ФЕДЕРАЛЬНОЕ АГЕНСТВО ПО ЗДРАВООХРАНЕНИЮ И СОЦИАЛЬНОМУ РАЗВИТИЮ РФ
ВОЛГОГРАДСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ
КАФЕДРА ФАРМАКОГНОЗИИ И БОТАНИКИ
Курсовая работа
Физические и фармакологические свойства основных сердечных гликозидов в зависимости от химического строения. Особенности заготовки сырья, содержащего сердечные гликозиды.
Волгоград, 2009
Оглавление
Введение
Понятие о сердечных гликозидах, строение, классификация
Содержание сердечных гликозидов в растениях, факторы, влияющие на их образование и накопление
Физико-химические свойства сердечных гликозидов
Заготовка сырья, содержащего сердечные гликозиды
Фармакологические свойства
Влияние заместителей на фармакологические свойства
Препараты из растений, содержащих сердечные гликозиды
Заключение
Список литературы
Введение
По данным статистики ВОЗ, заболевания сердца и сосудов занимают в настоящее время, ведущее место среди причин смертности больных в развитых странах. Тревогу внушает так же и то, что количество случаев сердечных заболеваний постоянно увеличивается, а возраст больных неуклонно снижается.
Ученые из Лозаннского университета подготовили для Всемирной организации здравоохранения доклад по статистике сердечно-сосудистых заболеваний в 34 странах мира начиная с 1972 года. Россия заняла первое место по смертности от этих недугов, опередив прежнего лидера - Румынию.
Статистика по России выглядит просто фантастически: из 100 тысяч человек только от инфаркта миокарда в России ежегодно умирают 330 мужчин и 154 женщины, а от инсультов - 204 мужчины и 151 женщина. Среди общей смертности в России сердечно-сосудистые заболевания составляют 57 %. Такого высокого показателя нет ни в одной развитой стране мира! В год от сердечно-сосудистых заболеваний в России умирают 1 млн 300 тысяч человек – население крупного областного центра. Львиная доля здесь принадлежит ишемической болезни сердца и артериальной гипертонии с ее осложнениями — инфарктами миокарда и инсультами.
На сегодняшний день огромное значение имеет лечение всех вышеперечисленных заболеваний. Существует большое количество лекарственных препаратов, использующихся для профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний.
Значительная доля этих препаратов приходится на кардиотонические средства, которые подразделяются на сердечные гликозиды и препараты «негликозидной» структуры.
Целью моей работы является изучение физических и фармакологических свойств основных сердечных гликозидов в зависимости от их химического строения, а также изучение особенностей заготовки сырья, содержащего сердечные гликозиды, как промежуточного этапа изготовления лекарственных средств.
Понятие о сердечных гликозидах, строение, классификация
Сердечные гликозиды (кардиотонизирующие, или кардиотонические, гликозиды - СГ) - гетерозиды, агликоны которых являются стероидами - производными циклопентанпергидрофенантрена, имеющими С17-ненасыщенное лактонное кольцо.
Сердечные гликозиды — вещества растительного происхождения, обладающие выраженным кардиотоническим действием и используемые при лечении сердечной недостаточности, связанной с дистрофией миокарда различного происхождения.
Сердечные гликозиды не имеют равных себе синтетических заменителей; растения служат единственными источниками их выделения для последующего получения лекарственных препаратов. [8]
Классификация:
По строению лактонного кольца:
- пятичленное бутенолидное (карденолиды) (рис.1 – I)
- шестичленное, так называемое кумалиновое, кольцо (буфадиенолиды) (рис. 1 - II).
Рисунок 1. Структурные формулы сердечных гликозидов.I – карденолиды; II- буфадиенолиды
Название карденолиды происходит от греческого cardia - сердце, енолид - лактонное пятичленное кольцо, содержащее одну двойную связь; буфадиенолиды - от латинского bufo - жаба, диенолид - лактонное шестичленное кольцо с двумя ненасыщенными связями. Химическое строение установлено в 30-е годы ХХ в. работами американских ученых W.A.Jacobs, R.Tschesche и др.
В зависимости от заместителя в положении С-10 сердечные гликозиды подразделяются на две подгруппы.
 |
Подгруппа наперстянки: относятся гликозиды или кардиостероиды, аглико-ны которых в положении 10 имеют метильную группу (—СН3 ), например, дигитоксигенин. Гликозиды этой подгруппы медленно всасываются и медленно выводятся из организма, обладают сильным кумулятивным действием. (рис. 2)
Рисунок 2. Структурные формулы представителей подгруппы наперстянки
II. Подгруппа строфанта: относятся гликозиды или кардиостероиды, агликоны которых в положении 10 имеют альдегидную группу (-СНО), например, строфантидин, или оксиметильную (-СН2 ОН), например, строфантидол. Гликозиды этой подгруппы быстро всасываются и выводятся из организма, практически не обладают кумулятивным действием, поэтому их действие наступает быстро. (рис. 3)
Рисунок 3. Структурные формулы представителей подгруппы строфант
Сердечные гликозиды можно также классифицировать по количеству сахарных остатков в углеводной части молекулы: их можно разделить на монозиды, биозиды, триозиды и т. д.
Сердечные гликозиды легко могут подвергаться гидролизу — кислотному, щелочному и ферментативному, причем в случае последнего имеет место ступенчатое расщепление. В соответствии с этим сердечные гликозиды делят на первичные (нативные, «генуинные, «первозданные»), вторичные и т.д. Из первичных гликозидов, например, ланатозида С, в условиях мягкого ферментативного гидролиза (отщепление глюкозы), имеющего место на стадии сушки ЛРС, образуются вторичные гликозиды (ацетилдигоксин). При более глубоком ферментативном гидролизе (отщепление ацетильной группы) образуется третичный гликозид (дигоксин), который затем расщепляется с образованием агликона (генина). (рис. 4)
Рисунок 4. Схема ступенчатого расщепления [5]
Фармакологическая классификация (по скорости действия):
1. Гликозиды длительного действия, при введении которых максимальный эффект при приеме внутрь развивается через 8—12 часов и продолжается до 10 дней и более. При внутривенном введении наступает действие через 30—90 минут, максимальный эффект проявляется через 4—8 часов. К этой группе относятся гликозиды наперстянки пурпурной (дигитоксин и др.), обладающие выраженной кумуляцией.
2. Гликозиды средней продолжительности действия, при введении которых максимальный эффект проявляется через 5—6 часов и длится в течение 2—3 дней. При внутривенном введении наступает действие через 15—30 минут, максимальный эффект проявляется через 2—3 часа. К этой группе относятся гликозиды наперстянки шерстистой (дигоксин, целанид и др.), обладающие умеренной кумуляцией. Таким свойством обладают также гликозиды наперстянки ржавой и горицвета.
3. Гликозиды быстрого и короткого действия — препараты экстренной помощи. Вводят только внутривенно, эффект наступает через 7—10 минут. Максимальное действие проявляется через 1—1,5 часа и длится до 12—24 часов. К этой группе относятся гликозиды строфанта и ландыша, практически не обладающие кумулятивными свойствами. [8]
Строение агликона:
В основе строения агликонов сердечных гликозидов лежит циклопентанопергидрофенантреновая система, полностью или частично гидрированная, особенностью которой является наличие в положении 17 ненасыщенного пятичленного или шестичленного лактонного бутенолидного кольца. У агликонов сердечных гликозидов чаще всего заместители находятся в положениях 3, 5, 10, 12, 13, 14, и 16. (рис. 5)
фармакологический сердечный гликозид
Рисунок 5. Строение агликона
Кроме того, в положениях 1,2,11,15 могут находиться гидроксильные группы. Гидроксил в положении 16 в некоторых агликонах может быть этерифицирован муравьиной, уксусной или изовалериановой кислотами. Выделены из растений также агликоны сердечных гликозидов, содержащие в стероидной части молекулы ройные С=С - связи, кетогруппы, эпоксидные кольца. Число и расположение СН3 - и ОН -групп влияет на всасываемость соединения из желудочно-кишечного тракта и накопление в тканях.
Строение гликона:
Сахарный фрагмент присоединяется к агликону за счет гидроксила в положении 3. Длина сахарной цепочки у различных сердечных гликозидов разная - от одной молекулы до четырех - пяти.
Сахарный (углеводный) фрагмент молекулы сердечных гликозидов имеет две особенности: во-первых, линейное строение (в отличие от сапонинов, у которых часто встречается разветвленная цепочка) и, во-вторых, качественный состав Сахаров. Большинство из них являются специфическими дезоксисахарами, т.е. сахарами, встречающимися только в определенных растениях и обедненных кислородом. Чаще всего встречаются 6-дезокси- и 2,6-дидезоксигексозы. Дезоксисахара могут содержать ацетильные и метоксильные группы (например, ацетилдигитоксоза - сахар, входящий в состав углеводного фрагмента ланатозидов, содержащихся в наперстянках). Если углеводный фрагмент кардеостероидов состоит из нескольких Сахаров, то к агликону присоединяются сначала дезоксисахара, а концевой является глюкоза.
К настоящему времени установлено строение 35 моносахаров сердечных гликозидов. Наиболее часто встречаются сахара (рис. 6 и 7):
Рисунки 6 и 7. Сахара, входящие в состав сердечных гликозидов.
Длина сахарной цепочки влияет на растворимость сердечных гликозидов, кроме того сахара обуславливают способность кардиостероидов ингибировать АТФ-азы поверхностных мембран, а также влияют на фиксирование сердечных гликозидов в сердечной мышце. [3]
Содержание сердечных гликозидов в растениях, факторы, влияющие на их образование и накопление
Растений, содержащих сердечные гликозиды, немного, они составляют около 0,3% от общего числа видов флоры нашей страны. Наиболее богаты сердечными гликозидами растения следующих семейств: лилейных, лютиковых, норичниковых, капустных, кутровых, ластовневых. Кардиостероиды обнаружены также в секрете кожных желез жаб и в микроколичествах содержатся в бабочках.
Сердечные гликозиды содержатся в растворенном виде в клеточном соке различных органов растений: семенах (строфанты), листьях (наперстянка, ландыш), цветках (ландыш), подземных органах (кендырь коноплевый) и др. В растениях обычно содержится несколько близких по строению гликозидов, например из листьев наперстянки выделено около 70 гликозидов. Образованию и накоплению СГ в растениях способствуют свет, тепло. Содержание СГ в растениях, произрастающих на высоте (в горах, на возвышенностях), значительно выше. Большинство используемых в настоящее время лекарственных растений произрастает в тропиках (строфанты) или теплых климатических зонах (наперстянка, желтушник, горицвет и др.). Присутствие марганца и молибдена в почве увеличивает содержание сердечных гликозидов.
Обычно в растениях содержится 20-30 и более сердечных гликозидов и очень редко встречаются растения, содержащие один кардиостероид. Количественное содержание сердечных гликозидов находится в пределах 0,01-1%, составляя в среднем 0,2-0,5%. Особенно высоким содержанием кардиостероидов отличаются семена строфанта (до 3%) и желтушника (до 6%). [3]
Физико-химические свойства сердечных гликозидов
Сердечные гликозиды - кристаллические вещества бесцветные или беловатые, иногда с кремовым оттенком, не имеющие запаха и обладающие горьким вкусом.
Сердечные гликозиды не растворимы или трудно растворимы в воде, трудно растворимы в этиловом спирте. Растворимость в органических растворителях индивидуальна для каждого сердечного гликозида (например, строфантин в хлороформе не растворим, ланатозид С растворим мало, а эризимин -легко растворим). Кардиостероиды - оптически активные вещества, они характеризуются определенным углом вращения, имеют максимум поглощения при 215-220 нм (карденолиды) и 300 нм (буфадиенолиды). После обработки концентрированными кислотами у многих сердечных гликозидов появляется специфическая флуоресценция в УФ-свете. Например, ланатозиды, содержащиеся в наперстянке, после обработки смесью ледяной уксусной кислоты, концентрированной соляной кислоты и хлорамина имеют следующее свечение в УФ-свете: ла-натозид А - желтое, ланатозид В - голубовато-зеленое, ланатозид С -голубое.
В зависимости от наличия полярных групп сердечные гликозиды условно делят на гидрофильные и гидрофобные. С увеличением числа полярных групп в молекуле (лактонное кольцо, альдегидная группа в положении 10, гидроксил в положении 5) гидрофильность соединения возрастает. К гидрофильным относят строфантин, конваллотоксин, к гидрофобным - дигитоксин, ацетилдигитоксин. От гидрофильности сердечных гликозидов зависят их фармакологические свойства: скорость и длительность действия, возможность образовывать комплексы с белками крови, проницаемость через липидные мембраны клетки и т.п. На полярность сердечных гликозидов оказывают влияние также характер сахарного фрагмента, его конформационные формы, относительное пространственное расположение агликона и углеводной части молекулы.
Химические свойства обусловлены:
1) наличием гликозидной связи (гидролиз ферментами и кислотами),
2) лактонного кольца (изомеризация под действием щелочей, образование окрашенных продуктов с ароматическими нитропроизводными в щелочной среде),
3) стероидной природой (образование окрашенных продуктов с кислотными реагентами: уксусный ангидрид, концентрированная серная кислота, трихлоруксусная кислота, треххлористая сурьма и др.).[6]
Кардиостероиды легко подвергаются кислотному и ферментативному гидролизу. Ферментативный гидролиз проходит под действием ферментов и характеризуется постепенным ступенчатым отщеплением сахаров. Гидролиз может протекать как под действием ферментов (гликозидаз, эстераз), содержащихся непосредственно в самом растении, - аутоферментация, так и с помощью различных ферментных препаратов: грибов (Aspergillus, Penicillium), панкреатического сока виноградной улитки, эмульсина из семян горького миндаля и др. В результате ферментативного гидролиза получают так называемые вторичные сердечные гликозиды. Ферментативный гидролиз широко используют для установления строения сердечных гликозидов и в производстве лекарственных препаратов.
При кислотном гидролизе используют кислоты слабой концен трации, чаще всего H2 SO4 (0,05 или 0,1 моль/л). В результате происходит отщепление всего углеводного фрагмента от стероидного ядра с последующим гидролизом до отдельных моносахаров.
Сахара, входящие в состав углеводных фрагментов сердечных гликозидов после гидролиза дают все цветные реакции, присущие углеводам (восстановление реактива Феллинга, аммиачного раствора серебра, образование окрашенных соединений с орцином, ксантгидролом, п-диметиламинобензальдегидом и т.д.).
Наибольшее распространение получила реакция с ксантгидролом, она используется в анализе и лекарственного растительного сырья (количественное определение ланатозида С в листьях наперстянки шерстистой) и препаратов сердечных гликозидов (целанид, дигоксин и др.) (рис. 8)
Рисунок 8. Реакция с ксантгидролом.
Реакция на 2,6-дезоксисахара (реакция Келлера-Килиани) с ледяной уксусной кислотой, концентрированной серной кислотой и следами Fe+ используется в качественном анализе субстанции и препарата «цимарин», «целанид», «дигитоксин». [3]
При взаимодействии сердечных гликозидов с реактивами, вызывающими дегидратацию гидроксильных групп стероидного ядра (особенно в 5 и 10 положениях) образуются ангидропроизводные различной окраски. Обычно эти реакции происходят в среде концентрированных кислот или под влиянием катализаторов (SbCl3 , FnCl3 и др.). Кроме того, с концентрированными минеральными кислотами сердечные гликозиды могут образовывать окрашенные соединения (явление галохромии). Наибольшее распространение получили реакции с концентрированной серной кислотой. Так в качественном анализе конваллятоксина и строфантина используется реакция Либермана-Бурхарда (с уксусным ангидридом и конц. H2 S04 ), в анализе строфантина-К еще и реакция с конц. H2 S04 .
В щелочной среде сердечные гликозиды образуют окрашенные соединения с нитропроизводными. Поскольку в образовании таких соединений основная роль принадлежит ненасыщенному лактонному кольцу, реакции, основанные на этом свойстве, часто объединяют в группу «реакции на лактонное кольцо». Наибольшее распространение в анализе препаратов сердечных гликозидов получи ли реакции: Раймонда (с 3% раствором м-динитробензола в бензоле), Легаля (с 5% раствором нитропруссида натрия), Татье (с 0,075% раствором 2,4-динитрофенилсульфона),' Балье (с 1% раствором пикрата натрия). Полученные в результате реакций комплексные соединения имеют оранжево-красную окраску, за исключением реакций Раймонда и Татье (соответственно окраска синяя и голубая). Наибольшее распространение получила реакция Легаля. Она используется в анализе практически всех субстанций и лекарственных форм. [10]
Заготовка сырья, содержащего сердечные гликозиды
При сборе, сушке и хранении сырья нужно создать условия, препятствующие ферментативному гидролизу гликозидов. Надземные части собирают в сухую погоду, в небольшую по объему тару (лучше корзины, ящики с отверстиями) и быстро, через 2-3 часа (чтобы не произошло самосогревание сырья) доставляют к месту сушки. Сушка для большинства видов рекомендуется быстрая, в тонком слое, при темп. 50-700. Можно при этой темп. выдержать сырье 1-2 часа, а затем, после дезактивации ферментов, досушивать его при обычной температуре.
Сроки заготовки сырья индивидуальны.
1) Листья наперстянки - Folia Digitalis (Наперстянка красная (пурпуровая) - Digitalis purpurea L.): сырье рекомендуется собирать в фазе цветения, в солнечный день, так как гликозиды накапливаются интенсивнее на свету. При возделывании наперстянки в виде однолетней культуры листья срезают 2-3 раза за лето без черешков (они затрудняют сушку, а биологически активных веществ не содержат).
2) Наперстянка шерстистая - Digitalis lanata Ehrh.: см. Наперстянка пурпурная. Для получения дигиланида С листья сушат при температуре 80°С, а дигоксина - не выше 45°С.
3) Цветки ландыша - Flores Convallariae
Листья ландыша - Folia Convallariae
Трава ландыша - Herba Convallariae
Ландыш майский - Convallaria majalis L. и его разновидности: ландыш кавказский - Convallaria L. transcaucasica Utk., ландыш дальневосточный (Кейске) - С. Keiskei: траву и листья ландыша срезают ножом или серпом на высоте 3-5 см от почвы, выше бурых чешуйчатых листьев, где расположены почки возобновления. Цветки срезают с остатком цветоноса не длиннее 20 см. Нельзя обрывать или выдергивать растения. Для быстрого восстановления зарослей срезают не более 25% от общего числа особей. Повторные заготовки в зависимости от района произрастания проводят через 3-6 лет. В южных районах заросли восстанавливаются быстрее. [2,6]
При организации заготовки следует иметь в виду, что биологическая активность сырья снижается от фазы начала цветения к концу фазы цветения в 2,5 раза. Экспериментальным путем установлено, что ландыш накапливает наибольшее количество действующих веществ, в том числе конваллотоксина, на более осветленных участках леса. Большее содержание действующих веществ характерно для относительно мелких по размеру листьев, с увеличением размеров листьев повышается количество балластных веществ.
В лесных растительных сообществах с участием ландыша можно повысить биологическую активность сырья в 2-6 раз, увеличивая освещенность нижних ярусов леса (выборочная рубка деревьев первого яруса, уничтожение возобновленного древостоя, кустарников) или внося удобрения.[2]
4) Трава адониса весеннего - Herba Adonidis vernalis
Адонис весенний - AdonisvernalisL.: заготовку травы целесообразно проводить в период массового плодоношения, когда она содержит максимальное количество карденолидов. Это к тому же позволяет увеличить сбор сырья при условии нанесения наименьшего ущерба для зарослей. Учитывая отсутствие потенциального запаса плодов (семена дают всходы только через 10-12 лет), медленное развитие особей (максимальное развитие только к 50 годам), нужно тщательно соблюдать правила заготовки сырья.
Стебли срезают выше коричневых чешуй на высоте 7-10 см от поверхности почвы серпом, секатором, ножницами или же скашивают косой вместе с другими растениями, а затем выбирают из скошенной массы побеги горицвета. Нельзя (!) обрывать, выдергивать побеги, так как это ведет к повреждению почек возобновления. Примерно на каждые 10 м2 заросли следует оставлять несрезанными 1-2 хорошо развитых экземпляра для обсеменения. Заготовку на одном и том же месте при соблюдении правил сбора можно проводить не чаще одного раза в 3-4 года. В целях охраны зарослей необходимо организовывать заказники, прекратить распашку земель, занятых зарослями горицвета весеннего. [1]
Собранное сырье укладывают рыхлым слоем в открытую тару (ящики, плетеные корзины), так как в мешках оно быстро чернеет. При перевозке на дальние расстояния кузов машины должен быть оборудован стеллажами или решетками, на которые раскладывают траву. Перед сушкой удаляют посторонние растения, минеральные примеси, обрезают стебли с бурыми чешуйчатыми
8-09-2015, 19:11