки сосуда, накопления в ней липидов и потому является важнейшим механизмом атерогенеза. Показано, что дефицит С6 компонента комплемента, как и уменьшение высвобождения М-С8Р и нарушение функции макрофагов предупреждают развитие атеросклероза у мышей и кроликов, находящихся на атерогенной диете [153]. Помимо этого, локализация КМА, С5(3-9 компонентов комплемента в стенке сосуда совпадает с отложениями ХС и предшествует развитию поражения у кроликов с наследственной ГХЕ. При иммунохимическом исследовании ранних атероскле-ротических поражений венечных артерий человека, полученных при аутопсии, также установлена сочетанная локализация СРП с КМА в фиброзномышечных образованиях интимы.
Эти данные свидетельствуют о возможности активации системы комплемента с образованием КМА непосредственно в бляшке. Это осуществляется преимущественно по классическому пут*1 с участием СРП, который локализуется совместно с компонентами комплемента на мигрировавших в бляшку ГМК, Практически все компоненты классического пути активации комплемента, как и СРП, продуцируются непосредственно в клетках стенки артерии, и выраженность их экспрессии в бляшке значительно возрастает по мере прогрессирования атеросклеротического поражения. Клетки нормальной стенки сосуда продуцируют также ингибиторы комплемента, но их содержание в бляшке в условиях ГХЕ не увеличивается.
Положительное окрашивание по СРП, но изолировано от комплемента, установлено также в пенистых клетках [273], где наличие СРП связано со способностью макрофагов осуществлять его синтез [144]. В связи с этим локальная концентрация СРП в атеросклеротических поражениях значительно превышает его уровень в плазме, который только частично отражает выраженность воспалительного процесса в бляшке и склонность ее к разрушению.
Отмечено значительное сходство процессов, протекающих в атеросклеротической бляшке и в ткани мозга при болезни Альцгеймера. Отложения (3-амилоида активируют макрофаги, стимулируют усиленную продукцию ими СРП, компонентов комплемента с его активацией по классическому пути. В результате КМА локализуется на поврежденных нейронах, вызывая их деструкцию. Аналогичным образом при ИМ в сердце синтезируются все компоненты комплемента, и КМА повреждает кардиомиоциты не только в инфарктной зоне, но и за ее пределами. При этом также отмечают сочетанную локализацию СРП и КМА Однако мнение о самостоятельном патогенетическом значении СРП в прогрессировании и дестабилизации ИБС разделяют не все исследователи. Так, при наблюдении в течение 5 лет у 1395 мужчин установлена прямая зависимость между содержанием в плазме СРП и частотой развития кардиальных событий, преимущественно с развитием летального исхода, и отношение их частоты между верхним и нижним квинтилями содержания СРП составило 2,2. В то же время, содержание СРП коррелировало с большим числом факторов риска возникновения ИБС, и после учета таких факторов, как курение и ожирение, связь СРП с ИБС становилась недостоверной. В исследовании, включавшем ] 1008 участников без признаков ИБС, СРП и фибриноген как маркеры воспаления коррелировали с большим количеством факторов риска возникновения атеросклероза такими как ожирение, резистентность к инсулину и его содержание в крови натощак [78], но не имели самостоятельной прогностической ценности. Это дало основание для предположения, что увеличенное содержание СРП не имеет патогенетического значения и является только отражением системной воспалительной реакции, прежде всего, повышенной реактивности моноцитов и увеличенной продукции провоспалительных цитокинов, включая ФНО-сс, ИЛ-1 и ИЛ-6. Известно, что эти цитокины не только индуцируют образование СРП в печени, но и обладают самостоятельным повреждающим действием на клетки стенки сосуда.
Помимо этого, на протяжении 12 мес после проведения ангиопластики развитие рестеноза отмечали практически у всех больных, у которых при выписке уровень СРП был повышен, тогда как у пациентов с нормальным его содержанием рестеноз не возникал. Однако, по мнению авторов, остается неясным, в какой степени эта зависимость является патогенетическим следствием возрастания концентрации СРП (в 100-1000 раз через 24-48 ч после повреждения стенки сосуда), а в какой — отражает повреждающее действие воспалительных цитокинов ИЛ-1(3 и ИЛ-6, которые являются, с одной стороны, активаторами секреции СРП клетками печени, с другой — мощными стимулами клеточной пролиферации, лежащей в основе развития неоинтимы.
Уровень циркулирующей секретированной фосфолипазы А2 (сФЛА) также является чувствительным и достаточно высоко специфичным индикатором активности атеросклеротического процесса и риска развития острых коронарных событий у лиц с ИБС. Циркулирующая сФЛА2 — реактант острой фазы, экспрессирует-ся в стенке артерий при локальном воспалении, наряду с ФНО-а является мощным активатором моноцитов и играет существенную роль в атерогенезе. Способность сФЛА2 вызывать снижение уровня ХС ЛПВП и апоА-1 в плазме является одним из ведущих механизмов проатерогенного действия воспаления. У мышей с генетиче кой гиперэкспрессией сФЛА^ ассоциированной с ЛПВП, отмечен' значительное уменьшение содержания в плазме фосфолипиД0 > ХС ЛПВП, апоА-1. ЛПВП этих животных характеризовались меньшим размером, содержали уменьшенное количество фосфолипидов и эфиров ХС, но были обогащены ТГ. Ответ острой фазы, воспроизведенный у этих животных внутрибрюшинным введением ЛПС, сопровождался значительным возрастанием содержания сФЛА2 и 5АА в плазме, а через 12 ч отмечали уменьшение содержания в плазме ХС ЛПВП, апоА-1, фосфолипидов более чем в 2 раза [270].
Провоспалительные цитокины, эндотоксин, окисленные ЛПНП многократно усиливают образование сФЛА2 в моноцитах; высокий ее уровень обнаруживают в атеросклеротической бляшке, где она связывается с протеогликанами и обеспечивает, подобно ЛПЛ, фиксацию ЛПНП к коллагену. Помимо прямого гидролитического действия на фосфолипиды клеточных мембран с образованием СЖК, СФЛА2 также способна взаимодействовать с соответствующими рецепторами на моноцитах и активировать их, что сопровождается возрастанием продукции МСР-1, высвобождением ИЛ-6 и усилением метаболизма арахидоновой кислоты в результате как активации цитозольной ФЛА2 , так и экспрессии ЦОГ-2
8-09-2015, 22:22