МОСКОВСКИЙ ПСИХОЛОГО-СОЦИАЛЬНЫЙ ИНСТИТУТ

РЕФЕРАТ ПО ПСИХОФИЗИОЛОГИИ НА ТЕМУ:

Гамкергическая теория депрессии у человека

Студентка:

КондратьеваД.А.

Группа:

22ПМ/4-08

Преподаватель:

МОСКВА 2006

Содержание

Биологические закономерности депрессии………………….………….3

ГАМК, тревога и депрессия………………………………………………5

Заключение……………………………………………………………….11

Литература………………………………………………………………..14

Биологические закономерности депрессии.

В последние годы актуальными являются исследования, связанные со стрессом и определением его вклада в патогенез невротических и аффективных расстройств.

Выявлено, что при депрессивных расстройствах наблюдаются супрессия Т-клеточного иммунитета, снижение количества натуральных киллеров, дисрегуляция факторов неспецифической резистентности, активация гуморальных факторов иммунитета. Иммунные нарушения сопряжены с изменением нейроэндокринной регуляции, проявляющейся повышением уровня кортизола и активацией нейромедиаторного обмена. Различный характер иммунобиологического реагирования соотносится с особенностями клинического полиморфизма аффективных расстройств. Биполярные аффективные расстройства характеризуются наиболее значимыми нарушениями. В то же время, характерной особенностью психонейроиммунных взаимодействий при хронических аффективных расстройствах (дистимии) является высокая активность параметров нейромедиаторного обмена (серотонина и дофамина) при нормальной концентрации гормонов. Использование кластерного анализа позволило выявить ученым взаимосвязи клинических характеристик депрессивных расстройств с иммунологическими, нейромедиаторными и гормональными показателями, что доказывает вовлеченность этих гомеостатических систем в механизмы психонейроиммуномодуляции и в патогенез депрессивных расстройств. Степень выраженности депрессивной симптоматики сопряжена с параметрами нейромедиаторного обмена, концентрацией адренокортикотропного гормона, количеством хелперов/индукторов, а длительность заболевания коррелирует с количеством цитолитических киллеров/супрессоров, натуральных киллеров, В-лимфоцитов.

Таким образом, основные закономерности психонейроиммуномодуляции при депрессии проявляются дисбалансом иммунной, нейромедиаторной и гормональной систем.

Рассматривая общие нейрохимические, фармакологические и нейрофизиологические аспекты тревоги и депрессии, ученые формулируют концепцию о взаимосвязи тревоги и депрессии в единый патогенный процесс.

Стресс является ведущим фактором патогенеза ЦНС, в первую очередь тревоги и депрессии - наиболее распространенных заболеваний психики [35, 50,51,52]. Гетерогенность механизмов патогенеза и форм тревоги и депрессии, высокий процент коморбидности, а также сходство многих клинических проявлений существенно затрудняет диагностику и терапию данных патологий [22,52]. За последние десятилетия выдвинуто множество гипотез о механизмах возникновения тревоги и депрессии [35,72], однако полная картина их патогенеза еще не известна. Наличие одной из указанных патологий осложняет терапию другой патологии, является предиктором плохого терапевтического результата и фактором риска возникновения других заболеваний ЦНС [50,51]. Это, а также сходство клинических симптомов тревоги и депрессии, их генетических особенностей и общая зависимость патогенеза от стресса указывают на то, что данные патологии взаимодействуют друг с другом, а при возникновении тревоги и депрессии могут быть задействованы общие механизмы, биологические маркеры и факторы риска [52].

Анализ клинической эффективности ряда антидепрессантов (АД) и анксиолитиков (АЛ) также подтвержает взаимосвязь тревоги и депрессии, поскольку синергический терапевтический эффект при монотерапии оказывают многие препараты обоих классов, а сочетание АД и АЛ часто оказывает эффект, превосходящий сумму эффектов каждого из них в отдельности [52]. На возможную общность генеза тревоги и депресии указывают данные из области эволюционной психиатрии [47]. Немаловажным аргументом в пользу общности тревожно-депрессивного патогенеза служат обширные сведения из области экспериментальной фармакологии тревоги и депрессии, которые будут рассмотрены ниже. Таким образом, в современной биологической психиатрии необходимы новые подходы к пониманию общих механизмов возникновения тревоги и депрессии.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) – важнейший тормозный медиатор мозга, задействованный во многих процессах ЦНС, включая регуляцию эмоций, поведения, памяти и высших когнитивных функций [35,46]. Существующие клинические и экспериментальные данные позволяют допустить, что именно ГАМК может быть тем связующим звеном, нарушение которого приводит к патогенезу как тревоги, так и депрессии, их коморбидности, а также объясняет сходство симптомов и чувствительность к одним и тем же препаратам.

ГАМК, тревога и депрессия.

В течение десятилетий в психофармакологии доминировали аминергические теории патогенеза депрессии, а патогенез тревоги традиционно объяснялся дефицитом тормозных медиаторов - серотонина и ГАМК [2,3]. ГАМК-А рецептор представляет собой сложный пентамерный комплекс с множеством сайтов связывания позитивных и негативных модуляторов, включая сайты связывания ГАМК, бензодиазепинов, стероидов, алкоголя, барбитуратов, а также блокаторов хлорного ионофора [39]. Роль ГАМК и ГАМК-А рецепторов в патогенезе тревоги у человека и животных хорошо доказана и подробно обсуждается в целом ряде работ [2,35,51]. В целом, подавление ГАМКергической фукнции приводит к тревоге, а активация центральных ГАМК-А рецепторов вызывает анксиолизис [35,50].

Гораздо менее известна роль центральной ГАМК в патогенезе депрессии, хотя имеющиеся данные указывают, что участие ГАМК в механизмах возникновения депрессии очень важно. Впервые ГАМКергическая гипотеза депрессии была сформулирована в 1980 году [19] и за последние десятилетия получила значительное подтверждение в клинике [11,45,67]. В таблице 1 суммированы клинические и экспериментальные данные о влиянии депрессии на ГАМКергическую систему мозга: в целом, у человека и животных наблюдается общее снижение ГАМКергической функции при депрессии и ее восстановление под влиянием различных антидепрессантных факторов [54,67,74]. Таким образом, появляются основания полагать, что именно ГАМКергическая система может участовать как в патогенезе тревоги и депрессии [12,41], так и интеграции данных патологий в единый тревожно-депрессивный континуум (Рис. 1).

Рисунок 1. Роль ГАМК в интеграции тревожно-депрессивной патологии (гипотеза)

Основываясь на данных таблицы 1, следует ожидать, что препараты, стимулирующие ГАМКергическую систему, будут эффективны и при терапии депрессии. В таблице 2 приводятся сведения по некоторым ГАМК-активным АЛ, которые в клинике действительно проявляют выраженное антидепрессантное действие.

Таблица. 1. Влияние депрессии и антидепрессантов на ГАМКергическую систему

· Аналоги ГАМК и препараты, влияющие на метаболизм ГАМК:

Тиагабин [67], Бета-фенил-ГАМК [43], Габапентин [24, 28, 67], Аминооксиуксусная кислота [25, 53] (Также оказывает нормотимическое действие [48]), Вигабатрин [8, 60]

· Бензидазепиновые агонисты:

Диазепам, карбамазепин и окскарбазепин [5, 50, 51, 53, 56]

· Этанол [37, 38]

· Стероидные агонисты:

Прогестерон, тетрагидропрогестерон, аллопрегланолон [20] (Потенцируют действие других АД [46]).

В подтверждение ГАМКергической теории депрессии у человека, Petty и Sherman [54] впервые указали на роль ГАМК в патогенезе депрессии у животных. Впоследствие эти данные получили дальнейшее подтверждение в работах целого ряда лабораторий с использованием многочисленных животных моделей депрессии [1,40,55]. Таблица 2 суммирует сведения об антидепрессантной активности ГАМК-тропных АЛ при тестировании в различных животных моделях депрессии. Дополняя общую картину, в таблице 3 приведены данные о продепрессантных свойствах ГАМК-тропных анксиогенных препаратов у животных.

Таблица 2. Антидепрессантные эффекты ГАМК-активных анксиолитиков в экспериментальных моделях депрессии

Таблица 3. Продепрессантные эффекты ГАМК-активных анксиогенных препаратов в экспериментальных моделях депрессии

В целом, сравнительный анализ данных, приводимых в таблицах 1, 2 и 3, позволяет заключить, что у человека и животных активации ГАМКергической системы соответствует снижение тревоги и депрессии, тогда как подавление ГАМКергической активности коррелирует с повышением их уровня. Все это подтверждает важную роль ГАМКергической системы мозга в патогенезе тревоги и депрессии, а также указывает, что поиск новых ГАМК-активных препаратов может быть перспективным направлением при терапии тревоги и депрессии.

Заключение

Важным аспектом в обсуждении ГАМКергической концепции тревоги и депресии является рассмотрение структур мозга, участвующих в патогенезе. Так, хронический стресс – наиболее частая причина депрессии – активирует ГАМКергические области переднего мозга, включая дорзомедиальный гипоталамус и гиппокамп [31] – важные элементы, традиционно относящиеся к депрессогенной системе мозга. Многочисленные работы описывают изменение морфологии гиппокампа при депрессии (см. [66]), указывая на его роль в патогенезе депрессии. Гиппокамп богат ГАМКергическими нейронами и является важным компонентом мозговой ГАМКергической системы. Ведущая роль гиппокампа в механизмах памяти, а также особая роль негативных когниций в патогенезе тревоги и депрессии, может быть одним из механизмов участия ГАМКергической системы мозга в патогенезе тревоги и депрессии [35]. Морфологические и метаболические изменения при депрессии были обнаружены и в миндалине [18,66] – еще одной ГАМКергической структуре мозга, связанной с хранением и обработкой негативной памяти и одновременно участвующей в механизмах тревоги [15]. Подтверждая возможность патогенеза в рамках системы «тревога-депрессия-память-миндалина», Jasnow и Hubman [33] указывают на вовлечение ГАМКергических процессов миндалины в модели депрессии (обусловленное социальное поражение) у грызунов. На важную роль миндалины в интеграции тревоги и депресии указывают и клинические данные с использованием функционального магнитного резонанса [78], отмечающие выраженную активацию миндалины при предъявлении изображений испуганных лиц депрессивным пациентам. Хорошо также известно об участии префронтальной коры в патогенезе различных типов тревоги [14,48]. При этом префронтальная кора традиционно рассматривается как часть «депрессивной» патогенной системы мозга, морфологические и метаболические изменения при депрессии в которой описаны во многих работах [66,78]. Отметим, что ГАМКергические нейроны в ней составляют наибольшую группу клеток. Кроме того, префронтальная кора вовлечена в механизмы памяти и высшие когнитивные функции, что может служить еще одним ГАМКергическим механизмом патогенеза в системе «тревога-депрессия-когниции».

В целом, приводимые нами данные указывают на существенное перекрывание ГАМКергических структур мозга, вовлеченных в патогенез тревоги и депрессии. Это подтверждает наше предположение о существовании в мозге общего ГАМКергического патогенного круга при тревожно-депрессивных расстройствах.

Как уже указывалось ранее, генетические факторы играют большую роль в патогенезе тревоги и депрессии человека и животных [23,48], и поэтому нейрогенетические подходы к пониманию тревожно-депрессивного патогенеза являются чрезвычайно перспективными. Убедительно демонстрируя связь ГАМК и депресии на нейрогенетическом уровне, в двух экспериментальных моделях депрессии (тесте Порсолта и подвешивании за хвост) генетический локус, «ответственный» за депрессивное поведение, был выявлен именно в области, кодирующей одну из субъединиц ГАМК-А рецептора [77] (гены, кодирующие субъединицы ГАМК-А рецепторов, важны при патогенезе тревоги [75]).

Безусловно, помимо ГАМК в мозге существуют и другие механизмы, интегрирующие патогенез тревоги и депрессии. Так, Boyer [9] в статье «Имеют ли тревога и депрессия общий патофизиологический механизм?» указывает на кортиколиберин в качестве одного из таких возможных общих патогенных звеньев. Тем не менее, на фармакологическом, нейрофизиологическом и нейрогенетическом уровне существуют убедительные данные в пользу того, что дисфункции ГАМКергической системы мозга, возможно, являются ведущим интегральным патогенетическим механизмом тревоги и депрессии. Поэтому поиск новых препаратов, воздействующих на многочисленные сайты ГАМКергических рецепторов, может не только привести к появлению новых ГАМК-активных АД и АД, но и способствовать созданию принципиально новых типов психотропных средств. В частности, ГАМКергических препаратов, избирательно эффективных при терапии коморбидности; мнемотропных АЛ/АД-агентов, селективно подавляющих тревогу и депрессию, связанные с негативными когнициями; быстродействующих ГАМК-активных АД; препаратов для терапии смешаной тревоги и депрессии (в том числе неясной симптоматики и генеза); препаратов для купирования острых приступов тревоги и депрессии, в том числе антипанического и антисуицидального действия; АЛ и АД, избирательно действующих в зависимости от пола и др. Поиск дальнейших терапевтических воздействий, направленных на общий патогенетический механизм, может позволить на качественно ином уровне решить проблему терапии тревоги и депресии.

Литература

1. И.В. Белозерцева, Б.В. Андреев, Ж-л ВНД, 47(6), 1024 - 1031 (1997).

2. А.В. Калуев, Эксп. клин. фарм., 60(5), 3 – 7 (1997).

3. А.В. Калуев, Н.А.Нуца, Эксп. клин. фарм., 61(5), 69 – 74 (1998).

4. K.O. Alley, S.K. Kulkarni, Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol., 339(3), 306 - 311 (1989).

5. S.V. Argyropoulos, D.J. Nutt, Eur. Neuropsychopharm., 9(6), 407 – 412 (1999).

6. M.L. Barbaccia, S. Lello, T. Sidiropoulou et al., Psychoneuroendocrinol., 25, 659-675 (2000).

7. V. Benjamini, L.L. Skalitz, S.R.L. Joka, R. Andreatini, Eur. J. Pharmacol., 347, 23 – 27 (1998).

8. F.M. Besag, Drug Saf., 24(7), 513 - 536 (2001).

9. P. Boyer, Acta Psych Scand, 406, 24


9-09-2015, 19:06