3.6. Лечение заболевания
Исследования, проводимые до сих пор, подтверждают, что назначение лекарств, разработанных для штаммов человеческого гриппа, будут эффективны и в случае инфекции птичьего гриппа у человека, однако не исключена возможность, что штаммы гриппа могут стать резистентными к таким лекарствам и эти лекарства станут неэффективными.
Было обнаружено, что выделенный вирус чувствителен к амантадину и римантадину, ингибирующим репродукцию вируса гриппа А и применяемым в терапии человеческого гриппа (51). Кроме того, был исследован ряд других препаратов. Ингибитор нейраминидаз занзивир ингибировал репликацию вирусов на клетках почек хомяков в анализе вирусного урожая (50% эффективная концентрация, 8,5-14,0 mM) и ингибировал активность вирусной нейраминидазы (50% ингибирующая концентрация 5-10 nM). Интраназальное введение занзивира дважды в день (50 и 100 mg/kg веса тела) полностью защищало мышей от смерти. В дозе 10 mg/kg веса занзивир полностью защищал мышей от инфицирования вирусом H9N2 и увеличивал продолжительность жизни и количество выживших мышей, инфицированных вирусами H6N1 и H5N1. Во всех исследованных дозах занзивир значительно уменьшал титры вируса в легких и полностью блокировал распространение вируса в мозг. Таким образом, занзивир является эффективным при лечении птичьего гриппа, который может быть перенесен на млекопитающих (52).
Орально вводимый ингибитор нейраминидазы RWJ-270201 был протестирован в параллели с занамивиром (zanamivir) и озелтамивиром (oseltamivir) на панели вирусов птичьего гриппа на ингибирование нейраминидазной активности и репликации в тканевых культурах. Затем эти агенты были протестированы на защиту мышей против летальных инфекций H5N1 и H9N2. In vitro, RWJ-270201 был наиболее эффективным против всех девяти субтипов нейраминидазы. RWJ-270201 (концентрация 50% ингибирования от 0,9 до 4,3 nM) превосходил занамивир и озельтамивир карбоксилат по ингибированию нейраминидазы. RWJ-270201 ингибировал репликацию вируса птичьего гриппа как евразийской, так и американской линии на клетках MDCK (концентрация 50% эффективности от 0,5 до 11,8 mM). Мыши, которым ежедневно давали RWJ-270201 из расчета 10 mg на кг веса были полностью защищены против контрольного заражения летальной дозой вирусов A/Hong Kong/156/97 (H5N1) и A/quail/Hong Kong/G1/97 (H9N2). Как RWJ-270201, так и озельтамивир значительно уменьшали титры вирусов в легких мышей при дневных дозах от 1,0 до 10 mg/kg и защищали распространение вируса в мозг. Когда лечение начиналось через 48 часов после экспозиции вирусом H5N1, 10 mg RWJ-270201/kg веса ежедневно защищали 50% мышей от гибели. Эти результаты подтвердили, что RWJ-270201 эффективен против вируса птичьего гриппа по крайней мере также, как и занамивир или озельтамивир и потенциально может использоваться в клинической практике для лечения птичьего гриппа при переносе его от птиц к человеку (53).
4. Потенциальная опасность пандемии гриппа
Все вирусы гриппа обладают потенциальной способностью изменяться. Существует возможность того, что вирус птичьего гриппа может измениться таким образом, что сможет инфицировать людей и легко распространяться от человека к человеку. Поскольку эти вирусы обычно человека не инфицируют, в человеческой популяции существует очень низкая иммунная защита против таких вирусов или эта защита отсутствует вовсе. В случае, если вирус птичьего гриппа станет способным инфицировать людей и приобретет способность легко распространяться от человека к человеку, может начаться пандемия гриппа. Этот факт подтверждают американские и британские ученые в своем сообщении 05 февраля 2004 года: результаты их исследований свидетельствуют о том, что испанский грипп был настолько смертельным из-за того, что он эволюционировал из птичьего гриппа и содержал уникальный белок, к которому у человека не было иммунитета (54). Об этом же свидетельствуют и данные по степени дивергенции антигенных сайтов гемагглютинина в ходе антигенного дрейфа вируса между 1918 и 1934 годами, подтверждающие гипотезу о том, что вирус человеческого гриппа, вызвавший пандемию 1918 года произошел от вируса птичьего гриппа подтипа Н1, который преодолел видовой барьер от птиц к человеку и адаптировался к человеку, предположительно путем мутации и/или реассортации незадолго до 1918 года (55).
Обычно вирусы гриппа А имеют четко определенный круг хозяев, однако ограничение круга хозяев полигенно по своей природе и не имеет абсолютного характера (11, 56). Иногда происходит межвидовая передача вируса как в природных условиях, так и при адаптации к новому хозяину в лабораторных условиях (11).
Для вирусов гриппа свойственна постоянная антигенная изменчивость. Два вида изменчивости - дрейф и сдвиг - меняют оба поверхностных антигена вируса гриппа А. При антигенном дрейфе происходят небольшие изменения в структуре гемагглютинина и нейраминидазы, в то время как при антигенном сдвиге изменения этих белковых молекул, вызванные реассортацией геномных сегментов, весьма значительны.
Ряд генетических и серологических данных свидетельствует о том, что пандемии гриппа человека могут быть результатом реассортации генов между вирусами человека и птиц. Это означает, что когда 2 вируса инфицируют одни и те же клетки, вирусное потомство может унаследовать наборы геномных РНК-сегментов, представляющие собой рекомбинации РНК-сегментов обоих родительских вирусов. Теоретически возможное число таких комбинаций, которые могут сформировать полный РНК-геном при конкурентной инфекции, составляет 2256. Однако лишь немногие вирусы-реассортанты обладают правильным сочетанием генов, необходимым для эффективной репродукции в природных условиях (11).
Генетические и биологические исследования подтверждают, что свиньи могут стать своеобразным "смешивающим сосудом" для образования нового реассортанта вируса гриппа, аналогичного пандемичным вирусам 1957 и 1968 годов (57).
В настоящее время возникновение пандемичного вируса гриппа возможно путем переноса генов из резервуара водоплавающих птиц к человеку через реассортацию в свиньях, гипотетическом "смешивающем сосуде". Понимание вспышки гриппа H5N1 в 1997 году в Гонконге и выделение вируса птичьего гриппа H9N2 от человека увеличивают альтернативные возможности для возникновения нового пандемичного вируса. Вирусы H9N2, обнаруженные в земноводной домашней птице в Южном Китае переместились обратно к водоплавающим домашним уткам, в которых эти вирусы генерируют множественные реассортанты. Эти новые вирусы H9N2 являются двойными или даже тройными реассортантами, которые обладают потенциальной способностью напрямую инфицировать людей. Некоторые из них содержат сегменты генов, которые полностью родственны таковым у A/Hong Kong/156/97 (H5N1/97, H5N1) или A/Quail/Hong Kong/G1/97 (G1-like, H9N2). Более важно то, что некоторые из этих внутренних генов полностью связаны с аналогичными генами нового вируса H5N1, выделенного в ходе вспышки в Гонконге в 2001 году. Обнаружена двухходовая трансмиссия вируса гриппа между земными и водными птицами, которая облегчает генерацию новых реассортантов вируса гриппа H9N2. Такие реассортанты могут играть прямую роль в появлении следующего пандемичного вируса (58). Вирусы H5N1 и H9N2 имеют сходные характеристики, что увеличивает вероятность появления нового патогена для человека (59). В материковой части Китая циркулируют гены, кодирующие H5N1, что сохраняет возможность вирусной реассортации (60). Вирус H5N1, циркулирующий на рынках живой птицы, охватывает две разных филогенетических линии во всех генах, которые очень быстро эволюционируют (61).
В соответствии с руководством ВОЗ, Министерство здравоохранения, социального обеспечения и спорта Нидерландов разработало национальный план по минимизации последствий пандемии гриппа. В рамках плана готовности к пандемии, была дана оценка значимости проблемы, исходя из количества госпитализированных и летальных случаев в ходе пандемии гриппа. Используя анализ сценария, были исследован и потенциальный эффект возможного вмешательства. Описываются и сравниваются сценарии развития для понимания потенциального воздействия пандемии (заболеваемости, госпитализации и гибели), различных видов вмешательства и критические параметры модели. Анализ сценариев является полезным инструментом для принятия политический решений, касающихся разработке и планирования контроля и управления эпидемией на национальном, региональном и локальном уровнях (62).
5. Пандемии гриппа в человеческой популяции
Пандемия гриппа - это глобальная вспышка гриппа и происходит она, когда новый вирус гриппа появляется, распространяется и вызывает болезнь по всему миру. Последние пандемии вируса гриппа приводили к высоким уровням заболеваемости, смертности, социальной нестабильности и экономическим потерям.
В ХХ веке наблюдались три пандемии и 1 глобальная эпидемия, близкая к пандемии (1977). Возбудители пандемий распространялись по всему миру в течение примерно одного года после того, как были обнаружены.
Это:
1918-1919 - Испанский грипп, испанка [A (H1N1)]. Вызвал наибольшее количество смертей, более 500 000 людей погибли в США и от 20 до 50 миллионов людей погибли во всем мире. Множество людей погибли в течение первых нескольких дней после заболевания и множество - в результате осложнений после гриппа. Около половины погибших были молодые здоровые взрослые люди.
1957-1958 - Азиатский грипп [A (H2N2)]. Вызвал около 70 000 смертей в США. Впервые зарегистрирован в Китае в конце февраля 1957 года, азиатский грипп достиг США в июне 1957.
1968-1969 - Гонконгский грипп [A (H3N2)]. Вызвал около 34 000 смертей в США. Был впервые зарегистрирован в Гонконге в начале 1968 года и достиг США в конце этого же года. Вирус гриппа А (H3N2) циркулирует до сих пор.
Вирус гриппа впервые был выделен в 1933 г. Интересно, что каждый новый вирус (азиатский, гонконгский) сначала появлялся в Китае, и полагают, что вирусы, вызывавшие эпидемии, происходившие до 1933 г., также происходили из Китая (63).
Эти пандемические вирусы имели несколько общих особенностей. Первые вспышки пандемий, вызванные этими вирусами, произошли в Юго-Восточной Азии. Появление вирусов Н2N2 и Н3N2 сопровождалось исчезновением из человеческой популяции вирусов, циркулировавших до них (соответственно вирусов подтипов Н1N1 и Н2N2). Почему вирусы, ранее циркулировавшие в человеческой популяции, исчезали с появлением новых вирусов, остается неясным (11).
По антигенной специфичности пандемичные вирусы, ответственные за азиатский и гонконгский грипп, отличались от вирусов гриппа, циркулировавших у людей перед их появлением. Агент эпидемии "русского гриппа" в 1977 г. (подтип Н1N1) был в основном идентичен вирусам, циркулировавшим среди людей в 1950 г. В высшей степени сомнительно, что этот вирус сохранялся в природе более 20 лет без каких-либо изменений. Поэтому логично сделать заключение о том, что вирус был сохранен в замороженном виде до момента внедрения каким-то образом в человеческую популяцию (11).
Обычно, однажды появившись и распространившись, вирус гриппа обоснуется среди людей и циркулирует в течение многих лет. Центр США по контролю заболеваний и ВОЗ осуществляют обширные программы мониторинга случаев заболевания гриппом по всему миру, включая появление потенциально пандемичных штаммов вируса гриппа (64).
Список литературы
Swayne DE; Perdue ML; Garcia M; Rivera-Cruz E; Brugh M, Pathogenicity and diagnosis of H5N2 Mexican avian influenza viruses in chickens, Avian Dis 1997, 41(2):335-46.
Swayne DE; Beck JR; Mickle TR, Efficacy of recombinant fowl poxvirus vaccine in protecting chickens against a highly pathogenic Mexican-origin H5N2 avian influenza virus, Avian Dis 1997, 41(4):910-22.
Stallknecht ED. Ecology and epidemiology of avian influenza viruses in wild bird populations: waterfowl, shorebirds, pelicans, cormorants, etc., Proc. 4th International Symp. on Avian Influenza, May 29-31, 1997, Athens, USA, pp. 61-67.
Webster RG, Yakhno MA, Hinshaw VS, Bean WJ, Murti KG. Intestinal influenza: replication and characterization of influenza viruses in ducks. Virology 1978; 84:268-78.
Geraci JR, St. Aubin DJ, Barker IK, Webster RG, Hinshaw VS, Bean WJ, et al. Mass mortality of harbor seals: pneumonia associated with influenza A virus. Science 1982; 215: 1129-31.
Hinshaw VS, Bean WJ, Geraci JR, Fiorelli P, Early G, Webster RG. Characterization of two influenza A viruses from a pilot whale. J Virol 1986; 58:655-6.
Scholtissek C, Burger H, Bachmann PA, Hannoun C. Genetic relatedness of hemagglutinins of the H1 subtype of influenza A viruses isolated from swine and birds. Virology 1983; 129:521-3.
Englund L, Klingeborn B, Mejerland T, Avian influenza A virus causing an outbreak of contagious interstitial pneumonia in mink, Acta Vet Scand 1986; 27(4):497-504.
Guo Y, Wang , Kawaoka Y, Gorman O, Ito T, Saito T, Webster RG, Characterization of a new avian-like influenza A virus from horses in China, Virology 1992, 188(1):245-255.
Horimoto T, Rivera E, Pearson J, Senne D, Krauss S, Kawaoka Y, et al. Origin and molecular changes associated with emergence of a highly pathogenic H5N2 influenza virus in Mexico. Virology 1995; 213:223-30.
Каверин Н.В., Смирнов Ю.А., Межвидовая трансмиссия вирусов гриппа А и проблема пандемий, Вопросы вирусологии, 2003, 3, 4-10.
Toshihiro Ito, Hideo Goto, Eiji Yamamoto, Hiroko Tanaka, Mutsuko Takeuchi, Masaru Kuwayama, Yoshihiro Kawaoka, and Koichi Otsuki, Generation of a Highly Pathogenic Avian Influenza A Virus from an Avirulent Field Isolate by Passaging in Chickens, Journal of Virology, May 2001, Vol. 75, No. 9, p. 4439-4443
Webster RG. Influenza: An Emerging Disease, Emerging Infectious Diseases 1998; 4(3):436-441.
Sang Heui Seo and Robert G. Webster, Cross-Reactive, Cell-Mediated Immunity and Protection of Chickens from Lethal H5N1 Influenza Virus Infection in Hong Kong Poultry Markets, Journal of Virology, Mar. 2001, Vol. 75, No. 6, p. 2516-2525
David E. Swayne, Michael L. Perdue, Joan R. Beck, Maricarmen Garcia1, David L. Suarez, Vaccines protect chickens against H5 highly pathogenic avian influenza in the face of genetic changes in field viruses over multiple years, Veterinary Microbiology 74 (2000) 165-172
D.L. Suarez, S. Schultz-Cherry, Immunology of avian influenza virus: a review, Developmental and Comparative Immunology 24 (2000) 269-283
Avian Flu Virus Linked to Human Conjunctivitis and Fatal ARDS Case, Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101:1356-1361
Paul Sockett, Avian influenza, Can Med Assoc J FEB. 10, 1998; 158 (3) 369
Kennedy F. Shortridgea, Peng Gaob, Yi Guanc, Toshihiro Itod, Yoshihiro Kawaokab, Deborah Markwella, Ayato Takadae, Robert G. Webster, Interspecies transmission of influenza viruses: H5N1 virus and a Hong Kong SAR perspective, Veterinary Microbiology 74 (2000) 141-147
Terrence M. Tumpey, David L. Suarez, Laura E. L. Perkins, Dennis A. Senne, Jae-gil Lee, Youn-Jeong Lee, In-Pil Mo, Haan-Woo Sung, and David E. Swayne, Characterization of a Highly Pathogenic H5N1 Avian Influenza A Virus Isolated from Duck Meat, Journal of Virology, June 2002, Vol. 76, No. 12, p. 6344-6355
Masato Hatta and Yoshihiro Kawaoka, The continued pandemic threat posed by avian influenza viruses in Hong Kong, Trends in Microbiology Vol.10 No.7 July 2002, 340-345
Eric C.J. Claas, Pandemic influenza is a zoonosis, as it requires introduction of avian-like gene segments in the human population, Veterinary Microbiology 74 (2000) 133-139
Nopporn Wong-Anan, Human Avian Influenza Cases Confirmed in Thailand
Tan Ee Lyn, Avian Influenza Virus H5N1 May Have Become More Virulent
Emma Hitt, PhD, Avian Flu: What Clinicians Need to Know
David L. Suarez, Evolution of avian influenza viruses, Veterinary Microbiology 74 (2000) 15-27
Lois A. Zitzow, Thomas Rowe, Timothy Morken, Wun-Ju Shieh, Sherif Zaki, and Jacqueline M. Katz, Pathogenesis of Avian Influenza A (H5N1) Viruses in Ferrets, Journal of Virology, May 2002, Vol. 76, No. 9, p. 4420-4429
Jody K. Dybing, Stacey Schultz-Cherry, David E. Swayne, David L. Suarez, and Michael L. Perdue, Distinct Pathogenesis of Hong Kong-Origin H5N1 Viruses in Mice Compared to That of Other Highly Pathogenic H5 Avian Influenza Viruses, Journal of Virology, Feb. 2000, Vol. 74, No. 3, p. 1443-1450
Masato Hatta, Peng Gao, Peter Halfmann, Yoshihiro Kawaoka, Molecular Basis for High Virulence of Hong Kong H5N1 Influenza A Viruses, Science, 7 september 2001, VOL 293, 1840-1842
Peng Gao, Shinji Watanabe, Toshihiro Ito, Hideo Goto, Krisna Wells, Martha McGregor, A. James Cooley, and Yoshihiro Kawaoka, Biological Heterogeneity, Including Systemic Replication in Mice, of H5N1 Influenza A Virus Isolates from Humans in Hong Kong, Journal of Virology, Apr. 1999, Vol. 73, No. 4, p. 3184-3189
Terrence M. Tumpey, Xiuhua Lu, Timothy Morken, Sherif R. Zaki, and Jacqueline M. Katz, Depletion of Lymphocytes and Diminished Cytokine Production in Mice Infected with a Highly Virulent Influenza A (H5N1) Virus Isolated from Humans, Journal of Virology, July 2000, Vol. 74, No. 13, p. 6105-6116
Michael L. Perdue, David L. Suarez, Structural features of the avian influenza virus hemagglutinin that influence virulence, Veterinary Microbiology 74 (2000) 77-86
Mikhail Matrosovich, Nannan Zhou, Yoshihiro Kawaoka, and Robert Webster, The Surface Glycoproteins of H5 Influenza Viruses Isolated from Humans, Chickens, and Wild Aquatic Birds Have Distinguishable Properties, Journal of Virology, Feb. 1999, Vol. 73, No. 2, p. 1146-1155
Erich Hoffmann, Juergen Stech, Irina Leneva, Scott Krauss, Christoph Scholtissek, Po San Chin, Malik Peiris, Kennedy F. Shortridge, and Robert G. Webster, Characterization of the Influenza A Virus Gene Pool in Avian Species in Southern China: Was H6N1 a Derivative or a Precursor of H5N1, Journal of Virology, July 2000, Vol. 74, No. 14, p. 6309-6315
David L. Suarez, Michael L. Perdue, Nancy Cox, Thomas Rowe, Catherine Bender, Jing Huang, and David E. Swayne, Comparisons of Highly Virulent H5N1 Influenza A Viruses Isolated from Humans and Chickens from Hong Kong, Journal of Virology, Aug. 1998, Vol.
8-09-2015, 21:31