В литературе есть описания случаев хронического ТИН при хронических заболеваниях печени вирусной этиологии. Клинически ТИН проявлялся у них в виде нарушений концентрационной способности почек, почечного тубулярного ацидоза, несахарного диабета.
Немаловажное значение в развитии ТИН играет иммунная депрессия с преобладанием нарушения Т-клеточного звена иммунитета, на фоне которого имеет место персистенция герпетической, цитомегаловирусной, аденовирусной инфекции у детей раннего возраста [7]. Есть описания хронического ТИН у детей, связанного с хронической персистирующей вирусной инфекцией, вызванной вирусом Эпштейн— Барра. Клинически ТИН протекал у них с гематурией и протеинурией, но без почечной недостаточности, а морфологически, помимо гломерулярных изменений, выявлен ТИН с поражением тубулярного эпителия и выраженной клеточной инфильтрацией. В ядрах некоторых клеток с помощью метода гибридизации находят ген (EBER-1), который может быть патогенетически связан с ТИН. Нередко активизация этих вирусов происходит на фоне иммуносупресивной терапии после трансплантации почек.
Показана возможность при бактериальном воспалении межуточной ткани присоединения бактериального процесса. Этому способствует угнетение противоинфекционной защиты, персистенция вирусно-бактериальной инфекции. Хроническое бактериальное воспаление межуточной ткани является основой для наслоения бактериальной инфекции, а прогрессированию тубулоинтерстициального процесса способствуют эндогенные и экзогенные факторы.
Одним из факторов развития ТИН является почечный дизэмбриогенез, роль которого возрастает в связи с ухудшением экологической обстановки, имеющей значение для возникновения почечных пороков и развития интерстициальных изменений. Наиболее часто интерстициальные изменения развиваются на фоне кистозной и гипопластической дисплазии, реже при других вариантах пороков (бескистозная дисплазия, олигонефрония). У детей с гипопластической дисплазией почечной ткани развитие ТИН обусловлено, видимо, персистенцией незрелых структур в условиях парциальных иммунных нарушений. При этом к особенностям морфологической картины хронического ТИН у детей следует отнести и значительную частоту признаков незрелости клубочков, их гиалиноз, а также недостаточную структурную дифференцировку канальцев. Хроническое воспаление интерстиция протекает с формированием рыхловолокнистого склероза и гиалиноза гломерул [9]. Важное значение у больных с гипопластической дисплазией почек имеет низкая активность эндогенных фосфолипаз и процессов ПОЛ на фоне пролонгированного мембранолиза. Клембовский А. И. с соавт. [7] подчеркивают возможную роль внутриутробной инфекции, воздействующей в позднем фетальном периоде, в формировании дисплазии почечной ткани. Описаны случаи развития хронического ТИН у пациентов с наследственным синдромом — краниоэктодермальной дисплазией, характерным для этих пациентов является высокий риск развития ХПН.
Нередко у детей с прогрессирующим течением хронического ТИН при изучении биоптатов обнаруживают нарушения в митохондриях, при этом характерными являются мутации в позиции 5656 [36]. Есть сообщения о ТИН, протекающем с почечным тубулярным ацидозом в сочетании с бессимптомным первичным билиарным циррозом печени. Авторам удалось при биопсии с иммунофлюоресценцией обнаружить антитела к 52^ВА-митохондриальному протеину, вызывающие повреждение почки. Обнаруживают делеции митохондриальной ДНК, которые являются причиной идиопатического ТИН, протекающего с неврологическими и миопатическими проявлениями. Развитие хронического ТИН возможно и при некоторых аномалиях мочевой системы (повышенная подвижность, дистопия, удвоение почек, неправильное отхождение сосудов, мочеточников и др.), на фоне которых возникает гипоксия почечной ткани, венозный и лимфатический внутрипочечный стаз и развитие ТИН циркуляторного генеза [10]. Нередко обструкция мочевыводящих путей, везико-ренальный рефлюкс приводят к развитию склерозирования почечной ткани (рефлюкс-нефропатия), хронического ТИН. Многие авторы относят рефлюксную нефропатию к ТИН.
Вопросам изучения хронического ТИН при туберкулезе у детей посвящены работы отечественных и зарубежных авторов.
В последние годы появилось много работ, посвященных развитию так называемого вторичного ТИН при системных заболеваниях (системная красная волчанка, болезнь Шегрена, хронические заболевания печени). Так, при саркоидозе [28] развивается ТИН гранулематозный и без саркоидных гранулем. Описаны случаи развития ТИН при амилоидозе, ревматоидном артрите, синдроме Шегрена [28]. Классический ТИН при системной красной волчанке развивается достаточно редко, в зарубежной литературе описано всего 9 случаев; при морфобиоптическом исследовании гломерулы оказываются минимально изменены, характерной является мононуклеарная инфильтрация в интерстиции. Считается, что вторичный ТИН может предшествовать развернутой клинической картине системного заболевания, оставаясь порой единственным его проявлением в течение длительного периода, либо становится ведущим в клинической картине заболевания, определяя его прогноз. ТИН при хронических заболеваниях печени у взрослых характеризовался выраженными канальцевыми нарушениями — почечным несахарным диабетом, синдромом Фанкони, почечным канальцевым ацидозом и сохранной азотовыделительной функцией почек. По данным автора, при болезни Шегрена наиболее часто страдает функция осмотического концентрирования, при системной красной волчанке — реабсорбция б2-микроглобулина, при хронических заболеваниях печени — кислотовыделительная функция почек.
Развитие хронического ТИН возможно при псориазе, при котором особую роль играют нарушения пуринового обмена. Н. J. Rumpelt [28] выделяет ТИН с интраренальными депозитами, характерными для болезни легких цепей, миеломной почки. Есть описание случая ТИН в сочетании с эритропоэтической протопорфирией и дилатационной кардиомиопатией.
В. В. Серов с соавт. [14] выделили особую форму заболевания, представляющего сочетание гломерулонефрита и ТИН, при котором обнаружили перекрестно-реагирующие антитела к базальным мембранам гломерул и тубулярных капилляров или ЦИК, что приводит, в конечном итоге, к повреждению всех морфологических структур почек. В таком случае речь идет о системном иммунокомплексном заболевании.
Исследованиями Н. А. Коровиной [9] доказано, что хронический ТИН с иммунологической точки зрения является заболеванием, в основе которого лежит гиперчувствительность замедленного типа, проявляющаяся у исследуемых больных сенсибилизацией Т-лимфоцитов к почечному антигену, повышенной активностью макрофагальной системы и лимфогистиоцитарной инфильтрацией почечного интерстиция. Автором установлено, что ТИН различного генеза протекает на фоне снижения функционального состояния Т- и В-лимфоцитов.
В настоящее время обсуждается роль фиброгенных цитокинов и фибробластов в генезе интерстициального воспаления, подчеркивается, что свободные радикалы кислорода способствуют продукции коллагена фибробластами и развитию фиброза [34].
Предполагается, что иммунокомплексный механизм развития ТИН носит вторичный характер и наблюдается при системной красной волчанке, хроническом активном гепатите, синдроме Шегрена, реакции отторжения почечного трансплантата. Антительный механизм развития ТИН может наблюдаться при лекарственной болезни, туберкулезе, тифе, токсоплазмозе, синдроме Гудпасчера. Примером иммунного воспаления может служить ТИН, вызываемый первичным токсоплазмозом. У человека и в эксперименте у кроликов показано, что при ТИН иммунного генеза поражение почек носит диффузный характер.
Концепцию иммунного воспаления при ТИН В. В. Серов [14] документировал тем, что компоненты иммунных комплексов, СЗ комплемента обнаруживаются в тубулярной базальной мембране. Развитие ТИН связано с определенным типом реакции гиперчувствительности, при котором в инфильтратах интерстиция преобладают лимфоциты, макрофаги, моноциты.
Показано, что при ТИН иммунное воспаление в строме почек сопровождается деструкцией канальцев в ответ на первичное повреждение тубулярной базальной мембраны (ТБМ), обусловленное антителами против ТБМ или эффекторными клетками иммунной реакции. В настоящее время не вызывает сомнений, что острый и хронический ТИН имеют морфологические различия [14, 16]. В литературе рассматриваются следующие морфологические варианты острого ТИН:
1) сывороточный (отечный тип — у 72% больных), для которого характерно благоприятное течение заболевания; 2) клеточный тип (у 23%) чаще всего клинически представляет собой отторжение трансплантата; 3) тубулонекротический тип (у 3,8%) представляет наиболее тяжелую клиническую форму острого ТИН.
Морфологически картина острого ТИН характеризуется сменой фаз — отечной, клеточной и тубулонекротической. При иммунокомплексном остром и хроническом ТИН отмечаются гранулярные отложения IgG и СЗ комплемента, при антительном - линейное отложение IgG и СЗ комплемента. Клинически острый ТИН проявляется ОПН, как правило, обратимой [15]. При остром ТИН у взрослых воспалительный процесс начинается в межуточной ткани мозгового вещества, а затем распространяется на корковое, тем самым способствуя повышению давления в интерстиции со сдавлением канальцев, сосудов и возникновением рефлекторного спазма сосудов. Вследствие этого повышается внутриканальцевое давление, снижается эффективное фильтрационное давление в клубочках. В патогенезе острого ТИН придается первостепенное значение медуллярным повреждениям.
Исследованиями отечественных авторов [9] показано, что в детской практике чаще наблюдается хроническое латентное, волнообразное течение ТИН, характеризующееся длительным скрытым периодом до выявления изменений мочи. При данном варианте заболевания обычно не удается обнаружить острого периода.
Для ТИН характерным является обнаружение тубулярных дисфункций. Одним из наиболее чувствительных методов исследования, позволяющих подтвердить нарушения тубулярного транспорта, является, по мнению [22], определение экскреции магния.
Весьма перспективным у больных ТИН является определение активности ферментов в моче. В настоящее время считается доказанным, что основным источником энзимурии являются клетки тубулярного эпителия. Показано, что выраженность ферментурии прямо пропорциональна степени дистрофии тубулярного эпителия, что подтверждает приоритетную роль нарушений тубулярного эпителия в генезе ферментурии.
Известно, что при минимальных повреждениях тубулярного эпителия в первую очередь повышается активность мембраносвязанных ферментов (у-глютамилтрансфераза, щелочная фосфатаза), которые преимущественно связаны с щеточной каемкой эпителия канальцев. Активность лактатдегидрогеназы, находящейся в цитоплазме, повышается при более глубоких повреждениях тубулярного эпителия. При тяжелых поражениях нефротелия в моче повышается активность ферментов, находящихся в органеллах — в лизосомах (арилсульфатаза-А (АС-А), б-глюкоронидаза (б-Гл), N-ацетил-б-глюкозаминидаза, б-галактозидаза и др. — ив митохондриях (малатдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа и др.). Появление в моче и митохондриальных ферментов обычно наблюдается при тяжелом повреждении клетки, ее некрозе. Лизосомальные ферменты (АС-А; б-Гл и др.) появляются при обширных и глубоких повреждениях почечной ткани и являются маркерами повреждения эпителия проксимальных канальцев при различных нефропатиях. Известно, что нарушение кровообращения в почечной ткани отражается на функции нефрона, следовательно, и на функции ферментных систем. Все ферментные системы чувствительны к гипоксии и реакция тубулярного эпителия на гипоксию довольно ранняя, при этом наибольшее диагностическое значение имеют лизосомальные ферменты (б-Гл, АС-А, р-галактозидаза и др.). Исследованиями Захаровой И. Н. (1994), показано, что в активную фазу ТИН наблюдается повышение активности лизосомальных ферментов при нормальном содержании холинэстеразы, являющейся маркером нарушения гломерулярного фильтра. Выявлено, что при нарастании степени дистрофических изменений тубулярного этителия, выявленных при морфобиоптическом исследовании, у части больных содержание в моче лизосомальных ферментов — АС-А и б-глюкуронидазы нормализуется, что может свидетельствовать об истощении выработки ферментов при длительной гипоксии.
Для оценки выраженности тубулоинтерстициальных изменений почечной ткани также может использоваться допплеровское картирование. Обнаружена прямая взаимосвязь между индексом резистентности и местом преимущественной локализации поражения почек. Показано, что при ТИН отмечаются существенные нарушения почечной гемодинамики, заключающиеся в достоверном повышении максимальной систолической скорости кровотока и индексов сосудистого сопротивления, степень выраженности этих нарушений зависела от активности, давности заболевания и особенностей клинического течения. Показано, что состояние почечного кровотока у больных ТИН, по данным импульсной допплерометрии, нарушается на различных уровнях почечной артерии (в стволе почечной артерии, сегментарной, междолевой, дуговой), причем наиболее выраженные нарушения гемодинамики наблюдаются в мелких артериях — междолевой, особенно, дуговой. При этом кровоток в крупных артериях может сохраняться нормальным.
Таким образом, при всем многообразии основных вариантов ТИН, обусловленных полиэтиологичностью заболевания, возможно сочетание одновременно нескольких причин формирования ТИН сложного генеза. Однако общими гистологическими признаками заболевания, независимо от их природы, является лимфоидная и макрофагальная инфильтрация интерстиция, локализующаяся вокруг сосудов или перигломерулярно. Тубулярные изменения проявляются в виде дистрофии и атрофии эпителия проксимальных и дистальных канальцев. Для ТИН харак-терны пролиферация эндотелия почечных сосудов, утолщение их стенки. Клубочковые изменения характеризуются минимальными или умеренными мезангиопролиферативными изменениями. Вне очагов склероза крупные сосуды и клубочки интактны, однако возможны явления гиалиноза клубочков [9]. В зоне рубцов клубочки сморщены. В то же время имеются некоторые особенности для отдельных вариантов ТИН. По мнению Н. А. Коровиной (1991), изменения в интерстиции зависят не столько от характера повреждающего фактора, сколько от индивидуальных особенностей почечной ткани и реактивности ребенка в данный возрастной период. Следует, видимо, согласиться с суждением Б. И. Шулутко [16], считавшим, что, «несмотря на всю очевидность существования интерстициального нефрита, единого подхода к трактовке этого заболевания нет». Правомерной, по-видимому, следует считать точку зрения В. В. Серова [14], что «выделение интерстициальных болезней, подчиненных только морфологическому признаку, уводит это групповое понятие от нозологии, нивелирует этиологические и патогенетические особенности ТИН». Объединение пиелонефрита и абактериального ТИН не является правомерным, несмотря на то, что общим для них является поражение интерстиция. К интерстициальному нефриту, по определению Н. U. Zollinger (1972), следует относить первичный абактериальный процесс в межуточной ткани почек, при котором опосредованно поражается паренхима почек. При этом повреждение носит недеструктивный и неочаговый характер. В этом, по мнению Н. U. Zollinger (1972), принципиальное отличие абактериального ТИН от пиелонефрита. Эту же точку зрения поддерживают другие авторы, относящие к тубулоинтерстициальным заболеваниям почек только абактериальный интерстициальный нефрит, возникающий при воздействии медикаментозных препаратов, токсинов, солей тяжелых металлов. Особо эти исследователи выделяют метаболические нефропатии (гиперкальциурия, гиперурикемия, подагра, нефрокальциноз), а также аутоиммунные повреждения канальцев. Таким образом, этиологические факторы развития ТИН многообразны, многие из них играют не только этиологическую, но и патогенетическую роль. С учетом того, что в ряде случаев удается расшифровать этиологию ТИН, появились перспективы этиотропной терапии. Особенно перспективно изучение ТИН поствирусного генеза, потому что современная противовирусная терапия открывает новые возможности улучшения прогноза заболевания.
Литература
1. Абдуллаходжаева М.С. // Тубулоинтерстициальные расстройства. — Иркутск, 1990. — С. 3.
2.АрьевАЛ. II Нефрологический семинар. — Санкт-Петербург, 1996. — С. 34—40.
3. Балтаев У.Б. Роль мембранопатологических процессов и наследственного предрасположения при вторичной оксалатной нефропатии у детей: Автореф. дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1990.
4. Вербицкий В.И., Барышева Е.А., и др. // IV межд. симпозиум нефрологов социалистических стран. — М., 1986. — С. 16.
5. Голев Г.Д. II Клин. мед. — 1990. — № 9. — С. 92—95.
6. ИшкабуловД. И., Т у хвату длина Р. Р.,АхматовА., Абурахманова С. К. / / Педиатрия. — 1991. — № 10. — С. 64—67.
7. Клембовский А.И., Куницкий Ю.Б., Брыдун А.В. / / XI Междунар. Конгресс «Тубулоинтерстициальные расстройства». — Иркутск, 1990. — С. 41.
8. Команденко НС., Зусь Б.А., Николаева А.А. // Тубулоинтерстициальные расстройства. — Иркутск, 1990. - С. 46.
9. Коровина Н.А. Семиотика и патогенез хронического интерстициального нефрита у детей: Дисс. ... докт. мед. наук. — М., 1980. — С. 398.
10. Коровина Н.А., Ржевская О.Н. / / Педиатрия. — 1986. - № 12. — С. 38—41.
11. Ожгихин С.Н„ Гермаш Е.И„ Загидуллин И.М., Валеева В.Ф. // Нефрологический семинар. — Санкт-Петербург, 1996. — С. 194—196.
12. Османов И.М. Факторы риска и принципы диспансеризации при оксалатных нефропатиях у детей в эндемичных районах: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук.— М.,1988. — 24 с.
13. Османов И.М. II Рос. вестн. перин, и педиатр. — № 1. — 1996. — С. 36—40.
14. Серов В.В., Варшавский В.А., Куприянова Л.А., Проскурнева Е.П. // Тер. архив. — 1985. — № 6. — С. 15—16.
15.Тареева И.Е„ЛазовскийИ.Р.//Т'ер. арх.. — 1985. — № 6. — С. 20—25.
16. Шулутко Б.И. Патология почек (клинико-мор-фологическое исследование) — Л., 1983.
17. Юрьева Э.А., Казанская И.В., Баландина Е.К. и др. II Проблемы детской нефрологии. — 1986. — С. 91—92.
18. Юрьева Э.А., Воздвиженская Е.С., Алексеева Н.В. и др. II Педиатрия. — 1989. — № 1. — С. 42—47.
19. Binaut R., Bridoux F„ Provot F. / / Nephrologie. — 1997. — Vol. 18, № 5. — P. 187—191.
20. CohenA. Н., Nast С.С. // Mod. Pathol. — 1988. — Vol. 1. — P. 87—97.
21. Feinfeld D. A., Ansari N.. Nuovo М. et al. / / Am. J. Kidney Dis. — 1999. — Vol. 33, № 5. — P. 3.
22. Futrakul P., Yenrudi S., Futrakul N. et al. // Am. 3. Kidney. Dis. — 1999. — Vol. 33, № 5. — P. 886—891.
23. Gianviti A„ Greco М., Barsotti P., Rizzoni G. // Pediatr. Nephrol. — 1994. — Vol. 8, № 4. — P. 427—430.
24. Islam S., Dubegion М. P.. Guenel J. // Rev. Med. Interne. — 1990. — Vol. 11, № 3. — P. 231—233.
25. Kitahara Т., Hiromura К., Sugawara М. et al. / / Am. J. Kidney. Dis. — 1999. — Vol. 33, № 2. — P. 7.
26. Kitazawa К., Sugisaki Т. // Clin-Nephrol. — 1999. — Vol. 51, № 4. — P. 255—256.
27. Prasad G. V., Randhawa P. S., Finkristein S. et al. II Transplantation. — 1999. — Vol. 67, № 1. — P. 103— 109.
28. Rumpelt Н. J. // Nieren-Hochdruckh. — 1990. — Bd. 19, № 1. — S. 2—17.
29. Sherman М. D.. Own К. N. // Am. J. Ophthalmol. — 1999. — Vol. 127, № 5. — P. 609—610.
30. Simon A. Н., Alues-Filho G., Ribeiro-Alves М. А II Am. J. Kidney. Dis. — 1996. — Vol. 28, № 1. — P. 124—127.
31. Tanaka H„ Waga S., Kakizaki Y. et al. // Acta Paediatr. Jpn. — 1997. — Vol. 39, № 6. —P. 698—700.
32. Ten-Tije A.J., Hart W.. Kruitof I. G., Stricker В. Н. II Ned. Tijdschr. Geneesckd. — 1995. — Vol. 139, № 10. -P. 518—520.
33. Wada Т., Furuichi К., Sakai N. et al. // Nephrol. Dial. Transplant. — 1999. — Vol. 14, № 1. — P. 76—80.
34. Wardle Е. N. // Pen. Fail. — 1999. — Vol. 21, № 2. — P. 121—123.
35. Weber Т., Beckers С., КауеО. et
8-09-2015, 19:47