Аффективные расстройства шизофрении

Побочные эффекты и осложнения комбинированной терапии АД и НЛ
В большинстве исследований различий в частоте побочных эффектов при поли- и монофармакотерапии не отмечено. Однако в некоторых из них были получены данные о большей частоте побочных эффектов при комбинированной терапии по сравнению с монотерапией. В исследовании G.Laux и соавт. была показана лучшая переносимость препаратов в группе больных, получавших АД и оксазепам по сравнению с добавлением к АД НЛ хлорпротиксена. По данным J.Nelson и соавт., у части больных, лечившихся комбинацией дезипрамипа с НЛ, развились тяжелые осложнения, которых не наблюдалось при монотерапии дезипрамином в аналогичной дозе: генерализованные эпиприпадки, делирий, задержка мочи. В исследовании S.Loga и соавт. при добавлении нортриптилина к хлорпромазину развивалась ажитация, требующая прекращения лечения. В литературе имеется много сообщений о развитии серьезных осложнений при комбинированном назначении селективных ингибиторов обратного захвата серотопина и НЛ. Так, при добавлении флуоксетина к НЛ (флуфеназин, галоперидол и др.) описаны случаи тяжелых экстрапирамидных реакций (дистопия, дис-кинезия, паркинсонизм, акатизия), злокачественного нейро-лептического синдрома. При назначении флуоксетина с пи-мозидом описаны случаи острой спутанности сознания, бра-дикардии, дневной сонливости, а с рисперидоном - поздней дискинезии и гинекомастии. Описан случай развития припадков при назначении флувоксамипа с левомепромазином.
В отделе психофармакологии был проведен ретроспективный анализ частоты побочных эффектов и осложнений в 3 группах больных, лечившихся: 1) АД, 2) НЛ и 3) их комбинацией. Материалом для анализа послужили данные упомянутого выше клинико-эпидемиологического исследования. Поскольку в реальной практике лечение одним психотроп-пым препаратом проводят крайне редко, в анализ были включены больные, получавшие наряду с АД и НЛ транквилизаторы. Частота их назначения в 3 группах не различалась. Часть больных 2-й и 3-й групп получала антипаркипсониче-ские препараты. Большинство больных получали трицикли-ческие АД, и небольшая группа больных, которую анализировали отдельно, - атипичпые АД (пиразидол, тетриндол, инказан). Средние дозы препаратов при моно- и полифармакоте-рапии достоверно не различались. Чтобы уменьшить влияние фактора старения, больных старше 65 лет в данный анализ не включали.
Побочные эффекты и осложнения терапии чаще всего наблюдали во 2-й группе больных, т.е. получавших НЛ (73,3%),и реже всего — в Т -и группе больных, т.е. получавших лечение АД (41%). В 3-й группе больных побочные эффекты и осложнения наблюдали в 53, Т 96. Наиболее четкие различия между группами были выявлены в отношении экстрапирамидных реакций (синдром паркинсонизма, обострение поздней дискинезии, акатизия, тремор). Во 2-й группе больных, получавших терапию НЛ, частота этих осложнений составила 50% и была достоверно (р < 0,0Т) выше по сравнению с 1-й (12,8%) и 3-й (22%) группами. Эти данные указывают, что при назначении НЛ в комбинации с АД вероятность развития экстрапирамидных осложнений снижается. В основе этого эффекта могут лежать по крайней мере два возможных механизма: 1) повышение содержания допамина в синаптической щели за счет действия АД и 2) центральное холинолитическое действие трициклических АД. В пользу первого механизма свидетельствует тот факт, что при комбинированной терапии НЛ с атипичными АД, практически лишенными холинолити-ческого действия, частота экстрапирамидных осложнений составила 25%, т.е. не отличалась от таковой при комбинированной терапии НЛ и трициклических АД. Кроме того, обнаружено, что частота обострения поздней дискинезии (хронического осложнения предшествующей НЛ терапии), патогенез которой связывают с гиперчувствительностью постси-наптических допаминергических рецепторов, была выше в 1-й и 3-й группах больных, т.е. получавших лечение АД, по сравнению с больными, лечившимися НЛ (2,6; 6,3 и 0%). Побочные эффекты и осложнения, патогенез которых связывают с периферическим холинолитическим действием препаратов (сухость слизистых, запор, дизурия, нарушение аккомодации), достоверно чаще встречались в группе больных, лечившихся НЛ. Скорее всего, это связано с более частым назначением центральных холинолитиков для купирования экстрапирамидных симптомов и более высокой их дозой в этой группе больных. Кроме того, обнаружена тенденция (р = 0,07) к меньшей частоте гемодинамических осложнений (ортостатическая гипотензия, гипотония) у больных, лечившихся АД.

Заключение
Назначение комбинированной терапии АД и НЛ в большинстве случаев отражает симптоматический подход: наличие в клинической картине депрессивных и психотических симптомов рассматривается как достаточное показание к ее использованию. Этот подход, как правило, является наиболее характерным в повседневной врачебной практике. Однако результаты целенаправленных иссследований с контрольными группами показывают чрезмерную упрощенность такого подхода. Судя по данным исследований, наиболее важную роль играет не собственно наличие депрессивных и психотических симптомов в клинической картине, а характер их взаимоотношений внутри синдрома. Так, при развитии депрессивно-бредовых состояний в рамках аффективного расстройства комбинированное лечение АД и НЛ является высокоэффективным. Напротив, при лечении острых состояний, определяющихся психотическими расстройствами с элементами депрессивных нарушений, развивающихся в рамках шизофрении и шизоаффективного расстройства, эффективной является монотерапия НЛ, а добавление АД может вести к ухудшению состояния больных. Тем не менее и в рамках шизофрении, возможно, существуют состояния, при которых АД показаны. На это указывают некоторые данные об эффективности добавления АД к НЛ при постпсихотических депрессиях. Уточнение показаний к комбинированному назначению АД и НЛ требует дальнейших клинических и клинико-фармакологических исследований.

Литература

1. Linden M., Shussler G. 1985 цит. по Незнамов Г.Г. в сб. Нейропсихотропные препараты, 1995, М., 48 55.
2. Концевой В.А., Андрусенко М.П., Звенигородская Ю.В. и др. Синапс 1993; 4: 69 81
3. Балткайс Я.Я. Фатеев В.А. Взаимодействие лекарственных веществ, 1991, М., Медицина, 20 29.
4. Goff D.C., Baldessarini R.J. in Drug interactions in psychiatry eds. Ciraulo D.A., Shader R.I., Greenblatt D.J., Creelman W.L. 1995, 129 174.
5. Bazire S. Psychotropic drug directory 1999, 193 223.
6. Мосолов С.Н. Клиническое применение современных антидепрессантов, 1995, С-П, Медицинское информационное агенство, 21 37.
7. Potter W.Z., Manji H.K., Rudorfer M.V. in Textbook of Psychopharmacology, eds. Schatzberg A.F., Nemeroff C.B., 1998, Washington, London, American Psychiatric Press, 199 218.
8. Chan C.H., Janisak P.G., Davis J.M. et al. J Clin Psychiat 1987; 48(5): 197 200.
9. Spiker D.G., Dealy R.S., Hamin I. et al. J Clin Psychiat 1986; 47: 243 5.
10. Glassman A.H., Perel J.M., Shostak M. et al. Arch Gen Psychiat 1977; 34: 197 204.
11. Spiker D.G, Weiss J.C., Dealy R.S et al. Amer J Psychiat 1985; 142: 430 6.
12. Rothschild A.J., Samson J.A., Bessette M.P. et al. J Clin Psychiat 1993; 54: 338 42.
13. Exstein I., Bowers M.B. Comprehensive Psychiat. 1975; 16: 427 34.
14. Bennett J.A., Hirschowitz J., Zemlan F. et al. Psychopharmacology (Berlin), 1984; 82: 263 5.
15. Laux G., Koenig W., Pfaff G. Pharmacopsychiat 1988; 21: 87 92.
16. Ackenheil M., Hippius H. 1984 цит. по Вовин Р.Я. в кн. Фармакотерапевтические основы реабилитации психически больных ред. Вовин Р.Я., Кюне Г.-Е. 1989, М., 10 35.
17. Del Zompo M., Boccheta A., Bernardi F. et al. in Dopamine and mental depression 1990, Oxford, Pergamon Press, 177 184.
18. Tollefson G.D., Shelton R., Tohen M. et al. European Neuropsychopharmacology, 1998, 8, suppl. 2, Abstr. Xth Congress of ECNP, 178.
19. Ostroff R.B., Nelson J.C. J Clin Psychiat 1999; 60(4): 256 9.
20. Dufresne R.L., Kass D.J., Becker R.E. Drug Dev Res 1988; 12: 259 66.
21. Kramer M.S., Vogel W.H., Dijonson C. et al. Arch Gen Psychiat 1989; 46: 922 8.
22. Siris S.G., Morgan V., Fagerstrom R. et al. Arch Gen Psychiat 1987; 44: 533 9.
23. Siris S.G., bermanzohn P.c., Mason S.E. et al. Arch Gen Psychiat 1994; 51: 109 15.
24. Prusoff B.A., Williams D.H., Weissman M.M. Arch Gen Psychiat 1979; 36: 569 75.
25. Silver H., Nasser A. Biol Psychiat 1992; 31: 698.
26. Thakore J.H., Berti C., Dinan T.G. Acta psychiat Scand 1996; 94(3): 194 7.
27. Lee M.S., Kim Y.K., Lee S.K. et al. J Clin Psychopharmacol 1998; 18(5): 399 403.
28. Salokangas R.K., Saarijarvi S., Taiminen T. et al. Acta psyciat Scand 1996; 94(3): 175 80.
29. Nelson J.C., Jatlow P.I. Amer J Psychiat 1980; 137: 1232. Loga S. Clin Pharmacokinet 1981; 6: 454.