Очень важной стороной фармакодинамики является избирательность, или селективность, действия. Обычно, когда говорят о действии лекарства, имеют в виду основной его эффект. Например, морфин—· болеутоляющее средство; кроме того, он угнетает дыхание, кашлевой рефлекс, вызывает сонливость, эйфорию, запор, сужение зрачков и т. д. Поэтому правильнее говорить о фармакологическом спектре действия лекарства, а для определения безвредности использовать интегральные показатели, В этих случаях приходится прибегать к таким количественным понятиям, как терапевтический индекс, границы безопасности, которые отражают соотношение между желательным и нежелательным действием лекарства. Конечно, если бы лекарство обладало только основным видом активности и не давало побочных отрицательных явлений, то можно было бы ограничиться расчетом отношения минимально токсической к минимально эффективной дозе. Практически минимальные эффективные дозы определить очень трудно, поэтому приходится использовать среднетоксичние и среднеэфективные дозы. Терапевтический индекс определяют экспериментально по формуле:
где Τ — терапевтический индекс, LD50 — доза вещества, вызывающая гибель половины животных, ЕД50 — доза или концентрация вещества,
дающая эффект 50 % от максимального при градированных реакциях, а при альтернативных — у 50% исследуемых., Затем экстраполируют полученные данные на больного,
В клинике избирательность приходится определять косвенным путем. Суммируются все случаи побочных явлений; в том числе вынуждавших отменять лечение, и выражаются в процентах ко всем больным, леченным данным препаратом. Более приближенной к клиническим условиям величиной является отношение дозы, которая вызывает токсический эффект у ! % больных и лечебный у 99 %, что может быть выражено как
в опытах на животных. В клинике вместо
LD используют токсические дозы LD1/ЕД99. Например, для дигитоксина доза, уменьшающая частоту возникновения фибрилляции предсердий вдвое, является критерием терапевтического действия, а появление рвоты свидетельствует о том, что доза лекарства является токсической. В частности, доза дигитоксина, дающая эффект у 99 %, вызывает рвоту у 3 % больных, поэтому при лечении препаратами дигиталиса необходим индивидуальный подход.
К сожалению, токсические (побочные) явления (головная боль, тошнота) иногда обнаруживаются в клинике после длительного применения лекарства (например, левомицетина) и вовсе не моделируются в эксперименте, что создает большие трудности для их прогнозирования и предотвращения.
Действие лекарства на организм, т. е. фармакологический эффект,
зависит как от химической структуры, физико-химических свойств вещества, так и от особенностей организма и внешней среды, в которой происходит действие данного лекарства. Изменение в ту или иную сторону реакции организма на лекарство может носить групповой, качественный характер. Например, при сенсибилизации организма и появлении аллергических реакций или изменении иммунного статуса такие реакции трудно· прогнозировать; в каждом случае требуется предварительное испытание на больном. Другая часть реакций носит количественный характер и строго специфична для данного лекарства, что следует учитывать при назначении лечения. Конечно, снижение терапевтического эффекта может быть результатом колебаний фармакологических показателей или фармакодинамики. При некоторых видах патологии вычленить фармакокинетические сдвиги довольно легко. Так, при патологии почек нарушается экскреция, при болезнях печени — био
трансформация лекарств, в результате чего действие их усиливается,
но и в этих случаях трудно исключить (иногда очень слабый) фармакодинамический компонент. В связи с этим обычно приходится ориентироваться на суммарные результаты — увеличение или уменьшение реакции организма на лекарство.
Обычно между гомеостазом организма и окружающей средой устанавливается динамическое равновесие, нарушение которого существенно отражается на реактивности организма. Действие лекарств при нарушении равновесия также соответственно моделируется, что необходимо учитывать в эксперименте и клинической практике. Только накопление достаточного количества данных о влиянии факторов окружающей среды на фармакологические эффекты дает возможность регулировать силу воздействия этих факторов на больного и позволяет, проводить по-настоящему рациональную фармакотерапию.
Условно эффекты внешней среды можно разделить на внешние и внутренние. Под внешними понимают изменение внешней среды во время взаимодействия лекарства с организмом (температура, радиация, звук, вибрация, состав воздуха, атмосферное давление, влажность, вода; пища, социальные или зоосоциальные факторы и т. д.), под внутренними — изменения у гомеотермных животных и человека, представляющие собой цегди сложнейших компенсаторных реакций в организме, возникших под влиянием изменений окружающей среды. Эти физиологические, биохимические, биофизические сдвиги порой настолько выражены (например, шок), что могут привести к гибели животных.
В большинстве случаев комбинация внешних и внутренних изменений приводит к нарушению как фармакокинетики (всасывания, времени циркуляции в крови, распределения по органам, биотрансформпции и элиминации лекарства), так и фармакодинамики, в связи с чем сила его действия может понижаться или повышаться в несколько раз.
Внешние условия оказывают влияние на реакцию лекарство — организм и основном с помощью не физико-химического, а физиологиче* скоро и биохимического механизмов.
Следует подчеркнуть, что о естественных условиях, как правило, наблюдаются многофакторные колебании внешних влияний. Например, при подъеме в горы, наряду с уменьшением содержания кислорода, повышается радиация, понижается барометрическое давление, изменяете» влажность воздуха и т. д. Ясно, что такие комплексные колебания условиям внешней среды отражаются на реакции организма к любым раздражителям, и том ЧНСЛС к лекарствам и ядам. При оценке значений того или иного компонента в действии лекарства нужно учитывать и то, ЧТО условно выделяемые нами факторы в свою очередь имеют сложный спектр, например воздух содержит С02, 02, N2, N02, CO К Т, д., соотношение И количество компонентов которых небезразлично для организма, И, наконец, следует учитывать интенсивность воздействии отдельных элементов внешней среды. До определенного уровня МОЖНО выделить специфическое влияние среды на фармакокинетику и фармакодинамику лекарств. С увеличением интенсивности в экстремальных условиях лекарство оказывает воздействие на фоне более менее выраженного стресса или шокового состояния.
Нервная система одна из первых реагирует на изменения окружающей среды, поэтому действие нейротропных веществ при изменении среды заметно моделируется. Одной из таких реакций является действие стимулятора центральной нервной системы фенамина на сгруппированных и одиночных (изолированных) животных. Острая токсичность препарата при внутрибрюшинном введении, по нашим данным, η группе животных в 4 раза выше, чем у изолированных животных. А при чпероральном введении, когда в систему добавляется еще фактор всасывания в пищеварительном аппарате, токсичность фенамина для сгруппированных животных увеличивается в 11 раз. С другой стороны, длительная изоляция животного порождает у него агрессивность, и в таких условиях токсичность %ΗΌ же фенамина для мышей значительно повышается.
Резко влияет на действие лекарств температура окружающей среды. Различия могут быть не только количественными, но и качественными. Например, гидергин, эрготамин и серотонин вызывают у белых крыс гипертермию только при температуре выше 30 °С, при более низкой — гипотермию. Аминазин вызывает гипертермию при температуре выше 36 °С, 2,4-динитрофенол — выше 20 °С; при более низкой — снижается ректальная температура. Важно отметить, что при снижении температуры воздуха с 30 °С до 18°С токсичность аминазина для грызунов повышается почти в 3 раза.
Выраженные реакции возникают при введении атропина и других
холиноблокаторов. В связи с тем что холиноблокаторы нарушают пери
ферическую терморегуляцию путем угнетения потовых желез, введение
их в жаркое время может привести к фатальному исходу. У крыс
гидроксилирование ацетанилида микросомами печени при воздействии
холода повышается в 2 раза, у мышей метаболизм 2-нафтиламина при
воздействии холода ускоряется на 50%, при сочетанном действии
холода и шума — на 100 %.
Влияние температурного фактора на фармакодинамику лекарств необходимо учитывать в клинической практике, поскольку лекарства часто назначают при различных температурных режимах и больным с резко нарушенной терморегуляцией.
Однако даже эффекты лекарства одной фармакологической группы В условиях охлаждения могут быть противоположными. Так; гипотермия понижает нейромышечную блокаду, вызванную тубокурарином, и усиливает ее при введении дитилина.
Своеобразное влияние на действие лекарств оказывает лучевая энергия, После обнаружения фотодинамического эффекта акридина, то есть резкого возрастания отрицательного действия этого красителя на освещенных инфузорий, появилось много сообщений о роли различных видов лучистой энергии (гамма-лучей радиоактивных веществ, рентгеновских лучей, ультрафиолетовой видимой части спектра, инфракрасной радиации) в фармакодинамике лекарств. Установлено, что после курса рентгенотерапии у больных извращается действие кофеина. В первые часы после облучения снижается чувствительность животных к барбитуратам. На фоне лучевой терапии коразол утрачивает свое антидотное действие по отношению к барбитуратам.
Напротив, действие ионизирующей радиации и алкилирующих агентов, в частности противоопухолевых средств, потенцируется. Необходимо также помнить о том, что под влиянием ионизирующей радиации изменяются генетические, обменные процессы, что сопровождается нарушением кинетики ксенобиотика в организме.
Отмечено, что под влиянием ионизирующей радиации угнетается гидроксилирование стероидов, десульфурация глутатиона, образование парных соединений. Эти сдвиги могут быть причиной неожиданного извращенного действия лекарства на всех уровнях. В связи с этим при фармакотерапии больных, подвергшихся лучевой терапии, необходима большая осторожность.
Ультрафиолетовые лучи способствуют превращению холестерина в витамин D, который регулирует обмен кальция и фосфора в организме. Естественно, действие веществ, влияющих на минеральный обмен, при облучении ультрафиолетовыми лучами будет существенно изменяться. Существуют вещества, сенсибилизирующие организм к лучистой энергии. Кроме известных в настоящее время фотосенсибилизаторов (бероксан, аммифурин, псорален), следует назвать красители (эозин, трипафлавин, метиленовый синий и др.), нейротропные средства — барбитураты (барбитал, фенобарбитал) и производные фенотиазина (аминазин и др.), химиотерапевтические вещества (сульфамиды, в том числе и противодиабетические), антибиотики (тетрациклины), противогрибковые (гризеофульвин) и др. Конечно, механизм фотосенсибилизации очень сложен. В одних случаях под влиянием лучистой энергии образуются свободнорадикальные соединения, особенно соединения, содержащие Π-электронную систему, в других — под влиянием лекарства образуется порфирин, вызывающий фотосенсибилизацию; в третьих — возникает комплекс лекарства и белков, активизирующийся светом и трансформирующийся в антиген. На этом основании выделяют фототоксические и фотоаллергические реакции.
Более 100 лет тому назад было высказано предположение, что видимый свет выполняет не только оптическую, но и биологическую роль. Это становится понятным, если учесть, что между третьим нейроном сетчатки и вегетативными ядрами существуют ассоциативные связи. Принимая во внимание связи, существующие между этими ядрами и гипофизом, можно понять механизм влияния некоторых видов монохроматического света на шишковидную, щитовидную и половые железы. Сдвиги вегетативного фона и эндокринного профиля отражаются на колебаниях суточной эффективности лекарств. Известно, что строфантин, диуретические, снотворные, введенные вечером, действуют сильнее, чем в другое время суток. В литературе имеются данные об изменении токсичности в зависимости от биоритмов.
Очевидно, в процессе эволюции живых организмов выработались «биологический день» и «биологическая ночь»;" этим можно объяснить многие сложные процессы действия лекарств при изменении освещенности .ШХ проявления биологической ритмики организма. В опытах па мышах установлено, что токсичность цитостатических средств (оли-помпцинп, 5-фторурацила) утром в 2 раза выше, чем вечером. Эти колебания токсичности хорошо коррелируют с периодичностью митотической активности клеток почек. Утром бетп-адрсноблокаторы действуют сильнее, чем введенные и ТАКОЙ же доля днем.
В последнее время привлекли к себе внимание проблема влияния на биологические процессы, втом числе на реакции органа на лекарства, магнитного поля. Установлено, что с возрастанием энергии магнитного поля и длительности его действия увеличивается реакция отдельных органов на медиаторы адреналин и ацетилхолин. В связи с тем что исследовании η этом направлении только начались, можно ожидать новых интересных жданных об изменении действия лекарств под влиянием магнитного поля, которые будут использованы при создании рациональной фармакотерапии.
Современному человеку нужно осваивать космос и горные вершины, погружаться в мировой океан и подвергаться операциям в гипо- и гипербарических условиях. Поэтому крайне важно располагать данными об особенностях действия лекарств при различных видах гипоксии. Показано, что при гипобарической гипоксии повышается токсичность симпатомиметических аминов, увеличивается продолжительность сна в случае введения барбитуратов, усиливается депрессивное действие барбитала, хлоралгидрата, снимаются судороги после введения семикарбазида. В опытах на собаках установлено, что продолжительное пребывание в высокогорной местности усиливает гипотензивное действие папаверина и ослабляет — дибазола. Адаптация к высокогорным условиям сопровождается уменьшением разницы в действии лекарств по сравнению с контролем, но исходный уровень реактивности достигается редко,
Каждое химическое средство при гипоксии проявляет какие-то ему присущие свойства. Литературные данные, касающиеся действия лекарств на отдельные системы, органы, ткани, клетки, субклеточные структуры и ферменты дыхательной цепи при гипоксии, очень разноречивы. Можно ЛИШЬ отметить, что вещества, усиливающие обменные процессы, двигательную активность и возбуждающие нервную систему, отличаются повышенной токсичностью. В клинической практике приходится наблюдать различные виды гипоксии (гипоксическую, гемическую, циркуляторную и гистотоксическую), а еще чаще их ерчетанные формы. Рациональная фармакотерапия возможна только при учете особенностей действия лекарств.
К важным факторам формирования реакции организма на ксенобиотики относится характер питания. Известно, что лекарства быстрее всасываются натощак и медленнее — после еды. Голодание способствует угнетению биотрансформацни лекарств и, в частности, скорости гидроксилирования ацетаниламида, диметилирования меперидина, метаболизма гексобарбитала и других соединений, но не оказывает влияния на микросомальное восстановление паранитробензойной кислоты. У голодающих животных глюкуронидные парные соединения образуются в меньшем количестве, чем в норме, хотя активность ферментов при этом не снижается, ускоряется всасывание из пищеварительного аппарата лекарств, быстрее проявляется их токсическое действие. Общеизвестно, что во время голодания применение инсулина дает токсический эффект. В условиях белкового голодания, несмотря на введение в больших количествах витаминов, развиваются гипоавитаминозы в связи с нарушением синтеза белковой части ферментов, в состав которых н виде коэнэимов входят витамины.
Анализ литературных данных показывает, что изменение механизма действии лекарств на фоне различных гипо- и авитаминозов обусловлено специфическим компонентом, связанным с нарушением определенных звеньев метаболизма, и неспецифическим компонентом, связанным θ изменением реактивности организма.
В ряде случаев фармакологический эффект при углеводном питании существенно отличается от такового в контрольной группе. Количество случаев язвы желудка и эмбриотоксического эффекта под влиянием приема кислоты ацетилсалициловой у крыс, содержавшихся на углеводной пище, выше, чем у контрольных животных» получавших достаточном количестве белки.
Во взаимодействии ксенобиотиков с компонентами пищеварительного аппарата и пищи играет роль рН среды. Многие лекарства являются основаниями или кислотами, и в зависимости от степени ионизации существенно колеблется их всасывание и выделение из организма, что ФтраяяШтся и· их эффективности. С помощью пищевых продуктов растительного происхождения, содержащих в большом количестве калий, удпятен избежать побочного действия салуретиков, обусловленного гипокплиемией, Кроме того, прием пищи предотвращает раздражение некоторыми лекарствами слизистой оболочки пищеварительного аппарата при употреблении их внутрь (ПАСК, салицилаты, хлоралгидрат и др.).
Классический пример влияния компонентов пищи на действие ингибитором моноаминоксидазы. Если во время курса лечения ингибиторами моиоаминоксидаз употреблять сыр, бананы, фисташки, некоторые Вина и пиво» содержащие предшественники биогенных аминов (тира-мин, тирозин, триптофан), то вследствие нарушения дезаминирования последних может наступить гипертонический криз и даже кровоизлияние в мозг со смертельным исходом. Поэтому врачу необходимо очень тщательно анализировать характер и режим питания при назначении лекарств с целью оптимизации терапевтического эффекта.
К режиму питания примыкает водно-солевой режим. Известно» что водная нагрузка способствует увеличению диуреза потоотделения и Других видов секреции, а следовательно, элиминации ксенобиотиков из организма. Напротив, уменьшение введения жидкости способствует задержке выведения лекарств и их более продолжительному, подчас токсическому действию. Клиницисты хорошо знают и рационально попользуют эти закономерности при фармакотерапии и лечении отравлений. Наряду с водной нагрузкой в случае необходимости для регуляции терапевтического эффекта изменяют ионное равновесие. С целью усиления терапевтического эффекта бромидов назначают бессолевую Диету, а при появлении признаков бромизма вводят в большом количестве ионы хлора для ускорения выделения из организма ионов брома. Реализация действия лекарств в большой степени связана с кислотно-основным состоянием. Так, при метаболическом ацидозе понижается иалуретичеекий эффект ингибиторов карбоангидразы, но усиливается мочеотделение, стимулированное ртутными мочегонными.
Накопление экспериментального и клинического материалов позволит ив только прогнозировать величину терапевтического эффекта, но, что самое главное, на фоне конкретных условий внешней среды направленно его регулировать.
Конечно, кроме внешних факторов, существенное значение в интегральном ответе организма имеет исходное состояние организма. Можно выделить ряд функциональных особенностей и патологических состояний»
Из физиологических особенностей организма следует учитывать прежде всего массу тела. Ясно, что одна и та же доза лекарства у больных с массой тела 50 кг и 80 кг будет создавать соответственно разную концентрацию и давать различный эффект. Иногда прибегают также к определению роста, площади поверхности тела и других показателей, позволяющих подобрать оптимальную дозу лекарства.
Важное значение в фармакодинамике лекарств имеют возраст больного, половые различия. Известно, что многие фармакологические агенты дают извращенные реакции во время беременности (отхаркивающие — рвоту); при циклических состояниях у женщин (менструации) чаще повышается чувствительность к капилляроактивиым веществам (мышьяк, ртуть). Правда, не выявлено половых различий в скорости обезвреживания лекарств микросомальными ферментами печени. Все же, учитывая меньшую массу тела большинства женщин и повышенную чувствительность их к ряду лекарств, при назначении лекарств женщинам необходимо проявлять большую осторожность. Следует также учитывать эмбриотоксическое, тератогенное и мутагенное влияние многих лекарств.
Важную роль в фармакодинамике лекарств играет путь их введения, который выбирается врачом с учетом многих факторов. Максимальный эффект при минимальном латентном периоде наблюдается при подведении лекарств к местам действия (внутриартериально, внутривенно, внутрикардиально), и, наоборот, при пероральном введении те же дозы дают меньший эффект с большим латентным периодом.
Существенное значение имеет состояние организма. Так,
8-09-2015, 23:12