Недостатність підшлункової залози

ЗОВНІШНЬОСЕКРЕТОРНА НЕДОСТАТНІСТЬ ПІДШЛУНКОВОЇ ЗАЛОЗИ І ШЛЯХИ ЇЇ КОРЕКЦІЇ ФЕРМЕНТНИМИ ПРЕПАРАТАМИ

Кількість пацієнтів з екзокринною панкреатичною недостатністю невпинно зростає в усьому світі. Причинами цього є:

- збільшення вживання алкоголю і, відповідно, - кількості хворих на хронічний панкреатит (захворюваність на хронічний панкреатит в Україні досягає 1% від загальної кількості населення);

- зростання захворюваності на цукровий діабет (у 20-70% хворих на цукровий діабет порушується екзокринна функція підшлункової залози);

- зростання середньої тривалості життя хворих на муковісцидоз;

- зростання середньої тривалості життя населення (частота випадків гострого панкреатиту зростає в 200 разів у віці після 65 років і більше).

Фізіологія секреції підшлункової залози

Надходження їжі в шлунково-кишковий тракт сприяє тому, що підшлункова залоза (ПЗ) секретує в тонку кишку підшлунковий сік (ПС), до складу якого входять не тільки панкреатичні ферменти (ПФ), але й бікарбонати. Останні нейтралізують соляну кислоту і підтримують лужну реакцію в дванадцятипалій кишці (ДПК) для нормального функціонування ензимів. У фізіологічних умовах ПЗ залежно від віку утворює за добу від 50 до 150 мл ПС, який має лужну реакцію (рН=7,8-8,4). До його складу входять органічні (білки) та неорганічні компоненти (бікарбонати, електроліти, мікроелементи). Ферментна частина секрету утворюється в ацинарних клітинах, рідка (водно-електролітна) - муцин і бікарбонати – в епітелію протоків. За допомогою ПФ (ліпази, амілази, протеаз), які відіграють ключову роль у зовнішньосекреторній функції ПЗ, відбувається розщеплення компонентів їжі (табл.1).

Таблиця 1- Функція ферментів підшлункової залози

Більшість ферментів знаходяться в неактивній формі у вигляді проензимів. Вони активуються в ДПК ентерокіназою. Активність останньої залежить від наявності в порожнині кишечника жовчних кислот, які беруть участь у перетравленні жиру. В активній формі секретуються амілаза, ліпаза, рибонуклеаза.

Крім ПЗ, амілазу секретують слинні залози. Обидва ферменти мають подібну активність і беруть участь у розщепленні крохмалю та глікогену. Амілазі слинних залоз властиве розщеплення крохмалю ще до надходження їжі в тонку кишку і контакту з панкреатичною амілазою. Амілаза гідролізує a 1,4-глікозидні зв’язки крохмалю та глікоген, але не в змозі розщеплювати a 1,6- зв’язки, які гідролізують ферменти щіткової облямівки.

Панкреатична ліпаза каталізує розщеплення тригліцеридів їжі до двох жирних кислот і моногліцеридів. Це відбувається разом із жовчними кислотами і коліпазою ПЗ.

Протеази синтезуються ПЗ у вигляді попередників, які активуються в ДПК. Внаслідок дії усіх пептидаз (трипсину, хімотрипсину, еластази, карбоксипептидаз) утворюються олігопептиди (в подальшому підлягають розщепленню щітковою облямівкою) і вільні амінокислоти.

Регуляція секреції ПС – складний процес, в якому беруть участь нейрогуморальні механізми, причому головна роль належить гуморальним факторам – гастроінтестинальним гормонам (секретин, холецистокінін-панкреозимін). Останні активуються під дією релізинг-гормонів, які виробляє ДПК. Секретин посилює продукцію рідкої частини ПС, холецистокінін-панкреозимін стимулює ферментну активність ПЗ. Інсулін, гастрин, бомбензин, солі жовчних кислот, серотонін також посилюють секреторну активність останньої. Виділення ПС гальмують глюкагон, кальцитонін, соматостатин та ін.

Екзокринна дисфункція ПЗ спостерігається при різних захворюваннях і може бути наслідком загального та ізольованого зменшення її ферментативної активності. Досить часто дефіцит ферментів зумовлений порушенням їх активації в тонкій кишці. Внаслідок дисфункції ПЗ, яка супроводжується дефіцитом ферментів (мальдигестія), виникає порушення всмоктування поживних речовин (мальабсорбція) (табл. 2).

ПЗ властиві широкі компенсаторні можливості, тому клінічні прояви порушення панкреатичної секреції можливі лише при тяжкому її ураженні.

Таблиця 2 - Основні причини порушення травлення, які супроводжуються мальдигестією та мальабсорбцією

Стеаторея та краторея у дорослих розвиваються у випадках, коли секреція панкреатичної ліпази і трипсину зменшується більш ніж на 90%

Клінічні прояви зовнішньосекреторної недостатності (ЗСН) ПЗ такі:

- діарея;

- метеоризм;

- флютуленція;

- біль у животі;

- стеаторея;

- нудота;

- рецидивне блювання;

- зниження апетиту;

- загальна слабість;

- зниження маси тіла;

- відставання у рості (при тяжких формах мальдигестії).

В основі ЗСН ПЗ лежать такі механізми:

- незрілість ПЗ;

- деструкція ацинарних клітин (зменшення синтезу ферментів);

- обструкція панкреатичної протоки, порушення надходження ПС в ДПК;

- зниження секреції бікарбонатів епітелієм проток ПЗ, внаслідок чого відбувається закислення вмісту ДПК до рН 4,0 і менше, що призводить до денатурації ПФ і преципітації жовчних кислот;

- недостатня активація ферментів внаслідок дефіциту ентерокінази та жовчі;

- дискінезія ДПК та тонкої, внаслідок чого порушується змішування ферментів із харчовим хімусом;

- порушення кишечного мікробіоценозу (інактивація ферментів);

- гіпоальбумінемія внаслідок дефіциту білка у їжі (порушення синтезу ферментів).

Залежно від механізму, який лежить в основі розвитку ЗСН ПЗ, виділяють:

- абсолютну панкреатичну недостатність (внаслідок зменшення об’єму функціональної паренхіми ПЗ);

- відносну панкреатичну недостатність (причини, безпосередньо не пов’язані із ПЗ), зниження інтрадуоденального рН<5,5, моторна дисфункція ДПК, швидкий пасаж кишкового вмісту, надлишковий бактеріальний ріст в тонкій кишці, дефіцит жовчі та ентерокінази (табл.3).

Таблиця 3 - Причини розвитку зовнішньо секреторної недостатності ПЗ

За перебігом панкреатична недостатність може бути тотальною, тобто супроводжуватися зниженням виділення усіх ферментів або з ізольованим зменшенням виділення того чи іншого ферменту.

Для проведення диференційної діагностики захворювань, внаслідок яких розвивається ЗСН ПЗ, використовують такі методи дослідження:

1. Лабораторні—визначення вмісту панкреатичних ферментів у крові та сечі.

Найбільше значення при цьому мають такі показники:

- при гострому панкреатиті підвищення рівня амілази в крові та сечі в 5-10 разів, причому особливе діагностичне значення має підвищення ізоферментів у крові;

- рівень амілази та ліпази в крові при загостренні хронічного панкреатиту можуть бути нормальними або тимчасово підвищеними в 1-2 рази;

- „гіперамілаземія” після провокації прозерином, панкреозиміном, глюкозою свідчить про порушення відтоку або запалення ПЗ;

- поява еластази-1 в плазмі крові і її підвищення відображають тяжкість запалення при панкреатиті;

- підвищення рівня трипсину в сироватці крові, зниження його інгібітора. Зменшення співвідношення інгібітор/трипсин свідчить про загострення панкреатиту;

- при прогресивному перебігу ХП знижується рівень імунореактивного трипсину, а співвідношення трипсин/інсулін свідчить про фазу хвороби.

Стани, для яких характерно підвищення рівня панкреатичних ферментів, відображені в табл.4.

Таблиця 4 - Стани, які супроводжуються підвищенням рівня панкреатичних ферментів в сироватці крові

Останніми роками з’явилися дані про значну діагностичну цінність сироваткової концентрації медіаторів запалення-фактора некрозу пухлини (ФНП) та інтерлейкіну (ІЛ-6) щодо прогнозу захворювань ПЗ, які за перебігом мають тяжку екзокринну недостатність в гострий період. Значення останніх більш інформативно в порівнянні з С-реактивним білком (СРБ). Вже в перший день захворювання на гострий панкреатит спостерігається прогресивний і значний підйом середніх концентрацій ФНП та ІЛ-6, тоді як підвищення СРП відмічається лише на 3-тю добу.

2. Копрологічне дослідження

Зовнішній вигляд калових мас:

- поліфекалія;

- сальний вигляд;

- смердючість, гнильний запах;

Інші патологічні ознаки:

- стеаторея: наявність нейтрального жиру - стеаторея 1-го типу; жирних кислот, мила - стеаторея 2-го типу; всього разом-стеаторея 3-го типу;

- креаторея - велика кількість м’язових волокон (++ чи +++), які в калі здорової людини спостерігаються в незначній кількості;

- амілорея –поява в калі крохмальних зерен, які свідчать про порушення розщеплення вуглеводів, при панкреатичній недостатності спостерігається рідко у зв’язку з високою активністю кишкової амілази.

Найбільш ранньою ознакою ЗСН ПЗ є стеаторея. Креаторея виникає значно пізніше, амілорея спостерігається рідко. В нормі з калом виділяється не більше 10% жиру (7 г/добу), який надходить з їжею. При захворюваннях ПЗ його кількість збільшується до 60%.

- Визначення еластази -1 (Е 1) в калі:

Еластаза-1 – протеолітичний фермент ПЗ, який не змінює своєї структури у міру проходження через ШКТ. Тому її концентрація в калових масах відображає ступінь екзокринної недостатності ПЗ. Визначають її рівень імуноферментним методом. В нормі активність Е1 у випорожненнях дітей, старших від 1 місяця і дорослих, складає більше 200 мкг/г калу. Її рівень від 100 до 200 мкг/г свідчить про помірний ступінь ЗСН ПЗ, менший від

100 мкг/г – про виражену ЗСН ПЗ.

3. Інструментальні методи дослідження

- Ультразвукове дослідження ПЗ дозволяє виявити:

- збільшення її розмірів;

- зміну ехощільності (набряк, ущільнення);

- оцінка стану вірсунгової протоки;

Метод використовують для контролю за перебігом захворювання і виявлення ускладнень

- рентгенологічний метод дозволяє виявити допоміжні (зміщення, деформація шлунка, дискінезія ДПК, розгортання петлі ДПК) та прямі ознаки захворювання ПЗ (виявлення камінців вздовж панкреатичної протоки, збільшення ПЗ, вапнування паренхіми);

- ендоскопічна ретроградна панкреатохолангіографія.

Метод дає можливість виявити: розширення й деформацію головної панкреатичної протоки, стриктури та відкладення кальцію на стінках протоки, звапнення паренхіми ПЗ; зміни жовчновидвідних шляхів (стенозувальний папіліт, холедохолітіаз, аномалії розвитку жовчних проток й жовчного міхура).

Ферментні препарати – надійний засіб корекції порушень екзокринної функції ПЗ

Ферментні препарати пройшли тривалий історичний шлях. Вивчення процесу ферментації розпочалося ще в І ст.н.е. Тоді слово “фермент”, яке походить від латинського fermentum, застосовувалося для позначення процесу розпушування землі. Сенека використав його для опису процесу отримання меду. Слово “ферментація” застосовували для позначення ”містичних процесів” зброджування вина і закваски тіста. Тривалий час зв’язок між поняттями “ферменти” і “ферментація” залишався нез’ясованим. В 50-60-х роках XVII ст. розпочалося ретельне вивчення будови ПЗ. І лише в 1849 році Claude Bernard розпочав цикл публікацій про секрецію ПЗ, згідно з якими остання бере активну участь у травленні. Вперше було доведено, що на відміну від слини і шлункового соку ПС має широкий спектр дії -розщеплює білки, жири та вуглеводи. Причому розщеплення жирів, на думку Claude Bernard, є ексклюзивною властивістю ПС і жоден із органів не в змозі замінити ПЗ за цією функцією. Саме автором отримана травна субстанція із секрету ПЗ, яка має назву “панкреатин”.

Лікування захворювань ПЗ спочатку проводилося з використанням екстракту органа. Спеціально виділений препарат із соку ПЗ – панкреатин - був вперше призначений в 1869р Langdon Down.

Перший патент на виробництво лікарських засобів у вигляді таблеток отримав у 1843 р. William Brocedon.

Willy Kihne у 1875 р. запропонував назвати хімічні ферменти “ензимами”. Панкреатичному ферменту, який гідролізує білки, дав назву “трипсин”, довівши, що пепсин шлункового соку розщеплює трипсин, а не навпаки.

Згодом, при виробництві панкреатину, було помічено, що, проходячи через шлунок, він втрачає свою активність внаслідок руйнування ферментів шлунковим соком. Саме це сприяло тому, що в 1900 р з’явилося перше покоління ферментних препаратів (ФП), які були вкриті оболонкою з 10% таніну,—„Панкреон”.

Надалі вдосконалення технології виробництва ФП передбачало забезпечення ще більшої його кислотостійкості. Рядом досліджень доведено, що безперешкодна евакуація ФП разом з хімусом забезпечується шляхом збільшення площі зіткнення ферменту із хімусом. Таке можливе при зменшенні розміру частинок препарату. Евакуація препарату зі шлунка разом із хімусом можлива при розмірах частинок не більше 1,5 мм. Доведено, що мінімікросфери 1,0-1,2 в діаметрі на 25 % ефективніші, ніж мікросфери діаметром 1,9-2,0мм. Отже, технологію вироблення ФП можна схематично зобразити так: гранули® мікросфери® мінімікросфери.

Щоб замінити таблетки, які погано поєднувалися з хімусом і затримували розчинення деяких таблетованих препаратів в оболонці, в 1963 р. панкреон почали виробляти у вигляді гранул. Так з’явилося друге покоління ФП.

У 1983 р. панкреон перейменували в креон і стали випускати у вигляді мікросфер, поміщених у капсулу (ІІІ покоління ФП).

У 1993 р. отримано патент на виробництво панкреатину у вигляді мінімікросфер (IV покоління ФП). Під назвою креон 10000 і 25000 (залежно від активності ліпази) препарат використовують і нині. В ньому мінімікросфери мають діаметр близько 1,2мм (не менше 0,7, але не більше 1,6 мм), що є оптимальним для своєчасної евакуації шлункового вмісту.

Виділяють декілька аспектів дії ФП:

1) первинний – гідроліз харчових субстратів;

2) вторинний- зменшення абдомінального болю (при панкреатиті), диспепсії (відчуття тяжкості, метеоризму, відрижки, порушення випорожнення тощо).

Первинний аспект дії ФП є підставою для їх призначення за пізніми показаннями – у вигляді замісної терапії при ЗСН ПЗ. Вторинний аспект дає змогу використовувати ці засоби за ранніми показаннями – для зменшення больового і диспепсичного синдромів при хронічному панкреатиті (ХП).

Призначають ФП за рівнями доказовості, якими керуються в усьому світі під час формулювання рекомендацій з лікування захворювань.

- Рівень А- висока достовірність. Заснована на висновках системних оглядів, які одержують шляхом системного пошуку даних з усіх опублікованих клінічних випробувань, у тому числі рандомізованих, плацебо-контрольованих, критичної оцінки їх якості й узагальнення результатів методом мета-аналізу.

- Рівень В – середня достовірність. Заснована на результатах щонайменше кількох незалежних рандомізованих контрольованих клінічних випробувань.

- Рівень С – обмежена достовірність. Заснована на результатах щонайменше одного клінічного випробування, що не відповідає критеріям якості. Наприклад, без рандомізації, неконтрольоване плацебо.

- Рівень D – невизначена достовірність. Заснована на думці експертів, результатах вивчення окремих клінічних випадків або їх серій, клінічні дослідження відсутні.

Ефективність ФП IV покоління для замісної терапії при ЗСН ПЗ відповідає рівню доказовості А, в окремих випадках – рівню В. Тоді як ФП І та ІІ поколінь в таких випадках недостатньо ефективні, що пов’язано із асинхронізмом їх надходження із шлунка. А в деяких випадках таблетовані ФП, просуваючись по травному тракту окремо від хімусу, тобто не маючи об’єкта для своєї дії, можуть навіть виходити інтактними з калом.

Достатня ефективність замісної терапії ФП IV покоління доведена навіть у хворих на неоперабельний рак голівки ПЗ з обтурацією вірсунгової протоки і тяжкою панкреатичною недостатністю.

Останніми роками в літературі з’явилися дані щодо більш ефективного впливу ФП на ЗСН ПЗ шляхом збільшення активності ліпази. Проте збільшення активності ліпази (основного ферменту, який забезпечує ефективність замісної терапії) в таблетованих ФП не має


8-09-2015, 19:12