Booyetal. наблюдали пониженный ответ коклюшного агглютинина при введении АКДС сочетанно с PRP-T в возрасте 2, 3 и 4 месяцев по сравнению с введением АКДС совместно с HbOC в возрасте 3, 5 и 9 месяцев.
Эти данные указывают, что различные конъюгированные вакцины Haemophilus influenzae типа b могут различным образом взаимодействовать с вакцинами АКДС и действовать по-разному в одинаковых условиях. В настоящее время данное различие выявлено лишь для одной вакцины Hib (PRP-T); оно касается только ответа на коклюшные антигены и, как представляется, имеет ограниченное клиническое значение.
Вакцина против гепатита в и другие вакцины
ГРУДНЫЕ ДЕТИ. Информация о сочетанном введении вакцины против гепатита В, самой новой вакцины, рекомендуемой для поголовных прививок, более ограниченна, однако она демонстрирует безопасность и эффективность при введении её с какой-либо другой вакциной, положенной по календарю детских прививок. В исследовании с участием 380 грудных детей на Тайване было показано, что сочетанная вакцинация вакциной против гепатита В, полученной из плазмы крови, вместе с вакцинами АКДС и ТОПВ на первом году жизни обеспечивает иммунный ответ и безопасность, сравнимые с результатами раздельной иммунизации этими же антигенами (D.West, личное сообщение, 1993г.); аналогичные данные также сообщались из Сенегала22 и Италии.14 Разработка ассоциированной АКДС-гепатит В вирусной вакцины также продвигается вперёд, указывая на отсутствие изначальной несовместимости этих антигенов.37
Более обширный опыт по линии сочетанной вакцинации был наработан в Южной Калифорнии, где 5000 детей получали рекомбинантную вакцину против гепатита В вместе с вакцинами АКДС и ТОПВ в ходе контролируемого испытания Hib вакцины (PRP-T).29 Предварительные данные позволяют предположить адекватный ответ на гепатит В и меньшее число неблагоприятных событий, которые наблюдаются при введении комбинации Hib/АКДС/ТОПВ вакцин (D.Greenberg, личное сообщение, 1993г.). Исследование в развитие данной работы рассматривает иммуногенностьи безопасность комбинации вакцины против гепатита В, Hib вакцин, АКДС и ТОПВ, вводимых 300 грудным детям.
Дети. Безопасность и эффективность вакцины против гепатита В при её сочетанном введении с КПК или одновалентной коревой вакциной также изучались в Тайване50 и Сенегале.22 Иммуногенность для всех антигенов, а также неблагоприятные последствия были аналогичны при одновременном или раздельном введении вакцин.
КПК и HIB вакцины
Одновременное введение вакцин рекомендовано ККПИ и ААП при достижении детьми возраста 15 месяцев. Steinhoff et al. изучали 75 детей, привитых вакцинами КПК и HibОС одновременно или с интервалом 1 месяц. Между группами не было отмечено каких-либо различий в отношении местных или соматических побочных эффектов, либо в концентрациях анти-PRP антител в сыворотке крови. Dashefsky аналогичным образом изучил 75 детей в возрасте 15 месяцев, которые получали вакцины КПК и PRP-OMP совместно или с интервалом в 1 месяц. У всех испытуемых вырабатывался титр анти-PRP антител = 0,15 мкг/мл и не было отмечено различий в побочных эффектах.
Предварительный анализ, основанный на проведённом ЦББ исследовании причин первоначальной неэффективности КПК вакцины с привлечением свыше 2000 детей в возрасте от 15 до 18 месяцев, аналогичным образом указывает на отсутствие различий в неблагоприятных реакциях между детьми, которые получали КПК одновременно с HbOC и теми детьми, которые получали эти вакцины по отдельности (W.Atkinson, личное сообщение, 1994г.).
АКДС, полиомиелитная, КПК и HIB вакцины
Несмотря на то, что имеющиеся факты не свидетельствуют о пониженной эффективности или безопасности при сочетанном введении КПК или Hib вакцин одновременно с АКДС и полиомиелитной вакцинами, существует ограниченная информация касательно сочетанного применения всех четырёх вакцин, которые были рекомендованы ККПИ для введения в возрасте 15 месяцев. Теоретически не следует ожидать интерференции или взаимоусиливающих побочных эффектов, поскольку АКДС и Hib вакцины обычно связывают с событиями, происходящими непосредственно в послепрививочный период, тогда как КПК связана с событиями, происходящими спустя 4 или более дней после прививки. Национальная программа иммунизации ЦББ в настоящее время проводит нерандомизированное исследование, призванное дать дополнительную информацию о безопасности и иммунном ответе при введении данной комбинации вакцин. Помимо этого, безопасность одновременного введения этих антигенов будет и далее изучаться с помощью данных Системы учёта побочного действия иммунизации.
Обсуждение
Все имеющиеся фактические данные из широкого круга источников, упоминаемых в настоящей статье, находятся в соответствии с рекомендациями ККПИ и ААП о том, что одновременное введение современных американских лицензированных вакцин безопасно и эффективно. Однако настоящий обзор касается лишь современной опубликованной литературы и не включает в себя неопубликованных данных, которые могли быть собраны фирмами-производителями вакцин в ходе исследований, предшествующих лицензированию. Кроме того, упоминаемые здесь исследования - это прежде всего контролируемые клинические испытания различных масштабов: некоторые из них обладают достаточной мощностью для выявления важных различий в безопасности (например, Hib вакцин вместе с АКДС вакциной), другие же имеют меньший потенциал. Многие исследования, в частности те, которые касаются Hib вакцин, были спланированы как предлицензионные исследования, предназначенные для изучения иммуногенности и безопасности единичной вакцины, вводимой одновременно с другими вакцинами. По этой причине данные об иммуногенности зачастую носят ограниченный характер и могут быть получены только для одного антигена. Аналогичным образом эти исследования были спланированы для наблюдения скорее за обычными неблагоприятными событиями, нежели за теми явлениями, которые могут происходить в течение относительно короткого времени после прививки. Риск побочных реакций, которые редки или могут происходить после прививки, необходимо оценивать с помощью других методов, обычно после лицензирования вакцины.
Рассмотренные здесь исследования содержат мало фактов, свидетельствующих о снижении иммунного ответа при сочетанном введении большинства вакцин. Мы выявили сниженную иммуногенность только для коклюшных антигенов, и то лишь при его применении в качестве АКДС вместе с ИПВ или PRP-T. Поскольку титры индуцированных коклюшных антител оставались выше тех уровней, которые обычно считаются защитными, хотя для защитных титров и не выработано хорошего определения, клиническая значимость данного сниженного ответа неизвестна. Несмотря на то, что влияние Hib вакцин на коклюшную иммуногенность было отмечено только для PRP-T, данные по Hib вакцинам, за исключением HbOC, гораздо более ограниченны.
Учитывая необходимость обеспечить защищённость детей от управляемых заболеваний, сочетанное введение вакцин будет оставаться необходимой политикой. Однако, как это происходит с любой политикой в отношении вакцин, существует потребность в непрерывной периодической количественной оценке безопасности и эффективности. Расширенные исследования по новым вакцинам и новым комбинациям вакцин потребуются для расмотрения каждой основной комбинации на предмет её безопасности и иммуногенности перед лицензированием. Также существует необходимость в постоянном мониторинге неблагоприятных событий и эффективности в отношении как отдельных антигенов, так и вакцин, вводимых одновременно. Такой мониторинг обязательно должен быть чувствительным к относительно редким событиям, и он потребует координированного использования испытаний Этапа IV, мониторинга побочных реакций, связанных с вакциной, а также использования крупных взаимосвязанных баз данных для оценки возможных причинных связей.
Список литературы
1. Centers for Disease Control and Prevention. Reported vaccine-preventable diseases: United States, 1993, and the Childhood Immunization Initiative. MMWR 1994;43:57 -- 60.
2. Centers for Disease Control and Prevention. General recommendations on immunization: recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices (ACIP). MMWR 1994;43: ( RR-1):9.
3. American Academy of Pediatrics. Active and passive immunization. In: Peter G, ed. Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village, IL: American Academy of Pediatrics, 1991:17.
4. Centers for Disease Control and Prevention. Retrospective assessment of vaccination coverage among school-aged children: selected U. S. cities, 1991. MMWR 1992;41:103-7.
5. Centers for Disease Control and Prevention. Early childhood vaccination in two rural counties: Nebraska, 1991-1992. MMWR 1992:41:6S8-91.
6. Gindler JS, Atkinson WL, Markowitz LE. Update: the United States measles epidemic, 1989 -- 1990. Epidemiol Rev 1992; 14:270-6.
7. Hutchins SS, Escolan J, Markowitz LE, et al, Measles outbreak among unvaccinated preschool-age children: opportunities missed by health care providers to administer measles vaccine. Pediatrics 1989;83:369-74.
8. Hutchins SS, Gindler JS, Atkinson WL, et al. Preschool children at high risk for measles: opportunities to vaccinate. Am J Public Health 1993;S3:862-7.
9. The National Vaccine Advisory Committee. The measles epidemic: the problems, barriers, and recommendations. JAMA 1991;266:1547-52.
10. Cutts FT, Zell ER, Mason D, Bernier R, Dini E, Orenstein WA. Monitoring progress towards US preschool immunization goals. JAMA 1992;267:1952-5.
11. Avendano A, Ferreccio C, Lagos R, et al. Haemophilus influenzae type b polysaccharide-tetanus protein conjugate vaccine does not depress serologic responses to diphtheria, tetanus or pertussis antigens when coadministered in the same syringe with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in young Gambian infants. Pediatr Infect Dis J 1993;12:638 -- 43.
12. Ferreccio C, Clemens J, Avendano A, et al. The clinical and immunological response to Haemophilus influenzae type b polysaccharide-tetanus protein conjugate vaccine coadministered in the same syringe with DTP at 2, 4, and 6 months of age. Pediatr Infect Dis J 1991;10:764-7I.
13. Baker JD, Halperin SA, Edwards K, Miller B, Decker MD, Stephens D. Antibody response to Bordetella pertussis antigens after immunization with American and Canadian whole-cell vaccines. J Pediatr 1992;121:523-7.
14. Barone P, Mauro L, Leonardi S, et al. Simultaneous administration of HB recombinant vaccine with diphtheria and tetanus toxoid and oral polio vaccine: a pilot study. Acta Paediatr Jpn 1991;33:455-8.
15. Black SB, Shinefield HR, Lampert D, et al. Safety and immunogenicity of oligosaccharide conjugate Haemophilus influenzae type b (HbOC) vaccine in infancy. Pediatr Infect Dis J 1991;10:92-6.
16. Black S, Shinefield H, Hiatt R, Fireman B, Ray P, Lewis N. Safety of HDTP -- a combined oligosaccharide conjugate (HbOC) Haemophilus influenzae type b (Hib) vaccine and DTP vaccine -- in infancy. Pediatr Res 1992;31:158A.
17. Booy R, Moxon ER, MacFarlane JA, Mayon-White RT, Slack MPE. Efficacy of Haemophilus influenzae type B conjugate vaccine in Oxford region [Letter]. Lancet 1992; 340:847.
18. Booy R. Aitken SJM, Taylor S. et al. Immunogenicity of combined diphtheria, tetanus, and pertussis vaccine given at 2, 3, and 4 months of age. Lancet 1992: 339:507 -- 10.
19. Bulkow LR., Wainwright RB., Letson GK., Chang SJ, Ward JI. Comparative immunogenicity of four Haemophilus influenzae type b conjugate vaccines in Alaska Native infants. Pediatr Infect Dis J 1993;12:484 -- 92.
20. Campbell H, Byass P, Ahonkhai VI, Vella PP, Greenwood BM. Serologic responses to an Haemophilus influenzae type b polysaccharide-Neisseria meningitidis outer membrane protein conjugate vaccine in very young Gambian infants. Pediatrics 1990;S6:102-7.
21. Clemens JD, Ferreccio C, Levine MM, et al. Impact of Haemophilus influenzae type B polysaccharide-tetanus protein conjugate vaccine on responses to concurrently administered diphtheria-tetanus-pertussis vaccine. JAMA 1992;267:673-8.
22. Coursaget P, Yvonnet B, Relyveld EH., Barres JL, Diop-Mar I, Chiron JP. Simultaneous administration of diphtheria-tetanus-pertussis-polio and hepatitis B vaccines in a simplified program: immune response to diphtheria toxoid, tetanus toxoid, pertussis and hepatitis B surface antigen. Infect Immun 1986;51:784-7.
23. Dashefsky B, Wald E, Guerra N, Byers C. Safety, tolerability, and immunogenicity of concurrent administration of Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine (meningococcal protein conjugate) with either measles-mumps-rubella vaccine or diphtheria-tetanus-pertussis and oral poliovirus vaccines in 14- to 23-month old infants. Pediatrics 1990;85(Suppl):682-9.
24. Eskola J, Kayhty H, Takala AK, et al. A randomized prospective field trial of a conjugate vaccine in the protection of infants and young children against invasive Haemophilus influenzae type b disease. N Engl J Med 1990; 323:1381-7.
25. Eskola J, Kayhty H, Gordon LK, et al. Simultaneous administration of Haemophilus influenzae type b capsular polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine with routine diphtheria-tetanus-pertussis and inactivated poliovirus vaccinations of childhood. Pediatr Infect Dis J 1988;7:480-4.
26. Eskola J, Peltola H, Takala AK, et al. Efficacy of Haemophilus influenzae type b polysaccharide-diphtheria toxoid conjugate vaccine in infancy. N Engl J Med 1987;317:717-22.
27. Greenberg DP, Vadheim CM, Marcy CM, Ward JI, Kaiser-UCLA Hib Vaccine Study Group. Evaluation of the safety, immunogenicity and efficacy of Haemophilus b (Hib) PRP-T conjugate vaccine in a prospective, randomized and placebo -controlled trial in young infants [Abstract 65]. In: Program and abstracts of the 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 29 to October 2, 1991.
28. Vadheim CM, Greenberg DP, Partridge S, Jing J, Ward J, Kaiser-UCLA Vaccine Study Group. Effectiveness and safety of an Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine (PRP-T) in young infants. Pediatrics 1993;92:272-9.
29. Greenberg DP, Vadheim SM, Marcy SM, Wong V, Margolis H, Ward JI. Safety and immunogenicity of two recombinant hepatitis B vaccines given to 5000 infants as part of routine immunization at 2, 4, and 6 months of age. In: Program and abstracts of the 31st Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Chicago, IL, September 29 to October 2, 1991.
30. Hogerman D, Madore D, Keyserling H, et al. Safety and immunogenicity in infants of a tetravalent vaccine composed of HbOC (HibTITER") and DTP (TRI-IMMUNOL'). Pediatr Res 1992;31:174A.
31. Kaplan SL, Ward MA, Lauer BA, Wiedermann BL, Dukes CM. Immunogenicity and safety of H. influenzae type b-tetanus protein conjugate vaccine (PRP-T) alone or mixed with DTP in infants. Pediatr Res 1992; 31:166A.
32.King J, Keane V, Smilie M, et al. Safety and immunogenicity of combined DTP-HbOC vs separate DTP and HbOC vaccines. Program and abstracts of the 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, October 17 to 20, 1993.
33. Kovel A, Wald ER, Guerra N, Serdy C, Meschievitz CK. Safety and immunogenicity of acellular diphtheria-tetanus-pertussis and Haemophilus conjugate vaccines given in combination or at separate injection sites. J Pediatr 199'2;120:84 -- 7.
34. Mulholland EK, Ahonkhai VI, Greenwood AM, et al. Safety and immunogenicity of Haemophilus influenzae type b-Neisseria meningitidis Group b outer membrane protein complex conjugate vaccine mixed in the syringe with diphtheria-tetanus-pertussis vaccine in young Gambian infants. Pediatr Infect Dis J 1993;12:632 -- 7.
35. Paradisio P. Combined childhood immunizations [Letter]. JAMA 1992; 268: 1685.
36. Paradiso P, Hogerman D, Madore D, et al. Safety and immunogenicity in infants of a tetravalent vaccine composed of HbOC (HibTITER) and DTP (TRI-IMMUNOL) [Abstract 1028]. Pediatr Res 1992;31:174A.
37. Prikazsky V, Wynen J, Vandepapeliere P. A combined diphtheria, tetanus and hepatitis B vaccine to facilitate integration of hepatitis B vaccine into EPI. Program and abstracts of the 33rd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, New Orleans, October 17 to 20, 1993.
38. Peltola H, Eskola J, Kayhty H, et al. Clinical efficacy of the PRP-D vs. HbOC conjugate vaccines against Haemophilus influenzae type b (Hib). In: Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, CA, October 11 to 14, 1992.
39. Qureshi AW, Zulfiqar I, Siddiqui RN. Comparison of immunogenicity of combined DTP inactivated injectable polio vaccine (DPT-IPV) and association of DPT and attenuated oral polio vaccine (DPT+OPV) in Pakistani children. J Pakistan Med Assoc 1989; 39:31-5.
40. Rennels MB, Reed GF, Edwards KM, et al. Comparison of reactogenicity of acellular and whole cell DTP vaccines given alone or simultaneously with Haemophilus influenzae type b conjugate vaccine [Abstract 585]. Pediatr Res 1992; 31: 100A.
41. Santosham M, Wolff M, Reid R, et al. The efficacy in Navajo infants of a conjugate vaccine consisting of Haemophilus influenzae type b polysaccharide and Neisseria meningitidis outer-membrane protein complex. N Engl J Med 1991; 324: 1767 - 72.
42. Scheifele D, Bjornson G, Barreto L, Meekison W, Guasparini R. Controlled trial of Haemophilus influenzae type b diphtheria toxoid conjugate combined with diphtheria, tetanus and pertussis vaccines, in 18-month-old children, including comparison of arm versus thigh injection. Vaccine 1992;10: 455 - 60.
43. Scheifele D, Barreto L, Meekison W, Guasparini R, Friesen B. Can Haemophilus influenzae type-b tetanus toxoid conjugate vaccine be combined with diphtheria toxoid, pertussis vaccine, tetanus toxoid? Can Med Assoc J 1993; 149:1105-11.
44. Shinefield H, Black S, Adelman T, Ensor K, Hogerman D. Safety and immunogenicity of DTaP-HbOC-combined oligosaccharide conjugate (HbOC, HibTITER) Haemophilus influenzae type b and acellular DTP vaccine (DTaP) in toddlers. In: Program and abstracts of the 32nd Interscience Conference on Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Anaheim, CA, October 11 to 14, 1992.
45. Steinhoff MC,
8-09-2015, 21:40