В клинических наблюдениях были в основном подтверждены экспериментальные данные о неполном подавлении ВИЧ при лечении экзогенным ИФ. При ежедневном подкожном введении 35.000.000 МЕ рекомбинантного -ИФ в течение 8-12 недель больным СПИД, у них отмечено значительное, а некоторых даже полное подавление вирусных антигенов в циркуляции. Однако какого либо влияния ИФ-терапии на динамику циркулирующих антител к кору ВИЧ обнаружено не было, что подтверждает персистенцию инфекции.
У здоровых лиц ИФ в сыворотке, как правило, не обнаруживается или циркулирует в предельно низких титрах. При различных вирусных инфекциях, а также онкологических и аутоиммунных заболеваниях ИФ в сыворотках появляется постоянно, причем титр его нарастает параллельно тяжести заболевания. К настоящему времени накоплен обширный материал, позволяющий заключить, что появление ИФ в сыворотке может служить биологическим маркером вирусной инфекции, а во многих случаях и онкологического заболевания. Причем циркулирующий ИФ, как правило, относится к виду но по крайней мере, часть циркулирующего ИФ отличается необычным свойством -кислотолабильностью.
Присутствие кислотолабильного -ИФ в циркуляции у больных СПИД было установлено уже на ранних этапах исследования инфекции: он обнаруживался у 60-80% больных с генерализованной лимфоаденопатией и клинически выраженным СПИДом. Титр циркулирующего кислотолабильного -ИФ нарастал по мере увеличения клинической тяжести инфекции: на стадии генерализованной лимфаденопатии титр в среднем был равен 7,7 МЕ/мл, а при проявлении клинических симптомов СПИД - 28,7 МЕ/мл. В других наблюдения было показано, что увеличение титра циркулирующего ИФ коррелировало с гематологическими симптомами иммунодефицита. Обратная корреляция прослеживалась с общим числом лимфоцитов и с субпопуляцией Т-хелперов, и прямая - с концентрацией IgA в сыворотке.
По данным многих исследований появление циркулирующего в крови кислотолабильного -ИФ обнаруживается в среднем за 6,5 месяцев до клинических симптомов СПИДа и может служить наиболее ранним прогностическим показателем.
Однако, кислотолабильный -ИФ обнаруживался только у 65-70% больных. Остальные серопозитивные больные не имели этого диагностического признака. Этот факт до настоящего времени не получил объяснения и заслуживает специального исследования.
Таким образом, наличие циркулирующего кислотолабильного -ИФ в постоянных титрах >16МЕ/мл в группе риска является прогностическим признаком и указывает на высокую вероятность (60-80%) развития клинических симптомов СПИДа в течение нескольких месяцев.
Другой особенностью ВИЧ-инфекции, которая тоже имеет диагностическое значение, является присутствие в циркуляции ингибитора (или инактиватора ИФ).
Известно, что в физиологической норме в сыворотке периферической крови могут обнаруживаться ингибиторы ИФ типа 1 ( иПри вирусной инфекции частота их выявления существенно возрастает.
При изучении сыворотки больных СПИД осложненным саркомой Капоши, ингибитор выявлен у 80%, причем у двух третей из них его титр был достаточен для инактивации более 50 МЕ/мл -ИФ. Вместе с тем, в другой группе больных с саркомой Капоши, не имевших диагностических признаков СПИДа, ни у одного больного ингибитора в сыворотке не было. Не выявлялся ингибитор и у неосложненных больных с лимфоаденопатией. Таким образом, циркулирующий ингибитор ИФ типа 1 является диагностическим признаком, проявляющимся на III стадии ВИЧ-инфекции, одновременно с клиническими признаками СПИДа.
Химическая природа ингибитора ИФ типа 1 изучена еще недостаточно. По некоторым данным его структура напоминает структуру -ИФ.
Взаимодействие ИФ с клеткой осуществляется через специфические рецепторы с исключительно высоким аффинитетом. Иммунобиологические эффекты ИФ реализуются только через рецепторы. ИФ типа 1 имеют общий рецептор с мол. массой 110 кД, распознающая часть является ганглиозидом. Рецептор -ИФ состоит из 2-х белковых компонентов с мол. массой 50 и 90 кД.
Экспрессия рецепторов на клетке подвержена функциональным изменениям и подавляется под действием ИФ. Постоянное присутствие кислотолабильного-ИФ в циркуляции при ВИЧ-инфекции приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов к ИФ типа 1, в то же время экспрессия рецепторов к ИФ типа 2 на всех клинических стадиях не изменяется.
Биологические эффекты ИФ обусловлены специфическими изменениями в метаболизме клетки. Известно, что под действием ИФ в цитоплазме появляется более 20 новых белков. Наиболее изученным ИФ-зависимым ферментом является 2`,5`-олиго(А)синтетаза, которая активируется всеми 3 видами ИФ (и в присутствии двуспиральной РНК по крайней мере из 20 нуклеотидов. Под действием этого фермента на основе АТФ синтезируется ряд коротких полиаденилатов, соединенных необычной 2`-5`-фосфодиэфирной связью. 2`,5`-олигоаденилаты являются сильными активаторами клеточных эндонуклеаз, в частности РНКазы L. Активация эндонуклеаз предотвращает считывание вирусной информации.
При ВИЧ-инфекции отмечены деформации в системе 2`,5`-олиго(А)синтетазы. У больных на стадии генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента значительно возрастает, а при осложнении СПИД оппортунистическими инфекциями или саркомой Капоши достигает максимальных значений.
При этом повышенный фон активности 2`,5`-олиго(А)синтетазы у больных СПИДом сопровождается снижением чувствительности фермента к активирующему действию ИФ.
У больных СПИДом описан дефект и в другом звене 2`,5`-олиго(А)синтетазы - на уровне РНКазы L. Уже на стадии генерализованной лимфаденопатии активность этого фермента была в среднем на 55% ниже, чем у здоровых доноров.
Цитолиз антигенно измененных клеток естественными киллерами (ЕК) является важным механизмом противовирусного иммунитета. Детерминантами для иммунного распознавания мишеней для ЕК служат антигены главного комплекса гистосовместимости, поэтому их активность не зависит от сенсибилизации, присутствия антител или комплемента. ВИЧ-инфицированные лимфоциты оказываются высокочувствительными к действию ЕК. Моноциты и макрофаги, инфицированные ВИЧ, также интенсивно подвергаются цитолизу ЕК, выделенными из крови ВИЧ-серонегативных людей. Однако, ЕК, выделенные от ВИЧ-серопозитивных людей с давностью сероконверсии 15 месяцев, обладали уже в 2-2,5 раза меньшей активностью. Еще более глубокая депрессия ЕК отмечена у 90% больных с клинически выраженным СПИДом.
Известно, что цитолитическая функция находиться под аутокринным-паракринным контролем ИФ. При взаимодействии с антигенно измененной клеткой-мишенью ЕК продуцируют илиИФ, обеспечивая рекрутирование эффекторных клеток из предшественников и их активацию.
В то же время, ЕК, выделенные от ВИЧ-серопозитивных доноров или больных СПИДом при взаимодействии с клетками-мишенями продуцировали лишь незначительное количество ИФ. Это указывает на глубокую депрессию ЕК у больных с клинически выраженным СПИДом.
Итак, из всего вышесказанного становится ясно, что система ИФ вовлечена в патогенез ВИЧ-инфекции. Глубина деформаций системы ИФ возрастает параллельно с утяжелением клинических проявлений инфекции. На стадии сероконверсии основным дефектом, имеющим прогностическое значение, является появление в сыворотке периферической крови больного кислотолабильного -ИФ. Циркулирующий ИФ неизбежно приводит к подавлению экспрессии клеточных рецепторов к ИФ типа 1 и постоянному повышенному уровню активности 2`,5`-олиго(А)синтетазы. На стадии генерализованной лимфаденопатии указанные дефекты продолжают углубляться и начинает проявляться рефрактерность клеток крови к продукции -ИФ в ответ на вирусную или антигенную индукцию. Одновременно (а может быть и вследствие этого) снижается цитолитическая активность ЕК в отношении ВИЧ-инфицированных клеток. Снижается активность РНКазы L.
На стадии клинически выраженного СПИДа депрессия системы ИФ еще больше нарастает, в сыворотке появляется ингибитор/инактиватор -ИФ.
При анализе состояния системы ИФ при ВИЧ-инфекции необходимо учитывать, что все описанные выше явления иммунодепрессии проявляются только в отношении ИФ типа 1, главным образом -ИФ. СистемаИФ на всех стадиях ВИЧ-инфекции каким-либо существенным деформациям не подвергается.
Схема иммунологических изменений при развитии ВИЧ-инфекции.
Антитела к белку р24 Неспецифические Функция моноцитов Антитела к
Антитела к оболочке иммуноглобулины и макрофагов белку р24
вируса Специфические
Ответ на антигены, Активность иммуноглобулины
Цитотоксические или к которым имеется природных
супрессорные Т-клетки иммунологическая клеток-киллеров Клетки CD8
CD8 память Клетки CD4
Клетки
CD4/CD8<1 Клетки CD4
Заражение ПГЛ Болезни, ассоциированные СПИД
со СПИДом
КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ. Клиническая картина при заражении ВИЧ может быть весьма разнообразной, начиная от острой сероконверсии и кончая полностью выраженным истинным СПИДом много лет спустя. Инфекция может протекать бессимптомно или проявляться клинически.
Начальный период после первого контакта с вирусом обычно бывает бессимптомным и может продолжаться до шести недель. Когда наконец появляются симптомы, они часто носят неспецифический характер. Возникает так называемая болезнь сероконверсии. В период острой сероконверсии наблюдается заболевание , сходное с воспалением желез: больной страдает от лихорадки, недомогания, вялости, болей в мышцах и суставах, катара горла, лимфаденопатии. В начальном периоде также может отмечаться обратимая энцефалопатия с потерей ориентации, памяти, сдвигами сознания, острый менингит, миелопатия и невропатия.
Вероятно, не у всех, у кого произошла сероконверсия, дело дойдет до хронической инфекции. У многих возможен переход инфекции в латентную фазу. Тем не менее, и в эту фазу больной является инфекционным, хотя и не в такой степени как в период сероконверсии или в стадию выраженного СПИДа.
Хроническая инфекция тоже может быть бессимптомной. Ее известные клинические признаки включают цитопению, минорные сопутствующие инфекции и кожные заболевания, лимфаденопатию, а также СПИД-ассоциированный комплекс.
Классификация состояний при инфекции ВИЧ.
Группа 1: Острая инфекция
Группа 2: Бессимптомная инфекция
Группа 3: Персистирующая генерализованная лимфаденопатия
Группа 4: Другие болезни
Подгруппа А: Конституциональные заболевания
Подгруппа В: Неврологические заболевания
Подгруппа С: Вторичные инфекционные болезни
Категория С1: Вторичные инфекционные болезни, перечисленные в списке CDC как имеющие отношение к СПИДу
Категория С2: Другие вторичные инфекционные болезни
Подгруппа D: Вторичные злокачественные опухоли
Подгруппа E: Другие заболевания
ПЕРСИСТИРУЮЩАЯ ГЕНЕРАЛИЗОВАННАЯ ЛИМФАДЕНОПАТИЯ.
Лимфаденопатию, наблюдаемую при хронической инфекции, называют синдромом персистирующей генерализованной лимфаденопатии. Определение этого синдрома таково: увеличенные лимфоузлы не менее 1 см в диаметре в двух или более несоприкасающихся внепаховых локусах, сохраняющие свой вид по меньшей мере три месяца в отсутствие какого-либо текущего заболевания или лечения, которое могло бы вызвать такой эффект.
Лимфоузлы бывают затронуты симметричны; чаще всего увеличиваются узлы, расположенные в передней и задней шейных цепочках, а также в подмышечной и подчелюстной областях, реже - в субмеатальной, заушной, эпитрохлеарной и забрюшинной областях. Примерно у трети больных имеется также ассоциированная спленомегалия. Биопсия узла обычно выявляет доброкачественную фолликулярную гиперплазию, за которой на более поздних стадиях следует инволюция фолликулов. В большинстве случаев в биопсии нет никакой необходимости. Показания к произведению биопсии будут рассмотрены далее.
СПИД-АССОЦИИРОВАННЫЙ КОМПЛЕКС.
Если у больного имеются какие-либо общие симптомы или признаки СПИДа без дополнительных инфекций или опухолей, встречающихся на поздних стадиях заболевания, то это состояние описывают как СПИД-ассоциированный комплекс. Этот термин охватывает широкий круг явлений. В настоящее время, когда разработан тест на антитела, это понятие имеет меньшее значение, однако оно все еще может быть полезным в клинической практике для выделения той группы больных, в которой можно ожидать перехода в стадию настоящего СПИДа. Более надежные клинические показатели для оценки прогноза будут рассмотрены чуть ниже.
И наконец, хроническая инфекция ВИЧ сопровождается рядом минорных добавочных инфекций и кожных заболеваний. Сюда относятся себоррейный дерматит и волосистая лейкоплакия, а также вирусные, бактериальные и грибковые инфекции, которые более подробно будут описаны далее.
Диагноз “СПИД-ассоциированный комплекс” ставиться в том случае, если пациент имеет более двух симптомов, сохраняющихся в течение трех или более месяцев, а также аномалии по данным более чем двух лабораторных тестов.
Симптомы или признаки
Лихорадка: ~ 38шС, перемежающаяся или постоянная
Потеря веса: > 10%
Лимфоузлы: персистирующая генерализованная лимфаденопатия
Диарея: перемежающаяся или постоянная
Быстрая утомляемость
Ночной пот
Отклонения в лабораторных показателях
Лимфопения, лейкопения
Тромбоцитопения
Анемия
Пониженное соотношение между CD4 и CD8
Пониженное количество Т-хелперов
Угнетенный бластогенез
Повышенный уровень гамма-глобулинов
Кожная анергия
ОППОРТУНИСТИЧЕСКИЕ ИНФЕКЦИИ И ОПУХОЛИ.
Два основных проявления СПИДа - это опухоли и ряд оппортунистических инфекций. Саркома Капоши - самый распространенный и описанный первым пример; в настоящее время выделяют и другие опухоли: неходжкиновская лимфома (обычно экстранодальная) и плоскоклеточные карциномы ротовой полости и прямой кишки. У большинства больных вначале возникает пневмония, вызванная Pneumocystis carinii, за которой следуют другие дополнительные инфекции и саркома Капоши.
Разнообразные сопутствующие СПИДу инфекции затрагивают практически любую систему организма. Больше всего распространена и характерна для больных как в США, так и в Великобритании пневмоцистная пневмония. Возбудителями пневмонии у больных СПИДом могут быть и другие организмы (см. таблицу).
У больных СПИДом в Африке саркома Капоши может сочетаться с так назывемой болезнью Слима (диарея) и другими оппортунистическими инфекциями. Более типичны для африканского континента - туберкулез, криптококкоз, криптоспоридиоз.
Спектр клинических проявлений все время расширяется. Первоначально описанные проявления саркомы Капоши и певмоцистной пневмонии относились к болезни с коротким инкубационным периодом. Однако у тех больных, у которых СПИД развивается после более длительного периода, клиническая картина может быть иной. Это как будто уже наблюдается: например, появляются новые виды опухолей и неврологических заболеваний. Наконец, накапливаются данные в пользу того, что поздняя стадия болезни сопряжена с лимфоидной интерстициальной пневмонией, гранулематозным гепатитом и энтеропатией.
Средняя продолжительность жизни больных СПИДом после постановки диагноза варьирует в зависимости от имеющихся клинических проявлений. В Америке она составляет около 9 месяцев для больных с пневмоцистной пневмонией и 31 месяц для больных с саркомой Капоши.
Благодаря многообразию проявлений инфекции ВИЧ - от бессимптомного состояния до развернутого СПИДа - Центры контроля над заболеваниями предприняли попытку разделить весь диапазон инфекций на четыре группы.
Синдром Признаки Типичные возбудители
______________________________________________________________________________
Простейшие Вирусы Бактерии Грибы
______________________________________________________________________________
Поражения Кашель, затруд- P. Carinii Цитомегаловирус Микобактерии Криптококк
легких ненность дыха- Вирус простого Str. pneumoniae
ния, лихорадка, герпеса H. influenzae
гипоксия B. catarrhalis
Видимые на рент-Стрептококки
гене инфильтраты группы В
_____________________________________________________________________________________
Поражения Менингит, Токсоплазма Цитомегаловирус Микобактерии Аспергиллы,
ЦНС энцефалит или Вирус простого криптококк,
локальные пораже- герпеса Candida
ния Паповавирусы
_____________________________________________________________________________________
Поражения Дисфагия Криптоспоридии Цитомегаловирус M. AviumCandida
кишечника Обильная диарея Isospora belli Вирус простого M. tuberculosis
Диарея с кровьюМикроспоридии герпесаСальмонелла
Колит
_____________________________________________________________________________________
Гипертермия Лихорадка Могут участвовать все возбудители очаговых или рассеянных
неизвестного Потеря веса инфекций
происхожде- Лимфаденопатия
ния
_____________________________________________________________________________________
Все упомянутые выше заболевания при их выявлении могут косвенно указывать на наличие иммунодефицитного состояния, то есть являются ВИЧ-маркерными. Ниже приводится полный список ВИЧ-маркерных заболеваний .
Протозойные гельминтозные
Криптоспоридиоз - диарея, продолжающаяся более 1 месяца
Изоспороз - то же
Пневмония, вызванная Pneumocystis carinii
Стронгилоидоз - пневмония, расстройства ЦНС, рассеянные патологии
Токсоплазмоз - пневмония, расстройства ЦНС
Грибковые
Аспергиллез - расстройства ЦНС, рассеянные патологии
Кандидоз - Поражения бронхов, легких пищевода
Криптококкоз - расстройства ЦНС, легочные и рассеянные патологии
Гистоплазмоз - рассеянные патологии
Бактериальные
Атипичный микобактериоз - рассеянные патологии, вызванные микобактериями, но не возбудителями туберкулеза или лепры.
Вирусные
Вызванные цитомегаловирусом - поражения легких, кишечника и ЦНС
Вызванные вирусом простого герпеса - тяжелые поражения кожи и слизистой, длящиеся более месяца; поражения легких, кишечника, рассеянные патологии
Прогрессирующая многоочаговая лейкоэнцефалопатия
Онкологические
Саркома Капоши - в любом возрасте
Церебральная лимфома
Неходжкинская лимфома - диффузная, недифференцированная, образована В-клетками или клетками неизвестного фенотипа
Лимфоретикулярные новообразования - по меньшей мере через 3 месяца после оппортунистических инфекций
Прочие
Хронический лимфоидный интерстициальный пульмонит у детей до 13 лет
Теперь опишем последовательность развития клинических симптомов при ВИЧ-инфекции.
Примерно через 2-4 недели после внедрения ВИЧ у половины зараженных появляется лихорадка, длящаяся от 2 до 10 дней, увеличиваются лимфатические узлы, печень и селезенка, снижается количество лимфоцитов в крови. Затем все проходит будто бы бесследно: инфицированный человек ни на что не жалуется. Однако через несколько месяцев (а чаще лет) у него медленно но неуклонно начинают обнаруживаться симптомы заболевания.
Отмечено, что при переливании крови, инфицированной ВИЧ, средняя продолжительность инкубационного периода составляет у детей два года, у пожилых лиц - пять лет, у людей среднего возраста - восемь.
Обычно, прежде чем развернуться полной картине заболевания, у больного наступает пре-СПИД: постепенно повышается температура до 38-39шС, отмечается обильное потоотделение, особенно в ночное время, резкая утомляемость, разбитость, исчезает аппетит. Важный, а то и самый ранний признак - стойкое увеличение лимфатических узлов: шейных, подчелюстных, затылочных, но, как правило, не паховых. Расстраивается деятельность кишечника: частый водянистый стул. Происходит прогрессирующая потеря веса.
Все эти симптомы рассматриваются как пре-СПИД только в том случае, если у больных установлено вирусоносительство и если при обследовании иммунной системы обнаруживается снижение количества Т-хелперов при относительно увеличенном или неизмененном количестве Т-супрессоров. В присутствии вируса особое значение имеет лимфаденопатия неясной этиологии. И чтобы исключить лимфомы, сифилис, туберкулез, делается биопсия лимфатических узлов.
В дальнейшем болезненные симптомы начинают нарастать. Похудение может достигать 10-15 килограммов и более. Нередко присоединяются оппортунистические инфекции, и прежде всего пневмоцистная пневмония. У значительной части больных развивается саркома Капоши. Наличие ее у лиц моложе 60 лет в сочетании с положительными результатами лабораторных исследований (появление антител к ВИЧ, снижение числа Т-хелперов) служит несомненным доказательством СПИДа. Так же как лимфомы головного мозга.
Злокачественные опухоли характерны для 40% больных СПИДом, причем из этой цифры 85% приходится на саркому Капоши и 10% на злокачественные лимфомы.
Заболевание длится от нескольких месяцев до 4-5 лет. Исход его - смерть.
При СПИДе могут быть периодические обострения и временные улучшения. У разных больных отмечается преобладание тех или иных симптомов: у одних поражаются преимущественно легкие, у других - нервная система, третьих мучает острая диарея и др. Но, как правило, самый ранний признак - лимфаденопатия, тем более если она продолжается больше двух месяцев без видимых причин.
При диагностике принимаются во внимание эпидемиологические данные: особенно подозрительно, если саркома Капоши и лимфомы диагностируются у гомосексуалистов, наркоманов, лиц с беспорядочными половыми связями.
В последние годы вызывают тревогу сопровождающие СПИД, а также пре-СПИД признаки поражения центральной нервной системы. Наиболее опасный и частый симптом - прогрессирующее слабоумие (деменция) как результат атрофии коры головного мозга. Этот симптом регистрируется сейчас примерно у 50% больных. По мнению многих специалистов, мозговые нарушения, преимущественно слабоумие, могут развиться у каждого человека, инфицированного ВИЧ. При вскрытии у 2/3
8-09-2015, 20:35