3. 5-МеС как эндогенный мутаген.
5-МеС может подвергаться спонтанному дезаминированию даже при обычных условиях тепловых флуктуаций, что делает CpG сайты "горячими точками" для возникновения мутаций. CpG динуклеотиды, расположенные в кодирующих регионах генов супрессоров опухолевого роста могут спровоцировать мутации, приводящие к возникновению опухоли (Rideout W.M.I., et al, 1990 ). О серьезности этого феномена свидетельствует то обстоятельство, что из 300 мутаций гена р53, главного хранителя целостности генома, зарегистрированных в опухолях человека различной локализации, 25-30% относятся к мутациям этого типа или эпимутациям (Greenblatt M.S., et al, 1994 ).
Увеличение мутабельности 5-МеС может быть обусловлено тремя факторами: различной эффективностью репарации, скоростью спонтанного дезаминирования и скоростью деления клеток (Robertson K.D. & Jones P.A., 2000 ). Дезаминирование 5-МеС приводит к образованию тимина, такого же естественного основания ДНК, как и другие, и поэтому возможны ошибки системы репарации. Серьезность проблемы состоит в том, что замены нуклеотидов возникают довольно часто. Согласно расчетам, за сутки в каждой клетке происходит ~100 реакций дезаминирования, из которых многие приводят к мутациям (Лихтенштейн А.В. & Киселева Н.П., 2001 ). Что касается третьего фактора, то оказалось, что связанные с CpG мутации быстрее происходят в поврежденных тканях в процессе восстановления (Greenblatt M.S., et al, 1994 ).
Заключение.
Характерной чертой опухолевых и трансформированных in vitro клеток млекопитающих является дисбаланс метилирования геномной ДНК, который вносит значительный вклад в создание генетической и фенотипической нестабильности. В тоже время, нестабильность 5-МеС в составе CpG динуклеотидов, приводящая к эпимутациям, может иметь тот же конечный результат. Таким образом, метилирование, являясь эпигенетической модификацией ДНК, может в случае нарушения приводить к генетическим изменениям, делая очевидной взаимосвязь между генетическими и эпигенетическими процессами при возникновении и развитии опухоли.
Нарушение паттерна метилирования проявляется на ранних стадиях злокачественной трансформации клеток млекопитающих. С медицинской точки зрения это открывает возможности для ранней диагностики и лечения заболевания. Тем более, что в отличие от мутаций, которые принципиально необратимы, модификации ДНК, хотя и весьма стабильны, но принципиально обратимы.
Литература
Antequera F., Bird A. (1993) Proc.Natl.Acad.Sci. USA, 90, 11995-11999;
Baylin S.B., Herman J.G., Graff J.R. et al (1998) Adv.Cancer Res., 72, 141-196;
Bestor T.H., Verdin G.L. (1994) Carr.Opin. Cell Biol., 259, 946-951;
Bhatacharya S.K., Ramchandani S., Cervoni N., Szyf M. (1999) Nature, 397, 579-583;
Bird A.P. (1995) Trends Genet., 11, 94-100;
Boyes J., BirdA. (1992) EMBO J., 11, 327-333;
Chen R.Z. et al (1998) Nature, 395, 89-92;
Gardiner-Garden V., Frommer M. (1987) J.Mol.Biol., 196, 261-268;
Greenblatt M.S., Bennett W.P., Нollstein M., Harris C.C. (1994) Cancer Res., 54, 4855-4878;
Hanahan D., Weinberg R.A. (2000) Cell, 100, 57-70;
Hotchkiss R.D. (1948) J.Biol.Chem., 168, 315-322 ;
Jirtl R.L. (1999) Exp. Cell Res., 248, 18-24 ;
Киселев Ф.Л. (1998) Молекулярная Биология, 32, 197-205;
Kouzarides T. (1995) Sem.Canser Biol., 6, 91-98 ;
Лихтенштейн А.В., Киселева Н.П. (2001), Биохимия, 66, 293-317;
29-04-2015, 01:57