Генетичні спадкові захворювання

Зміст

I. Вступ

2.1. Генетичні спадкові захворювання

2.2. Молекулярні моногенні спадкові захворювання

III. Висновки

Використана література

Вступ

В останні десятиріччя значно змінилась структура захворювань населення. Захворювання з екзогенними факторами етіології, як то інфекційні, авітамінози, отруєння, відійшли на задній план завдяки значним досягненням мікробіології, імунології і біохімії, а на перший план виступили захворювання з ендогенними факторами етіології, тобто спадкові.

За даними експертів Всесвітньої організації охорони здоров'я (ВООЗ), одна дитина із 100 новонароджених страждає важким спадковим захворюванням внаслідок ураження хромосом, у 4 % дітей спостерігаються різні генетичні дефекти. Генетичні дефекти є також причиною 40% спонтанних абортів. Кожна людина є носієм 15—20 потенційно дефектних генів. Розроблення сучасних біохімічних, цитологічних і генетичних методів дослідження сприяло розкриттю молекулярної сутності багатьох захворювань. Було встановлено, що в розвитку як спадкових, так і не спадкових (екзогенних) захворювань істотне значення має стан генетичного апарату клітин організму. Сьогодні генетика є базовою для всіх біологічних наук, у тому числі й медичних.

Генетика людини як наука виникла завдяки працям англійського вченого Ф. Гальтона (1822—1911). Він разом з Г. Менделем є одним із засновників генетики як науки. Ф. Гальтон вивчав успадкування розумових здібностей, обдарованості, таланту людини. Він вважав, що можна покращити людський рід спеціальними генетичними заходами. Ф. Гальтон створив особливий напрям генетики — євгеніку,

Завданням сучасної медицини є поступовий перехід із сфери лікування хворих у сферу запобігання хворобам і збереження здоров'я населення.

Знання основ медичної генетики потрібно не тільки лікарю, а й середньому медичному працівнику під час догляду за хворими і здійснення запобіжних заходів.

2.1 Генетичні спадкові захворювання

Спадковість – це властивість організму забезпечувати матеріальну і функціональну наступність поколінь, а також обумовлювати специфічний характер індивідуального розвитку у відповідних умовах зовнішнього середовища.

Спадкові захворювання викликаються пошкодженням структури і функції генетичного апарату клітини. Проте не всі з цих пошкоджень успадковуються.

Слід розрізняти спадкові захворювання від уроджених, які з'являються ще в процесі ембріогенезу. Спадкові захворювання становлять близько 75 % уроджених. Серед загальної захворюваності населення спадкова становить 15—25 %. Тепер відомо близько 3500 спадкових захворювань і кількість їх зростає.

Спадкові захворювання і захворювання із спадковою схильністю є основною причиною смертності, особливо в економічно розвинутих країнах. На підставі великого статистичного матеріалу встановлено, що через генетичні порушення 1 із 130 зародків гине вже в перші дні, 25 % припиняють своє існування у більш пізні строки вагітності. Із 40 новонароджених " з'являється у світ мертвим, 40 % дитячої смертності зу­мовлено спадковими дефектами, 5—12 % новонароджених мають природжені генетичні дефекти, які зумовлені дефектом хромосом або мутаціями окремих генів. Кожна людина має 5—10 потенціальне шкідливих генів, які передаються нащадкам разом з нормальними генами. Якщо припустити, що кожна хвороба зумовлена порушенням функції кількох генів, то можна вважати, що у кожної людини близько 1 % генів зачеплена мутацією.

Усі спадкові захворювання можна поділити на три групи:

1. Моногенні, або молекулярні.

2. Хромосомні.

3. Полігенні, або полі факторіальні.

Спадкові захворювання виникають внаслідок змін спадкового апарату клітин (мутацій), які викликаються променевою, тепловою енергією, хімічними речовинами (у тому числі й лікарськими) і біологічними факторами (вірусами, мігруючими елементами — транспозонами, глистяними токсинами тощо).

Ряд мутацій спричинюється генетичними рекомбінадіями (у людини при кросинговері), недосконалістю процесів репарації, помилками біосинтезу нуклеїнових кислот і білків.

Причиною молекулярних, так само як і хромосомних захворювань є пошкодження нитки ДНК у статевій або в соматичній клітині. Різниця між цими захворюваннями в тому, що при молекулярних захворюваннях у молекулі ДНК пошкоджений один або кілька генів, тобто порівняно невелика частина ДНК, а тому великих морфологічних змін у хромосомах не відбу­вається. Генетичні зміни мають молекулярний характер, а тому і називаються молекулярними спадковими захворюваннями.

При хромосомних захворюваннях зміни в молекулі ДНК займають більші ділянки, через це формування хромосом проходить неправильно. В цьому випадку під мікроскопом помітні якісні (морфологічні) або кількісні зміни хромосом.

Мутації зачіплюють як соматичні, так і статеві клітини. Розрізняють геномні (зміна геномного набору хромосом), генні (зміни структури гена) мутації і хромосомні аберації. Геном людини складається з 23 хромосом у статевих клітинах (гаплоїдний набір) —п і 46 хромосом (диплоїдний набір) —2л у соматичних клітинах. Зміна структур хромосом або кількості їх і призводить до хромосомних мутацій.

Геномні мутації — це зміни плоїдності, звичайно збільшення (поліплоїдія): триплоїдія (у людини 69 хромосом), тетраплоїдія (92 хромосоми — 4л) тощо. В рослинному царстві поліплоїдія — явище часте і в багатьох випадках корисне. Відомі поліплоїдна кукурудза, пшениця, буряк та інші рослини. Вони більш продуктивні, ніж диплоїдні. У людини поліплоїдія з життям не сумісна. Під час вивчення абортусів (абортованих плодів) випадки поліплоїдії зустрічаються нерідко. Г. І. Лазюк (1979) описав триплоїдну дитину яка прожила кілька днів.

Сумісним з життям є гетероплоїдія (анеплоїдія) — збільшення або зменшення не всього набору хромосом, а будь-якої однієї хромосомної пари — трисомія або моносомія за тією чи іншою хромосомою. При цьому порушується збалансований набір хромосом, що призводить до розвитку захворювання. Чим більша за розміром хромосома, тим більше інформації в ній закладено. Тому зміни кількості великих хромосом у каріотипі призводять до великих порушень будови і обміну речовин в організмі, які з життям не сумісні. Такі зиготи не розвиваються або розвинутий плід гине на ранніх стадіях розвитку, що супроводиться спонтанним абортом або викидом.

Найбільш вивченими і сумісними з життям є зміни кількості статевих хромосом і 21-ї хромосоми. Однак носії вказаних хромосомних змін мають багато дефектів у фенотипі, це хворі люди.

Хромосомні аберації — це зміни структури хромосом: делеції (відрив частини хромосоми), дуплікації (подвоєння частини хромосоми), інверсії (поворот частини хромосоми на 180°), транслокацїі (переміщення частини хромосоми на іншу) тощо. Вивчення хромосомних аберацій стало більш доступним після розробки методу диференційного фарбування хромосом. Хромосомні аберації приводять до менш тяжких змін в організмі у порівнянні з моносомією або три сомією за цілою хромосомою.

Так, при делеції короткого плеча однієї з п'ятої пари хромосом розвивається синдром кошачого кри­ку внаслідок дефекту розвитку гортані. При транслокації довгого плеча 22 - ї хромосоми на 9-у розвивається хронічний мієлолейкоз.

Генні мутації спричинюються зміною структури ДНК. Це призводить до порушення синтезу поліпептидних ланцюгів білкових молекул: структурних, регулюючих, транспортних білків або білків-ферментів. Майже половина спадкових захворювань — це наслідок генних мутацій.

При мутаціях виникають різні зміни молекули ДНК. Головні із цих змін такі:

1. Заміна однієї аналогічної азотистої основи на другу: пуринової — пуриновою, А - Г, або пірамідинової — пірамідиновою, Т – Ц.

Ці зміни називаються транзиціями. Заміни пуринової основи пірамідиновоюназиваються трансверсіями. Такі мутації частіше виникають спонтанно.

2. Зміна кількості нуклеотидів, вставка нової послідовності в молекулі ДНК: дуплікація — подвоєння відповідної ділянки в молекулі ДНК; делеція — утрата одного або кількох нуклеотидів. Вставки і делеції призводять до зсуву послідовності читання нуклеотидів (зсув рамки читання). Якщо це стосується нуклеотиду, то змінюється послідовність розміщення амінокислот у поліпептиді. Якщо в середині гена при цьому утворюються триплети — термінатори, які не кодують амінокислоти, то відбувається обрив синтезу поліпептидного ланцюга.

3. Інверсія — поворот частини ДНК на 180°.

4. Транслокація — перенесення однієї частини ДНК на другу.

5. Транспозиція — заглиблення в геном різних «стрибаючих» генів (транспозонів) або вірусів і вірусоподібних організмів.

Як відмічалось, у людини в соматичних клітинах набір хромосом і генів — диплоїдний. Мутації звичайно зачіпають один із двох алелей одного гена. Внаслідок цього виникає гетерозиготність. Фенотип таких гетерозигот визначається взаємодією певних алелів, генетичного і епігенетичного поля, яке утворюється іншими генами внаслідок взаємодії з середовищем.

Молекулярні механізми деяких спадкових захворювань, зумовлених генними мутаціями, вже вивчені. Такі спадкові захворювання називаються молекулярними.

2.2 Молекулярні моногенні спадкові захворювання

Більшість спадкових моногенних захворювань — це дефекти обміну речовин. За класифікацією ВООЗ, спадкові дефекти обміну речовин поділяються на 11 груп. Це захворювання, зумовлені порушенням: 1) амінокислотного обміну;

2) вуглеводневого;

3) ліпідного;

4) стероїдного;

5) пуринового і піримідинового;

6) обміну речовин у сполучній тканині, кістках і м'язах;

7) структури гему і порфірину;

8) обміну речовин в еритроцитах і порушення їх структури.

Крім того, виділяють ще такі групи:

9) аномалії обміну металів;

10) захворювання, які характеризуються дефектом транспорту різних речовин; 11) захворювання, спричинені аномаліями будови і функції ферментів і білків плазми.

Тепер відомо більш як 1000 спадкових захворювань, зумовлених дефектом обміну речовин. Найбільшу групу становлять захворювання, спричинені порушенням обміну речовин, які представлені чотирма класами білків:

1) білками-ферментами;

2) структурними;

3) транспортними;

4) циркулюючими.

Дефекти обміну структурних і циркулюючих білків можна виявити, вивчаючи будову цих білків (аномальні гемоглобіни, псевдохолінестерази). Ці дефекти обміну білків-ферментів і циркулюючих білків визначаються концентрацією продуктів метаболізму, який здійснюється даним ферментом у крові і сечі хворого.

Більшість спадкових дефектів обміну — це ферментопатії, тобто порушення будови білків-ферментів, які беруть участь в обміні тих чи інших речовин. При цьому в організмі спостерігається дефіцит кінцевого продукту обміну і накопичення проміжних продуктів (дериватів або мінорних речовин).

Добре вивченими молекулярними хворобами людини є різні гемоглобінопатії та фенілкетонурія. Гемоглобінопатії найчастіше — це наслідок порушення структури і регуляції синтезу глобінів, а фенілкетонурія — порушення структури одного з ферментів, які регулюють обмін фенілаланіну і перетворення його через ряд етапів до тирозину і меланіну.

На прикладі гемоглобінопатій ми бачимо, що молекулярна хвороба виникає через порушення функції структурного білка.

Проте молекулярні хвороби можуть виникати і через порушення функції білка-ферменту, внаслідок чо­го порушується обмін тієї чи іншої речовини. За таким типом розвивається більшість хвороб обміну речовин. Розглянемо, це на прикладі фенілкетонурії та інших хвороб.

Фенілкетонурія відноситься до аутосомнорецесивних захворювань. Близько до фенілкетонурії стоїть ряд інших захворювань, зумовлених порушенням обміну фенілаланіну. Для наочності наведемо більш детальнішу схему обміну фенілаланіну; і йог» порушень.

Одним із продуктів обміну фенілаланіну є тироксин (гормон щитоподібної залози), який утворюється з тирозину. Цей гормон впливає на загальний обмін. При дефекті вказаного ферменту в ембріональному періоді онтогенезу у дітей розвивається незоровий кретинізм (особливий вид карликовості).

У хворих — атрофічна щитоподібна залоза. У фенотипі таких хворих відмічається вкорочення кінцівок при нормально­му розмірі тулуба і голови. Допускається, що щитоподібна залоза у цих хворих в ембріональному періоді була зруйнована материнськими антитілами проти щитоподібної залози. Незобовий кретинізм виникає після другої вагітності матері, вік якої понад ЗО років. Відомо, що зі збільшенням віку матері концентрація антитіл до білків щитоподібної залози наростає. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно.

До спадкових захворювань порушення вуглеводневого обміну належить глікогеноз, галактоземія та інші захворювання.

Галактоземія.

Галактоза — це складова частина молочного цукру (лактози). В організмі вона задопомогою ферменту галактозо-1-фосфат-уридилтрансферази перетворюється в галактозо-1-фосфат, який далі перетворюється в глюкозо-6-фосфат, що входить до метаболічного циклу глюкози.

При галактоземії у дитини відзначається недостатність вказаного ферменту, відбувається накопичення в організмі галакто-зо-1-фосфату, який впливає токсично на тканини організму. У дитини розвивається цироз печінки, уражуються нирки, внаслідок чого вони не здатні реабсорбувати амінокислоти з провізорної сечі. Це призводить до аміноацидурії. З галактози утворюється дульцитол, який накопичується в кристалику ока і призводить до ранньої катаракти.

У дітей через не переносність материнського молока спостерігаються диспепсичні розлади, вони худнуть, з'являється жовтяниця, затримується психічний розвиток. Ці діти вмирають у перші місяці життя, якщо не буде своєчасно призначене необхідне лікування. Якщо дитина залишається живою, то у неї відзначається мікроцефалія, знижується тонус м'язів, з'явля­ються судоми, гепато і спленомегалія, розвивається анемія.

За своєчасної діагностики захворювання, відлучення дитини від груді і переведення на годування коро­в'ячим молоком (в якому галактози менше, ніж у жіночому), а також на спеціальну дієту можна домогтися значного терапевтичного ефекту. Рання діагностика захворювання проводиться на ауксотрофних мікробах, а також хроматографічним визначенням концентрації амінокислот у крові дитини. Захворювання успадковується аутосомно-рецесивно.

Близьким до порушення вуглеводневого обміну є мукополісахаридози.

Глікозамінглікани (мукополісахариди) — це аміноцукор (полісахарид) у комплексі з глюкуроновою, сіаловою, сірчаною і оцтовою кислотами. Аміноцу-кор — це глюкоза, в якій гідроксильна група (ОН) при другому атомі вуглецю замінена на аміногрупу (МН₂ ). Глікозамінглікани в різних органах відрізня­ються складом амінокислот і наявністю сульфгідрильних груп. Відомо 9 типів глікозамінгліканів: хондроітинсульфат, гепаринсульфат, кератинсульфат, гіалу-ронова кислота тощо.

При порушенні синтезу і деградації глікозамінгліканів вони відкладаються в клітинах організму і розвивається мукополісахаридоз. Захворювання вперше було описано Гурлером у 1919 р. і було визначене як гаргоїлізм, тому що голова хворих нагадує гаргоїлів — потворних фігур на паризькому соборі. В наступні роки було встановлено, що це збірна група захворювань, при яких порушується обмін одного з гліканів.

Одним із мукополісахаридозів є синдром Гурлера. У хворих через дефект ферменту а - ідуронідази відбувається накопичення гепарину і дерматансульфату. За­хворювання звичайно діагностується на другому році життя дитини. Воно виявляється розумовою відсталістю і скелетними змінами: кіфозом, випинанням лоба, плоским носом, потовщенням губ, дрібними зубами, збільшеним язиком, деформованими вушними раковинами, густим жорстким волоссям, коротким тулубом, деформованою грудною кліткою, збільшенням поперекового і грудного кіфозу, потовщеними і розширеними епіфізами довгих кісток. Пальці рук при синдромі Гурлера набувають напівзігнутого положення, відзначається деяка скутість хворих. У них збільшений живіт, часті пупкові грижі, гепатоспленомегалія. Спостерігаються серцеві вади, помутніння рогівки, нерідко — вроджена глаукома.

Захворювання діагностується шляхом виявлення в сечі підвищеної концентрації кислих глікозамінгліканів (гепаринсульфату). В культурі фібробластів у лейкоцитах відзначається зниження концентрації а-1-ідуроиідази. Успадковується захворювання аутосомно-рецесивно.

Більш легкою формою мукополісахаридозу є синдром Шейе, зумовлений дефектом того самого ферменту. Ці хворі живуть довго.

Пізніше були описані інші синдроми, клінічно по­дібні до синдрому Гурлера, але з дефектом інших ферментів обміну глікозамінгліканів. Це синдроми Санфіліппо, Моркіо, Марото — Ламі, Гунтера. Всі вони успадковуються аутосомно-рецесивно. Один з них — синдром Гунтера — успадковується рецесивне, зчеплено зі статевою хромосомою, хворіють хлопчики. Це захворювання — генокопія синдрому Гурлера, через те що у хворих є багато спільних симптомів. За­хворювання протікає більш м'яко.

До спадкових порушень обміну ліпідів належать хвороби Тея Сакса, Німана — Піка, Гоше. Це — дізосомні захворювання. Через дефекти лізосомних ферментів, які беруть участь у метаболізмі ліпідів, останні накопичуються всередині клітин і викликають їхню загибель.

Не дивлячись на рідкість цих хвороб і невелике продовження життя хворих, внутрішньоклітинні ліпідози з біохімічної сторони вивчені більш детально, ніж інші спадкові захворювання нервової системи, завдяки вивченню культури клітин і біопсійного матеріалу.

Ліпіди — це складні сполуки ненасиченого аміноспирту сфінгозину, жирних кислот і вуглеводів. Найпростішим ліпідом є церамід (сполука сфінгозіну з жирною кислотою). При наступному сполученні цераміду з глюкозою, галактозою та іншими речовинами утворюються більш складні ліпіди: сфінгоміелін, галактоцереброзид, глюкоцереброзид, гангліозид тощо. Перетворення одного ліпіду в інший здійснюється за допомогою відповідного ферменту. Дефект того чи іншого ферменту призводить до накопичення всередині клітин відповідного ліпіду, що називається ліпідозом, або сфінголіпідозом.

При хворобі Тея Сакса здійснюється накопичен­ня всередині клітин гангліозиду (сполука цераміду з глюкозою, галактозою і М ацетилнейраміновою кислотою). Захворювання розвивається на першому півріччі життя дитини і виявляється прогресуючою психічною деградацією і сліпотою.

При хворобі Німана — Піка в клітинах головного мозку і внутрішніх органах накопичується сфінгомієлін (сполука цераміду з холіном і фосфорною кислотою). В одних випадках захворювання розвивається в дитячому віці, а в других — у зрілому й похилому. Виявляється органічною неврологічною симптоматикою (інфантильністю) і спленомегалією.

При хворобі Гоше в клітинах головного мозку і внутрішніх органах накопичується глюкоцереброзид (сполука цераміду з глюкозою). Виділяють гостру, підгостру і хронічну форми захворювання.

При гострих формах захворювання спостерігається м'язова ригідність, порушення зору, психічна деградація, остеопороз кісток, стоншення кортикального шару їх, деформація стегон за типом «пляшок» або колб Ерленмейера. Часті переломи кісток через розростання клітин Гоше в кістковому мозку. Зменшення кісткового мозку призводить до гіпохромної анемії, тромбопенії, що супроводиться носовими та іншими кровотечами. Через гепатоспленомегалію у дітей різко збільшений живіт. На очному дні так само, як і при хворобі Німана — Піка, виявляється вишнево - червона пляма. Такі діти звичайно вмирають на першому році життя від виснаження.

При під гострій формі захворювання всі симптоми мають більш м'який характер.

При хронічній (вісцеральній) формі захворювання пошкоджуються внутрішні органи без втягнення в процес головного мозку. Хвороба Гоше — це гетерогенне захворювання. Описані як аутосомно-рецесивні, так і аутосомно-домінантні форми успадкування.

Клінічно ранні форми хвороби Німана — Піна і хвороби Гоше мають багато спільних симптомів, тему диференціальна діагностика їх проводиться на підставі дослідження біопсійного матеріалу (клітини печінки).

Близько половини білків, у тому числі і ферментів, складаються із кількох (не менше двох) поліпептидів, кожний з яких синтезується під контролем одного з двох алельних генів гомологічних хромосом. Для розвитку виражених ензимопатій потрібна наявність дефекту в обох алелях гена, через те дефект тільки в одному алелі може клінічно не виявитись, тому що синтезується один нормальний поліпептид. Отже, ензимопатії — це найчастіше аутосомно-рецесивні захворювання. Вони розвиваються у гомозигот за патологічним геном. Гетерозиготних носіїв патологічного гена можна виявити навантаженням певними хімічними речовинами або іншими методами біологічних досліджень.

Ферменти, які складаються з кількох поліпептидів, кодуються різними генними локусами, причому в різних тканинах організму вони мають різну


8-09-2015, 19:39