О.П. Алексеева, А.В. Клеменов, О.И. Гусева, профессор О.Н. Ткачева, профессор Л.Е. Мурашко, Нижегородская государственная медицинская академия
Магний – важнейший микроэлемент, являющийся регулятором разнообразных биохимических и физиологических реакций. Будучи ко–фактором множества ферментов и физиологическим антагонистом кальция, магний участвует в осуществлении энергетических процессов, активизации обмена веществ (включая гликолиз и синтез белка), обеспечении процессов возбуждения в нервных клетках и сокращения гладкой и поперечно–полосатой мускулатуры. Указанные свойства определяют широкое применение магния для лечения и профилактики патологии беременных.
Как известно, при беременности суточная потребность в магнии возрастает не менее чем в полтора раза, что обусловлено синтетическими запросами организмов матери и плода. Потребность организма беременной женщины в магнии нередко превышает его поступление, что позволяет рассматривать беременность, как состояние физиологической гипомагниемии [77]. При этом дефицит магния сопряжен с широким спектром осложнений беременности, родов и патологии плода: преждевременной родовой деятельностью, повышенной частотой гестозов, нарушением развития плода и рядом других.
К настоящему времени проведено немало исследований по изучению обмена магния при нормальной и патологической беременности, эффективности заместительного лечения им при патологии беременности и родов. И хотя доказательный уровень этих работ разный, а результаты нередко противоречивы, они заслуживают несомненного внимания. Целью настоящего обзора является попытка объединить многочисленные сведения о разнообразных сторонах применения препаратов магния в акушерской практике.
В одном из самых крупных мета–анализов, обобщившем результаты шести исследований, в которых участвовали 2637 беременных женщин, показано благоприятное влияние магния на течение беременности и развитие плода. В сравнении с плацебо пероральное применение препаратов магния, начиная с 25 недели беременности, приводило к значительному снижению частоты преждевременных (до 37–й недели беременности) родов [43]. У женщин, получавших препараты магния, отмечена более низкая потребность в госпитализации во время беременности [3,38]. Случаи рождения детей с низким (до 2000–2500 г) весом были также реже в группе женщин, получавших подобное лечение. Однако в наиболее качественно проведенном исследовании с участием 400 женщин [79] не было отмечено эффекта добавок магния на уровень АД, частоту преэклампсии или других исходов беременности.
Одним из признанных направлений применения магния при беременности является ведение преждевременных родов. Существуют значительные различия в диффузии ионов магния через плодные оболочки при преждевременных и нормальных родах. Снижение содержания ионизированного магния приводит к повышению тонуса миометрия и лежит в основе преждевременных родов [45]. Токолитическая активность магния объясняется конкурентным антагонизмом с кальцием и способностью блокировать медленные кальциевые каналы, что приводит к ослаблению сокращений матки [61]. В эксперименте на изолированных волокнах миометрия было показано, что магнезии сульфат (МС) уменьшает частоту спонтанных сокращений миометрия без влияния на их амплитуду [40].
В качестве токолитических препаратов наряду с МС применяются симпатомиметики, антагонисты кальция, анестетики и ряд других препаратов. Многие исследователи рекомендуют использование МС в качестве первой линии токолитической терапии [41,58] (однако с такой позицией согласны не все), предпочтение также отдается антагонисту кальция нифедипину [31] или кеторолаку [75].
При сравнении материнского и фетального риска, побочных эффектов и профиля безопасности МС показал преимущества перед симпатомиметиками [41], однако в других исследованиях результаты оказались противоположными [80] или сопоставимыми [49]. В ряде работ оценивалась токолитическая активность МС и донаторов оксида азота (нитратов): спазмолитическая активность МС оказалась выше [24,57]. Мета–анализ 5 рандомизированных контролируемых исследований, объединивших наблюдения за 466 женщинами, не нашел достаточных оснований для рекомендаций по назначению нитроглицерина в качестве рутинного токолитика [19].
Однако не во всех исследованиях терапия магнием продемонстрировала эффективность в предотвращении преждевременных родов. В двух небольших американских рандомизированных контролируемых исследованиях [67,68] предпринималась попытка уточнить эффективность магния в предотвращении преждевременных родов у женщин, уже перенесших эпизод преждевременной родовой деятельности. В них не было получено статистически значимой разницы в частоте преждевременных родов, а также потребности в повторной материнской госпитализации, пери– или неонатальной смертности при лечении магнием в сравнении другими видами лечения или отсутствием такового.
Мета–анализ 23 исследований (из которых достаточно качественными были признаны только 9), включивших более 2000 женщин, дал основание сделать вывод, что МС неэффективен в отсрочке или предотвращении преждевременных родов, а его использование ассоциировано с повышением детской смертности [16]. Сделан вывод о необходимости дальнейших, более крупных и качественных исследований для серьезной оценки заболеваемости и смертности, а также сравнения разных режимов введения препарата.
Особое место в перечне показаний для лечения препаратами магния занимает эклампсия – тяжелое полиорганное расстройство неизвестной этиологии. Эклампсии принадлежит третье место среди причин материнской смертности после кровотечений и инфекции [51]. Патогенез эклампсии сложен и включает такие звенья, как эндотелиальная дисфункция, нарушение реологических свойств крови, генерализованная вазоконстрикция. Действие магния при эклампсии многогранно: за счет подавления синтеза тромбоксана A2 и антагонизма с кальцием магний вызывает дилатацию сосудов, улучшая не только маточно–плацентарно–плодовое, но и церебральное кровообращение [7,46,84]. Придается значение способности магния повышать уровень кальцитонина в сыворотке крови – известно, что концентрации кальцитонина и паратиреоидного гормона снижаются у женщин с преэклампсией [32].
Применение МС при эклампсии и тяжелой преэклампсии ассоциировано со значительным снижением материнской смертности [74]. В известном рандомизированном плацебо–контролируемом исследовании MAGPIE лечение МС наполовину уменьшало риск развития эклампсии [50]. При этом не было зафиксировано существенных побочных реакций. Показано, что при преэклампсии применение МС значительно уменьшает риск развития эклампсии [14,83].
В большом количестве исследований оценивалась эффективность магния в профилактике и лечении эклампсии в сравнении с другими антиконвульсантами (диазепам, фенитоин, литический коктейль). Во многих из них продемонстрирован приоритет МС, как препарата выбора [51,64,83].
В пяти исследованиях, включивших наблюдения за 1236 женщинами [2,15,21,22,78], сравнивалась противосудорожная активность МС и диазепама. Было показано, что МС ведет к значимому снижению частоты случаев судорог, отмечено также более выраженное снижение материнской смертности.
Два аналогичных небольших исследования (199 женщин с эклампсией) были посвящены сравнению лечебного действия МС и литических смесей [9,37]. МС оказался более эффективным в предотвращении повторных судорожных припадков и в меньшей степени угнетал дыхательную функцию. Сделан вывод о том, что МС является антиконвульсантом выбора у женщин с эклампсией. По сравнению с литическими коктейлями МС эффективнее устранял также случаи продолжающихся судорог, кроме того, при его использовании реже наблюдались случаи перинатальной смертности [72].
Сходные результаты были получены при сравнении противосудорожной активности МС и производного гидантоина – фенитоина. Известны четыре исследования, посвященные этой проблеме и обобщившие результаты наблюдения над 823 женщинами с эклампсией [18,20,26,59]. Применение МС ассоциировалось с более значительным снижением частоты эпизодов судорожного синдрома, в среднем в каждом восьмом случае рецидив судорог был предотвращен. Отмечены также снижение риска пневмонии, потребности в искусственной вентиляции легких и реанимационных мероприятиях. В группе получавших лечение МС наблюдалась более благоприятная тенденция в показателях материнской смертности, но различия не были статистически достоверными. Однако в других наблюдениях при сравнении МС и фенитоина не было отмечено разницы ни в состоянии матери, ни в перинатальных исходах [73].
МС показал свои преимущества и в сравнении с антагонистами кальция. На материале многоцентрового рандомизированного исследования, включившего 1650 женщин с тяжелой эклампсией, он оказался более эффективен, чем нимодипин [7]. Однако при тяжелой преэклампсии нимодипин в большей степени улучшал мозговое кровообращение, нежели МС [6]. Кроме того, считается, что нужны более веские доказательства преимуществ МС в случаях «мягкой» преэклампсии [85].
Применение магния в качестве антиконвульсанта оказывается оправданным и еще в одной акушерской ситуации – при лечении судорог ног у беременных. Препараты магния эффективно устраняют указанные проявления [69]. Мета–анализ 5 плацебо–контролируемых исследований, включивших наблюдения за 352 женщинами, подтвердил эффективность цитрата или лактата магния, назначаемого дважды в день [86].
Кроме ведения больных с преэклампсией и эклампсией, препараты магния широко используется и при изолированной гипертензии беременных. Известно, что низкий уровень внутриклеточного магния может способствовать развитию артериальной гипертонии у беременных [1,42,63]. Установлена связь между уровнем магния в эритроцитах и величиной АД в III триместре беременности [17]. Хотя к препаратам для лечения артериальной гипертонии МС не относится, по гипотензивной активности он оказался сопоставимым с метилдопой [70].
Наряду с двумя основными подходами к применению магния в акушерской практике – в качестве токолитика и для профилактики эклампсии – весьма перспективным является использования магния в качестве нейропротектора. Перинатальное повреждение мозга у плода обычно развивается при остром нарушении маточного или плодового кровообращения. Универсальной реакцией плода на тяжелую гипоксию является активизация симпато–адреналовой системы и централизация кровообращения, а затем (при сохраняющейся асфиксии) – падение сердечного выброса и степени мозговой перфузии. В ответ на острую гипоксию в мозге происходят торможение окислительного фосфорилирования и нарушение ионного градиента с массивным поступлением кальция внутрь клетки. Избыток внутриклеточного кальция ведет к повреждению нервных клеток, острому дефициту энергетических запасов клетки и почти полному прекращению биосинтеза белка в мозге [8]. Во время реперфузии возможна вторая волна повреждения нейронов за счет постишемического высвобождения окислительных радикалов, синтеза оксида азота, воспалительной реакции. В числе эффективных мероприятий при ишемии головного мозга – применение препаратов магния. Нейропротективный эффект магния был доказан в эксперименте, он связан с подавлением апоптоза нейронов [71]. В ряде клинических исследований отмечена способность МС защищать мозг и у новорожденных [8,52].
Однако в исследовании [29] назначение магния не снижало риск развития церебрального паралича у детей, родившихся преждевременно от матерей без преэклампсии, а полученные данные [10] говорят о том, что защитный эффект отмечен лишь у детей с низким весом. Исследование MagNET (Magnesium and Neurologic Endpoints Trial), целью которого являлось уточнение нейропротективного эффекта МС, было досрочно прекращено из–за возрастания показателя детской смертности [53].
Изучались и другие аспекты влияния магнезиальной терапии на состояние эмбриона, плода и новорожденного. Показано, что дородовое назначение МС не было связано с повышением заболеваемости и смертности новорожденных [23,25], в т.ч. и преждевременно родившихся [28]. В клинических исследованиях и экспериментах на животных установлено, что дефицит магния при беременности может выступать причиной задержки внутриутробного развития плода [81], ухудшения выживаемости потомства [11]. В то же время не нашла подтверждения гипотеза о связи синдрома внезапной смерти младенцев (до года жизни) с дефицитом магния у грудных детей.
При этом имеется некоторое количество настораживающих исследований и клинических наблюдений, в которых установлена связь между перинатальным назначением МС и повышенным риском развития кровоизлияний в желудочки мозга [55] и почечной дисфункции [60] у новорожденных. Требует объяснения установленный в рандомизированном исследовании более высокий уровень магния в сыворотке пуповинной крови у новорожденных с повышенной смертностью и другими неблагоприятными исходами при рождении (послеродовый паралич, кровоизлияния в желудочки мозга, околожелудочковая лейкомалация) [54]. Дети, рожденные от матерей, получавших МС, имели при рождении более низкий балл по шкале Апгар [66]. Правда, указанные осложнения чаще отмечалось у плода или новорожденного с низким (700–1249 г) весом [76]. Неблагоприятное влияние МС на состояние плода обусловлено подавлением паратгормона у новорожденного [65], нарушением внутрисердечной и периферической гемодинамики [39], токсическим действием препарата на плод [36], стимуляцией апоптоза в плаценте [30], развитием синусовой брадикардии и снижением вариабельности сердечного ритма [13,33,34]. Накопленные наблюдения об отрицательном влиянии терапии магнием на плод и новорожденного позволили ряду авторов ставить вопрос об ограничении применения МС как токолитика [62].
Побочные эффекты терапии магнием проявляются и со стороны организма матери. В числе неблагоприятных исходов ятрогенной гипермагнеземии у беременных описаны случаи делирия [27], галактореи [48], миопатии с повышением уровня креатинфосфокиназы [44], брадикардии [35] и даже остановки сердца и дыхания, развившейся во время кесарева сечения [56].
Указанные обстоятельства заставляют многочисленных исследователей обращаться к вопросу об оптимизации лечения магнием, и в первую очередь – о минимально эффективных дозах препарата. Как клинический, так и токсический эффекты МС тесно связаны с его плазменной концентрацией. Лечение экламптических судорог обычно достигается при уровне магния 1,8–3,0 ммоль/л. Первые признаки токсичности для матери проявляются при концентрации 3,5–5 ммоль/л, паралич дыхания – 5–6,5 ммоль/л, нарушение сердечной проводимости – более 7,5 ммоль/л, остановка сердца – более 12,5 ммоль/л [47]. В качестве клинических признаков, позволяющих своевременно оценить наступление токсического эффекта, используются частота дыхания, диурез и состояние сухожильных рефлексов.
Традиционное дозирование МС в качестве антиконвульсанта предусматривает применение нагрузочной дозы в 4 г в/в и 10 г в/м с последующим назначением либо 5 г в/м каждые 4 часа, либо поддерживающей в/в инфузии 1–2 г/час. Вместе с тем есть данные об эффективности и более низких доз препарата. В частности, в исследовании [5] половина стандартной поддерживающей дозы МС оказалась достаточной для предупреждения судорог, а смертность при этом уменьшилась с 16 до 8% [4]. Закономерно, что пациентки, получавшие низкие поддерживающие дозы МС (2 г/час), имели меньшую частоту побочных эффектов по сравнению с теми, кто получал 5 г/ч [82].
Таким образом, к настоящему времени накоплено большое количество данных о возможностях применения препаратов магния в акушерской практике. Магний – жизненно необходимый микроэлемент, и его дефицит сопряжен с патологическим течением беременности и неблагоприятными исходами в отношении матери, плода и новорожденного. Применение препаратов магния оправдано при угрозе прерывания беременности и преждевременных родах, при лечении и профилактике поздних гестозов, повреждении мозга у плода. В то же время следует признать, что по многим аспектам применения магния в акушерской практике не достигнут консенсус, и далеко не все существующие практические рекомендации подтверждены с позиций доказательной медицины. Для прояснения нерешенных вопросов необходимы дальнейшие качественные научные исследования.
Список литературы
1. Adam B., Malatyalioglu E., Alvur M., Talu C. Magnesium, zinc and iron levels in pre–eclampsia. J Matern Fetal Med 2001; 10 (4): 246–250
2. Adeeb N., Hatta A.Z., Shariff J., Comparing magnesium sulphate to diazepam in managing severe pre–eclampsia and eclampsia. In: Proceedings of 10th World Congress International Society for the Study of Hypertension in Pregnancy. 1996: 246
3. Arikan G., Panzitt T., Gaucer F. et al. Oral magnesium supplementation and the prevention of preterm labor. Am J Obstet Gynecol 1997; 176: 45
4. Begum R., Begum A., Bullough C.H., Johanson R.B. Reducing maternal mortality from eclampsia, using magnesium sulphate. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 2000; 92 (2): 223–224
5. Begum R., Begum A., Johanson R. A low dose («Dhaka») magnesium sulphate regime for eclampsia. Acta Obstet Gynecol Scand 2001; 80 (11): 998–1002
6. Belfort M.A., Saade G.R., Yared M. et al. Change in estimated cerebral perfusion pressure after treatment with nimodipine or magnesium sulfate in patients with preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1999; 181 (2): 402–407
7. Belfort M.A., Anthony J., Saade G.R., Allen J.C. A comparison of magnesium sulfate and nimodipine for the prevention of eclampsia. N Engl J Med 2003; 348 (4): 304–311
8. Berger R., Garnier Y. Perinatal brain injury. J Perinat Med 2000; 28 (4): 261–285
9. Bhalla A.K., Dhall G.I., Dhall K. A safer and more effective treatment regimen for Eclampsia. Aust N Z J Obstet Gynaecol 1994; 34: 144–148
10. Boyle C.A., Yeargin–Allsopp M., Schendel D.E. et al. Tocolytic magnesium sulfate exposure and risk of cerebral palsy among children with birth weights less than 1,750 grams. Am J Epidemiol 2000; 152 (2): 120–124
11. Caddell J.L. The apparent impact of gestational magnesium (Mg) deficiency on the sudden infant death syndrome (SIDS). Magnes Res 2001; 14 (4): 291–303
12. Carbonne B., Tsatsaris V. Which tocolytic drugs in case of preterm labor? J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) 2002; 31 (7 Suppl): 5096–5104
13. Cardosi R.J., Chez R.A. Magnesium sulfate, maternal hypothermia, and fetal bradycardia with loss of heart rate variability. Obstet Gynecol 1998; 92 (4): 691–693
14. Coetzee E.J., Dommisse J., Anthony J. A randomised controlled trial of intravenous magnesium sulphate versus placebo in the management of women with severe pre–eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1998; 105 (3): 300–303
15. Crowther C. Magnesium sulphate versus diazepam in the management of eclampsia: a randomized controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 110–117
16. Crowther C.A., Hiller J.E., Doyle L.W. Magnesium sulphate for preventing preterm birth in threatened preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002; (4): CD001060
17. Dawson E.B., Evans D.R., Kelly R. et al. Blood cell lead, calcium, and magnesium levels associated with pregnancy–induced hypertension and preeclampsia. Biol Trace Elem Res 2000; 74 (2): 107–116
18. Dommisse J. Phenytoin sodium and magnesium sulphate in the management of eclampsia. Br J Obstet Gynaecol 1990; 97: 104–109
19. Duckitt K., Thornton S. Nitric oxide donors for the treatment of preterm labour. Cochrane Database Syst Rev 2002; (3): CD002860
20. Duley L. Magnesium sulphate in eclampsia. Lancet 1998; 352:
8-09-2015, 18:56