Муковісцидоз — тяжке, найпоширеніше моногенне спадкове захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, універсальна екзокринопатія. Основними проявами муковісцидозу є хронічний обструктивний бронхолегеневий процес, порушення травної системи, підвищений вміст електролітів у потовій рідині та безпліддя у чоловіків, обумовлене вродженою агенезією сім’явивідних протоків.
Першим клінічним описом муковісцидозу (МВ) вважають роботу Фанконі 1936 р., хоча ще в 1905 р. Ландштайнер описав меконіальний ілеус — один із клінічних проявів МВ. Детальний аналіз патоморфологічних змін у дітей з різними проявами МВ зробила в 1938 р. Андерсон, що навела повну і точну симптоматику та морфологічні зміни в органах і системах дітей, які загинули від МВ, що й досі є основою для встановлення клінічного діагнозу МВ.
На спадковий характер та можливий аутосомно-рецесивний тип успадкування захворювання, яке проявлялося стеатореєю у дітей, що померли від бронхопневмонії, у сім’ях зі шлюбом між родичами вказав ще в 1910 р. Гаррод; це було підтверджено для МВ у 50-тих роках. У каталозі менделюючих ознак людини Мак-К’юсика МВ розглядається в розділі аутосомно-рецесивного успадкування (MIM 219700).
Розповсюдженість МВ неоднакова як у різних районах земної кулі, так і серед різних етнічних груп. Так, для європейців частота МВ становить у середньому 1:2000 – 1:2500 новонароджених із коливаннями від 1:1700 у Данії до 1:25000 у Фінляндії. В Латинській Америці МВ розповсюджений з частотою 1:5000, серед негрів – 1:17000, серед представників монголоїдної раси – 1:90000. В Україні, за даними Б. Я. Резника, частота МВ становила 1:2200. Виходячи з цієї частоти, гетерозиготними носіями патологічного гена є близько 5% населення.
Ген, що відповідає за появу МВ, був ідентифікований у 1989 році. Він локалізується в довгому плечі 7-ї хромосоми людини (7q31), складається з 27 екзонів, має довжину 250 тис. пар нуклеотидів і кодує структуру молекули трансмембранного регуляторного білка муковісцидозу (ТРБМ). Гетерозиготні носії мають один нормальний та один мутантний ген МВ без клінічних ознак захворювання, у хворих на МВ обидва гени — мутантні. На початок 2002 р. вже виявлено понад 1000 різновидів мутацій у гені МВ.
ТРБМ належить до мембранозв’язаних білків і виконує функцію хлорного каналу. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет екзокринних залоз, що й виступає причиною патофізіологічних процесів у організмі і розвитку основних клінічних симптомів та синдромів, характерних для МВ.
Найпоширенішою мутацією гена ТРБМ є та, що була ідентифікована першою — делеція F508; причому її частота в Європі зростає з півдня на північ: від 25 % усіх мутацій в Югославії до 88 % у Данії. N. Morral зі співавторами (1994) вважають, що ця мутація виникла приблизно 52 тисячі років тому.
В основі порушення екзокринної функції підшлункової залози при МВ лежать серйозні морфологічні зміни незворотного характеру, які виникають вже у пренатальному періоді і пов’язані з первинним дефектом гена ТРБМ. В нормі секрет підшлункової залози містить багато ферментів та інших макромолекул, досить густий і розріджується при просуванні через протоки за рахунок надходження аніонів і води. При МВ цього не відбувається. Порушення транспорту іонів хлору через апікальну мембрану епітеліальних клітин внаслідок мутації гена ТРБМ збільшує реабсорбцію натрію клітинами, змінює електролітний склад та зневоднює секрет підшлункової залози, який накопичується, значно гірше виводиться через протоки і викликає їх обструкцію. Переповнені секретом часточки перетворюються в кісти, згодом відбувається жирове переродження клітин, функціонально активний епітелій заміщується сполучною тканиною, розвивається фіброз і атрофія ацинусів. Саме цей процес і пояснює одну з назв захворювання — кістофіброз підшлункової залози.
В результаті активні ферменти (ліпаза, фосфоліпаза, протеази, еластаза, амілаза та інші) не надходять у просвіт дванадцятипалої кишки, їжа не перетравлюється. Відповідно, при цьому виникають клінічні симптоми панкреатичної недостатності (ПН) — стеаторея, поліфагія, полікопрія, метеоризм.
До неможливості перетравлення їжі (синдрому мальдигестії) при МВ дуже швидко приєднується вторинний синдром мальабсорбції, протягом довгого часу пов’язаний не з патологією апарату всмоктування, а з відсутністю продуктів усмоктування. Нестача амінокислот, тригліцеридів, жирних кислот, фосфоліпідів, моносахаридів, жиророзчинних вітамінів та інших речовин, необхідних для нормальних анаболічних процесів у організмі, призводить до розвитку гіпотрофії, а згодом і тяжкої дистрофії, яка поглиблює тяжкість уражень дихальної системи, погіршує прогноз і прискорює летальний кінець.
Близько 85% хворих на МВ мають ПН різного ступеня вираженості. При цьому численні дослідження довели, що клінічні прояви ПН виникають лише при зниженні рівня ферментів підшлункової залози нижче 2% від належного секреторного об’єму. Стає зрозумілим, чому, незважаючи на відсутність у частини хворих на МВ симптомів ПН, на аутопсії у них знаходять характерні морфологічні зміни (кістофіброз) у підшлунковій залозі. Це означає, що всі такі хворі потребують замісної терапії ферментами підшлункової залози, але в різних дозах.
Крім підшлункової залози, при МВ уражається печінка — на фоні холестазу виникає холелітіаз, розвиваються жирова дистрофія, біліарний цироз, із подальшим ускладненням у вигляді портальної гіпертензії. У хворих старшого віку може виникнути цукровий діабет.
Хворі на МВ при народженні, як правило, не мають макроскопічних змін у легенях чи характерних для МВ симптомів порушень дихальної системи, тоді як безпосередньою причиною смерті близько 95% хворих на МВ виступає саме тяжкий деструктивний процес у легенях або його ускладнення. Після народження у хворого з початком інтенсивної роботи нормально побудованих бронхіальних та трахеальних залоз наявність мутантного гена відображається на функціонуванні бронхіального епітелію: на відміну від норми, в секреті бронхіальних залоз хворого при МВ зменшується водний компонент, підвищується секреція сульфомуцинів, за рахунок чого кількість дисульфідних містків значно зростає, в’язкість слизу збільшується, що і призводить до зниження мукоциліарного кліренсу. Густий слиз зі значними труднощами евакуюється з бронхіального дерева, розвивається обструкція мілких бронхів та бронхіол густим аномальним секретом, внаслідок чого виникає бронхіоліт. На перший план виходить хибне коло: обструкція — запальний процес — інфекція — гіперсекреція слизу. Подібні зміни мають місце й у верхніх дихальних шляхах, що призводить до виникнення хронічного двостороннього синуситу. З часом хронічна інфекція посилює деструктивні процеси у тканинах бронхів і легень, розвиваються бронхоектази. Найчастішими збудниками хронічного бронхо-легеневого процесу при МВ є Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus та Pseudomonas aeruginosa.
Внаслідок підвищеного вмісту іонів Na та Cl у поті сильне потовиділення (при гіпертермії, підвищеному фізичному навантаженні) може призвести до масивної втрати електролітів і розвитку колаптоїдного стану.
Через серйозні порушення нутритивного статусу пацієнтів пубертат затримується. У переважної більшості хворих на МВ чоловіків спостерігається обструктивна азооспермія, яка виступає причиною безпліддя. Морфологічні зміни гонад частіше проявляються вродженою білатеральною аплазією сім’явиносних проток (ВБАСП), яка трапляється і як самостійне захворювання у соматично здорових неплідних чоловіків. У жінок дещо знижений рівень фертильності внаслідок загуснення цервікального слизу.
Оптимальним строком встановлення діагнозу МВ вважається період новонародженості, хоча одразу після народження МВ проявляється лише у 10-15% хворих на меконіальний ілеус; крім того, про можливу наявність МВ у плоду може свідчити підвищена ехогенність кишечника плоду. Для інших хворих строки маніфестації можуть коливатись у широких межах, і якщо лікар своєчасно не запідозрить МВ, це зумовлює серйозні, навіть небезпечні наслідки неправильного лікування за протоколом МВ осіб, які його не мають, при хибно позитивному діагнозі, та навпаки — відсутності адекватного лікування МВ у хворих, яким цей діагноз не було поставлено (хибно негативний діагноз). У багатьох країнах ця проблема вирішується проведенням неонатального скринінгу на МВ із визначенням імунореактивного трипсину в сухих плямах крові або ідентифікацією мутацій у гені ТРБМ. В Україні така система ранньої доклінічної діагностики МВ ще не запроваджена.
У зв’язку з тим, що МВ є універсальною екзокринопатією спадкового генезу, про остаточне вилікування хворого мова, на жаль, поки що йти не може. Але уповільнення прогресування тяжких деструктивних змін у різних органах і високий рівень медичної та соціальної реабілітації хворого на МВ цілком можливі в кожному випадку, і тому для хворих на МВ, що народились після 1995 р. у розвинених країнах, очікується середня тривалість життя 40 років (у 1940 р. цей показник був меншим за 1 рік) при високому рівні життя. Запорукою такого успіху виступає ранній початок лікування за індивідуальною схемою на основі сучасного протоколу з урахуванням тяжкості та особливостей перебігу в умовах мережі спеціалізованих центрів МВ.
На жаль, значна різниця у тривалості життя (в середньому, 10-12 років) хворих на МВ в Україні порівняно з розвиненими країнами, що пов’язана з незадовільним рівнем діагностики, невідповідністю лікування хворих сучасним технологіям, є суворою реальністю і потребує вжиття невідкладних заходів щодо виправлення ситуації. Цьому може сприяти вироблення єдиних стандартизованих вимог до процесів діагностики, лікування, медико-соціальної реабілітації та профілактики МВ і запровадження їх у практичну діяльність медичних закладів України.
У 1999 р. нами було розроблено проект Угоди щодо діагностики, лікування та профілактики МВ. За основу цього проекту були взяті рекомендації ВООЗ, узгоджувальних конференцій Фундації МВ та міжнародних груп МВ.
Зважаючи на те, що Угода завжди базується на реальних можливостях країни з урахуванням особливостей системи медичної допомоги населенню та поточного стану технічного і матеріального забезпечення діагностично-лікувального процесу, ми не включали до неї деякі методи діагностики і лікування, що рекомендовані міжнародними Консенсусами, але ще не можуть бути впроваджені в медичну практику в Україні. Серед них — скринінг новонароджених на МВ за допомогою імунореактивного трипсину чи молекулярної діагностики мутацій у ТРБМ-гені, визначення різниці назального трансепітеліального потенціалу (хоча ці методи позначені як критерії діагностики МВ), проведення потової проби з використанням системи Macroduct та аналізатора Wescor, трансплантація легень, печінки, довготривалі в/в інфузії антибіотиків у домашніх умовах за допомогою спеціальних імплантованих пристроїв, генної терапії, використання ліків, які не зареєстровані Фармакологічним центром МОЗ України і відсутні в аптечній мережі тощо. Доцільність і можливість їх застосування повинна вирішуватись в установленому порядку, а при затвердженні відповідними органами вони можуть бути введені в Угоду. Зараз з’явилась можливість проведення в Україні дослідження рівня еластази калу — показника екзокринної функції підшлункової залози — за допомогою неінвазивного методу. За даними зарубіжних авторів, цей метод може найближчим часом стати «золотим стандартом» у діагностиці панкреатичної недостатності при МВ.
Загальні принципи діагностики МВ
Діагноз МВ вважається достовірним за наявності двох критеріїв (хоча б за однією з позицій): одна чи більше характерних змін фенотипу або захворювання на МВ братів чи сестер (сімейний анамнез); підвищена концентрація хлоридів поту, одержаних при проведенні пілокарпінового іонтофорезу в двох чи більше аналізах, або ідентифікація двох мутацій у ТРБМ-гені.
Характерні для МВ зміни фенотипу, які мають діагностичне значення
1. Хронічне захворювання дихальної системи, що маніфестує як:
a. хронічний кашель із виділенням в’язкого харкотиння;
b. персистуюча колонізація/ інфекція дихальних шляхів типовими для МВ патогенними мікроорганізмами (Staphylococcus aureus, мукоїдними та немукоїдними штамами Pseudomonas aeruginosa, Burkholderia cepacia);
c. персистуючі зміни на рентгенограмі органів грудної клітки (бронхоектази, ателектази, інфільтрати, гіперінфляція);
d. обструкція дихальних шляхів, яка проявляється свистом та переривчастим диханням;
e. носові поліпи, синусит або рентгенологічні зміни в параназальних синусах;
f. деформації дистальних фаланг пальців у вигляді барабанних паличок.
2. Зміни у травній системі та харчовому статусі:
a. у кишечнику — меконіальний ілеус, синдром обструкції дистальних відділів тонкої кишки (еквівалент меконіального ілеусу), випадіння прямої кишки;
b. у підшлунковій залозі — панкреатична недостатність із типовими змінами випорожнень, рекурентний панкреатит;
c. у печінці — клінічні або гістологічні прояви фокального біліарного цирозу чи мультилобулярного цирозу печінки;
d. порушення харчового статусу — прояви недостатнього засвоєння компонентів їжі (дефіцит маси та довжини тіла відносно належних за віком);
e. гіпопротеїнемія з набряками та анемією, вторинний дефіцит жиророзчинних вітамінів.
3. Синдром гострої втрати солі, хронічний метаболічний алкалоз.
4. Обструктивна азооспермія у чоловіків, пов’язана з уродженою білатеральною аплазією сім’явиносної протоки.
Крім перерахованих вище характерних змін фенотипу, у хворих на МВ можуть бути інші клінічні прояви:
в ранньому дитинстві
a. солона на смак шкіра;
b. дуже швидке виникнення зморшок на шкірі пальців у воді;
c. затримка приросту маси у дитини без наявності стеатореї;
d. затяжна обструктивна жовтяниця;
e. псевдо-Бартер-синдром із гіпонатріємією/гіпокаліємією та метаболічним алкалозом;
f. гемолітична анемія чи набряки, що супроводжують дефіцит вітаміну Е;
g. астма;
у пізньому дитинстві
a. зниження толерантності до глюкози з полідіпсією, поліурією та втратою маси тіла;
b. збільшення печінки;
c. портальна гіпертензія зі спленомегалією та варикозним розширенням вен стравоходу;
d. низький зріст, затримка пубертату;
e. підвищена сухість у роті, в’язка, густа слина;
у дорослому віці
a. чоловіча безплідність, пов’язана з уродженою білатеральною агенезією сім’явиносної протоки.
Важливим доповненням у підтвердженні діагнозу МВ є рентгенологічні, ультразвукові, інструментальні, біохімічні, імунологічні та інші методи обстеження.
9-09-2015, 00:19