Современные гормональные противозачаточные препараты

Кировский Государственный Медицинский Институт

Кафедра Фармакологии

Зав. Кафедрой профессор Заугольников В. С.

Современные гормональные

противозачаточные препараты

г. Киров – 1999 г.

ПЛАН

1. Введение. История контрацепции.

2. Противозачатачные средства.

2.1. Противозачатачные средства, выпускаемые химическим заводом Гедидон Рихтер

- континуин;

- овидон;

- ригевидон;

- постинор;

- антеовин;

- три-регол. Клинические наблюдения применения три-регола.

2.2. Диане-35

2.3. Эксклютон

2.4. Депо-провера

3. Заключение.

СОВРЕМЕННЫЕ ГОРМОНАЛЬНЫЕ ПРОТИВОЗАЧАТОЧНИЕ ПРЕПАРАТЫ ЗАВОДА ГЕДЕОН РИХТЕР

(сегодня и в будущем)

Представления о возможности гормонального предупреждения беременности возникли еще в прошлом веке.

КОНЕЦ ПРОШЛОГО ВЕКА:

установление факта отсутствия зрелых яйцеклеток во время беременности. ФАБЕРМАНДТ (1921):

предложил применять экстракт яичников для гормональной стерилизации.

1929: открытие эстрогенов.

1934: открытие прогестерона.

1937: МЕЙКРИС и сотрудники: изучение влияние прогестерона на овуляцию у животных.

МАЕКА81 (1950): получение полусинтетического прогестерон-подобного препарата из мексиканского растения.

СОlТОN(1950):синтез норэтистерона. Создание 19-норстероидов открыло новые возможности.

Пинкус и сотрудники в середине 50-ых годов опубликовали свои первые результаты изучения биологической активности 19-норстероидов у животных, отметив их противозачаточные свойства. В 1956 году Рок и сотрудники сообщили об ингибирующем влиянии 19-норстероидов на овуляцию у женщин. Вскоре после этого появилася первый гормональный противозачаточный препарат под названием Эновид (США). С тех пор оральная гормональная контрацепция получила широкое распространение в странах всего мира.

В наше время, по данным ВОЗ (1991), около 100 миллионов женщин фертильного возраста пользуются различными контрацептивыми средствами. На рис. выше показано, что свыше 70 миллионов из них принимает гормональные противозачаточные препараты внутрь:

На рис. выше приводятся данные ВОЗ о применении противозачаточных средств в Европе в 80-ых годах.

В Венгрии гормональная контрацепция стала распространяться с начала 70-ых годов. В конце 80-ых годов, как показано ниже, приблизительно 1,75 млн. женщин, способных к зачатию, использовали различные методы контрацепции. Свыше 50 % из них принимали внутрь гормональные противозачаточные средства.

Необходимо подчеркнуть, что с самого начала внедрения метода гормональной контрацепции в ежедневную практику отмечается стремление к тому, чтобы уменьшить содержание гормонов в препаратах, сохранив при этом противозачаточный эффект.

В Венгрии первая гормональная противозачаточная таблетка под названием ИНФЕКУНДИН была выпущена заводом Гедеон Рихтер в 1967 году

Как видно из таблицы, ИНФЕКУНДИН содержал 2,5 мг норэтинодрела и 0,1 мг местранола. Хотя в то время препарат широко применялся в ежедневной клинической практике - не только для контрацепции, но и с целью содержание гормонов в нем, как мы сегодня уже точно знаем, было слишком высоким и поэтому опасным. В настоящее время ИНФЕКУНДИН и БИСЕКУРИН изъяты из аптечной сети и не производятся.

Состав первых гормональных противозачаточных средств

С созданием новых препаратов этой группы, по сравнению с серединой 50-ых годов, содержание гормонов в противозачаточных препаратах резко снижалось, кроме того, в новых препаратах использовались вновь синтезированные гестагены, такие как левоноргестрел, дезогестрел, норгестимет.

ПРОТИВОЗАЧАТОЧНЫЕ СРЕДСТВА, ВЫПУСКАЕМЫЕ ХИМИЧЕСКИМ ЗАВОДОМ ГЕДЕОН РИХТЕР

Первые, имеющие историческое значение, препараты

Препараты, выпускающиеся в настоящее время

Д=день

Гормональные противозачаточные средства, содержащие менее 50мкг эстрогена, оказались намного безопаснее, чем первоначалью предполагалось.

В начале 70-ых годов был создан препарат КОНТИНУИН, содержащий микродозы гестагенов (так называемые мини-пили). КОНТИНУИН имел особое значение для акушеров-гинекологов потому, что это был первый в Венгрии препарат, который можно было использовать после родов, в период лактации.

В 70-ые годы заводом Гедеон Рихтер были выпущены два новых монофазных препарата ОВИДОН и РИГЕВИДОН, открывшие новые перспективы в гор-мональной контрацепции, и кроме Континуина, содержащего гестаген, был создан ПОСТИНОР - посткоитальный препарат, содержащий левоноргестрел. Создание этих гормональных противозачаточных средств способствовало разработке двухфазного препарата завода Гедеон Рихтер, имеющего название АНТЕОВИН. Этот препарат относится уже к третьему поколению гормональных противозачаточных средств.

Гестагенным компонентом РИГЕВИДОНа явля-ется левоноргестрел, а эстрогенным - этинилэстрадиол. Этот препарат имеет преимущественно гестагенный эффект, который более выражен, чем у БИСЕКУРИНа, эстрогенный же эффект - слабее

Выбор гормональных противозачаточных средств

РИГЕВИДОН может быть назначен женщинам при так называемом уравновешенном гормональном фенотипе, или при фенотипе с легким преобладанием эстрогенов. Вследствие низкого содержания гормонов РИГЕВИДОН особенно показан женщинам, впервые применяющим гормональную контрацепцию, преимущественно нерожавшим. Поскольку этот препарат содержит относительно небольшое количество эстрогенов, он обладает преимуществами при назначении женщинам старше 35 лет.

ОВИДОН, также как и РИГЕВИДОН, состоит из двух компонентов, но в большей дозе. Действие этого препарата характеризуется преобладанием гестагенного эффекта, поэтому ОВИДОН рекомендуется женщинам с выраженным эстрогенным фенотипом, плохо переносящим гормональные противозачаточные средства с преобладанием эстрогенного эффекта.

Клинические исследования, проведенные в Венгрии, показали, что все эти препараты обеспечивают практически 100%-ое предупреждение беременности. Условием надежности их действия является точное соблюдение правил циклического применения препаратов. Применение гормональных противозачаточных средств приводит к подавлению овуляции, базальная температура в течение менструального цикла становится монофазой. Во время периодического прекращения приема таблеток, следующего за трехнедельным (2 1 -дневным) их применением, возникает менструальноподобное кровотечение. Действие противозачаточных гормональных препаратов обратимо, после прекращения их приема, обычно в течение 1-4 месяцев, восстанавливается полноценный менструальный цикл.

Побочные действия гормональных противозачаточных препаратов, в целом, нерезко выражены

Побочные действия при использовании гормональных противозачаточных средств

Противопоказания : заболевания печени, тромбозы, злокачественные опухоли эндометрия, требует особого внимания :варикозное расширение вен, АГ, психические заболевания, сопровождающиеся депрессией и эпилепсией.

Лекарственное взаимодействия, уменьшающие эффект гормональных контрацептивов (По Шерегей. 1988)

Потребности в надежной посткоитальной контрацепции значительны. Женщины, не живущие регулярной половой жизнью, не хотят постоянно принимать противозачаточные препараты. VAN WAGENEN ,MORRIS в 1967 году первыми сообщили о посткоитальном контрацептивном эффекте эстрогенов в больших дозах.

В 1969 году Сонтаг и Ковач сообщили о посткоитальном контрацептивном эффекте диенэстрола. Но ограничением для применения этого метода были побочные явления.

Гестагены с целью посткоитальной контрацепции начали применяться с начала 70-ых годов.

В Венгрии левоноргестрел для посткоитальной контрацепции стал использоваться с середины 1970 года. Препарат Химического Завода Гедеон Рихтер ПОСТИНОР содержит 0,75 мг левоноргестрела. Способ применения: первую таблетку препарата примают в течение 1 часа после полового акта, а вторую - утром следующего дня. Максимальная доза ПОСТИНОРа составляет 4 таблетки в месяц.

Шерегей в 1982 году обобщил результаты венгерских исследовании, проводившихся во многих центрах старцы. В них были проанализированы данные примерно о 9000 приемов препарата у 1300 женщин. Наступило 23 беременности, среди которых б расценены как следствие ошибок в применении препарата; в 17 случаях беременность развилась по вине пациенток.

Ковач и сотрудники изучали эффективность препарата при половых актах,

происходивших преимущественно в периовуляторном периоде. В этих случаях был повышен риск возникновения беременности. При анализе результатов применения препарата при 654 половых актах, 88% из которых происходили в периовуляторном периоде, установлено, что беременность не наступила ни в одном случае. Это подтверждает эффективность левоноргестрела. Разработке посткоитального применения гормональных контрацептивных препаратов третьего поколения (так называемых двухфазных контрацептивных средств), способствовало, помимо желания снизить дозу ингредиентов, также и стремление к тому, чтобы сочетания разных доз гормонов в этих препаратах приближалось или соответствовало тем изменениям содержания эстрогенов и прогестерона в плазме крови, которые происходят во время нормального менструального цикла

Возникла необходимость разработать такой препарат, который, с одной стороны, содержал бы эстроген и гестаген в оптимальном соотношении (с точки зрения снижения риска побочных действии), а с другой -в большей мере соответствовал бы физиологическому менструальному циклу, минимально угнетал реактивность эндометрия, обеспечивая при этом достаточный контрацептивный эффект.

Указанной цели удалось достичь при создании многофазных препаратов. Значительно уменьшилось содержание в них гормонов, применяемых в течение одного цикла. Уменьшение дозы оказалось значительным даже с учетом большей биологической доступности применяемого сегодня левоноргестрела по сравнению с ранее использвавшимися гестагенами (норэтинодрел, этинодиол-диацетат) .

Препаратом третьего поколения, двухфазным гормональным контрацептивным средством Химического Завода Гедеон Рихтер является АНТЕОВИН

ДВУХФАЗНЫЙ ГОРМОНАЛЬНЫЙ

КОНТРАЦЕПТИВНЫЙ ПРЕПАРАТ (АНТЕОВИН)

Левоноргестрел Этинилэстрадиол

5 - 15 день 0,05 мг 0,05 мг

6 - 25 день 0,125 мг 0,05мг

Двухфазные таблетки АНТЕОВИНа, содержащие во время приема в каждой 11-Ю-дневной фазе 0,05 мг этинилэстрадиола и 0,05/0,125 мг левоноргестрела, обеспечивают более физиологическую контрацепцию, лучше регулируют цикличность выделения эндогенных эстрогенов и прогестерона, редко вызывают межменструальные кровотечения, не изменяют (или почти не изменяют) толерантность к глюкозе, не влияют или даже повышают уровень липопротеинов высокой плотности, могут быть применены в более широком возрастном диапазоне и, несмотря на минимальную дозу гормонов, обеспечивают надежное предупреждение беременности.

Клиникофармакологические исследования подтвердили, что изменения уровня прогестерона, 17-бета-эстрадиола, лютеинизирующего, фолликулостимулирующего гормонов и пролактина сыворотки крови во время приема препарата соответствуют концентрации этих гормонов при ановуляторном цикле, из чего следует, что механизм действия АНТЕОВИНа заключается в торможенной овуляции.

Гистологические исследования свидетельствуют, что во время приема препарата не возникает атрофия эндометрия, не развивается ни железистая, ни очаговая его гиперплазия или очаговая (диффузная) гиперплазия стремы.

Согласно исследованиям Чех и Гати, двухфазный гормональный противозачаточный препарат обладает преимуществами в отношении влияния на эпителий влагалища и шейки матки. Во время его приема эпителий в обеих половинах цикла регенерирует до поверхностного слоя, что обеспечивает более существенную механическую и химическую защиту от патогенных влагалищных микроорганизмов .

Прием АНТЕОВИНа приводит к повышению количества рецепторов к прогестерону в эндометрии и не изменяет количество рецепторов к эстрогенам, в отличии от комбинированных контрацептивных препаратов с низким содержанием гормонов, которые одновременно уменьшают количество обоих рецепторов. Можно предположить, что именно это различие в действии двухфазных контрацептивных средств обеспечивает более благоприятное влияние на эндометрий, что характеризуется значительно более редким возникновением межменструальных кровотечений.

Побочные явления во время приема АНТЕОВИНа встречаются очень редко, в целом переносимость его хорошая. Только в 3-5% случаев возникают скудные кровянистые выделения, головные боли, нагрубание молочных желез и тошнота, однако, все авторы отмечают, что эти симптомы обычно наблюдаются только в первые циклы приема препарата, а затем, после адаптационного периода, в большинстве случаев проходят спонтанно.

В результате того, что АНТЕОВИН обладает умеренно преобладающим эстрогенным эффектом, во время его приема отмечается лечебнодействие в отношении так называемых менструальных акне и себореи.

Многие авторы отмечают, что двухфазные противозачаточные препараты являются идеальным методом контрацепции для молодых женщин, при условии, что их биологический возраст вычисляется исходя из формулы „возраст начала менструации + 2 года".

Значительным преимуществом АНТЕОВИНа перед монофазными гормональными контрацептивами является то, что после прекращения его приема быстрее восстанавливается способность к зачатию.

Известно, что такие нежелательные явления, иногда наблюдаемые во время применения гормональных противозачаточных препаратов, как повышение артериального давления, изменения уровня липопротеинов и заболевания сосудов, связаны в большей мере с гестагенным компонентом, а гиперкоагуляция и тромботические осложнения - с эстрогенным компонентом. В пользу более оптимального состава АНТЕОВИНа говорит тот факт, что во время его приема как активность антитромбина Ш, так и уменьшение

соотношения липопротеинов высокой плотности к липопротеинам низкой плотности менее выражены, чем во время приема монофазных препаратов. В период приема АНТЕОВИНа возможно временное повышение уровня аланиновои, аспарагиновои трансаминаз и щелочной фосфатазы, а также общего холестерина и триглицеридов, однако, эти изменения не достигают клинически значимых величин.

Умеренно преобладающий эстрогенный эффект АНТЕОВИНа может быть использован для лечебных целей в дерматологии. Известны сообщения ряда гинекологов об излечении обыкновенных угрей, а исследования дерматологов указывают на положительные результаты применения АНТЕОВИНа при таких андрогензависимых кожных заболеваниях, как себорея и андрогенная алопеция.

Во всем мире стремятся создать противозачаточные средства, применение которых сопровождалось бы такими изменениями содержания эстрогенов и прогестерона в плазме крови, которые происходят во время нормального менструального цикла

Такой препарат - ТРИ-РЕГОЛ - был создан Химическим Заводом Гедеон Рихтер. Он состоит из б таблеток желтого цвета (содержащих 0,05 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола), из 5 таблеток абрикосового цвета (содержащих 0,075 мг левоноргестрела и 0,04 мг этинилэстрадиола) и из 10 таблеток белого цвета (содержащих 0,125 мг левоноргестрела и 0,03 мг этинилэстрадиола). ТРИ-РЕГОЛ подобен зарубежным препаратам Логикой, Трисистон и др.

Принцип гормонального действия следующий: в первые 6 дней после менструации, т.е. в фолликулиновой фазе применяются низкие дозы эстрогенов и гестагенов, что обеспечивает пролиферацию эндометрия. Выработка эндогенных эстрогенов яичниками полностью не подавляется. В следующие 5 дней (периовуляторный период) применяются более высокие дозы эстрогенов и гестагенов, что подавляет синтез лютеинизирующего гормона в гипофизе и овуляцию. Таким образом левоноргестрел предотвращает возникающий в этот период в норме пик синтеза лютеинизирующего (и

фолликулостимулирующего) гормона, т. е. „выключается" центральное управление гипоталамо-гипофизарной системы. В то же время, более высокие дозы эстрогена и гестагена поддерживают нормальную пролиферацию эндометрия, что предупреждает возникновение межменструальных кровотечений (кровотечений „прорыва"). В последующие Юлией (в лютеиновую фазу цикла) применяемые дозы гормонов создают такую их концентрацию в крови, которая отмечается в физиологических условиях. Перерыв в приеме препарата в течение 7 дней приводит к снижению уровня эстрогенов и прогестерона в крови, необходимое для отторжения эндометрия и возникновения менструальноподобной реакции.

ТРИ-РЕГОЛ был исследован в 24 клиниках Венгрии. Результаты исследований позволили рекомен-довать это современное противозачаточное средство женщинам в возрасте от 15 до 50 лет.

Была обследована 1891 женщина на протяжении 9596 циклов приема препарата. Отмечено возникновение всего одной беременности, при этом оказалось, что она наступила вследствие ошибки пациентки. По данным этих исследований побочные явления отмечались всего у 12 женщин - в 0,6%

Побочные явления во время применения три-регола

(24 учреждения,1891 женщина, 9596 циклов

Беременность 1(по вине пациентки))

Основным среди побочные явлений были межменструальные кровянистые выделения в середине цикла (у 7 женщин) и тошнота (у 5). Эти побочные явления отмечались только в первые 2 месяца приема препарата, потом они исчезали.

Нескольло лет тому назад фирма Органон выпустила новый контрацептивный препарат Марвелон. Этот препарат рекомендуется женщинам в таком же возрасте, как и ТРИ-РЕГОЛ. Мы апробировали Марвелон у 46 женщин в течение 812 циклов, обратив особое внимание на побочные явления

Сравнение результатов применения препаратов Три-регола и Марвелона

Три-регол Марвелон

Число женщин	1891 46
Число циклов	9596 812
Побочные действия:	Число % Число %
Скудные кровянистые выделения	12 0,57 10 21,7
тошнота	5 0,26 2 4,3

Нужно подчеркнуть , что кровотечения „прорыва" отмечались во время приема Марвелона у 4 женщин (8,7%), две из них из-за этого прекратили прием препарата (4,3%). Скудные кровянистые выделения отмечались у 10 пациенток в первом трехмесячном цикле - т. е. почти у 22%. Четверо из них изъявили желание принимать другой препарат и им был назначен ТРИ-РЕГОЛ, который переносился без осложнений.

Таким образом можно сказать, что ТРИ-РЕГОЛ является таким противозачаточным средством, который можно широко использовать в ежедневной клинической практике.

Этот препарат могут назначать не только гинекологи, но и врачи общей практики.

Зарегистрованные в Венгрии протовозачаточные препараты, их типы и содержание в них гормонов

Из приведенной таблицы видно, что в основном эти препараты - как венгерский ОВИДОН, РИТЕВИДОН, немецкий Диане, швейцарский Силест, голландский Марвелон, и американский Минулет являются монофазными, АНТЕОВИН - двуфазным, а ТРИ-РЕГОЛ - трехфазным. Раньше уже было показано, что преимущества имеют те препараты, которые позволяют имитировать нормальный менструальный цикл, или же содержат наименьшую дозу гормонов. Во время приема ТРИ-РЕГОЛа женщины в течение одного цикла принимают 2,605 мг гормонов. Меньше количество гормонов содержит недавно созданный американский препарат Минулет, опыта использования которого в Венгрии еще нет.

Наконец, необходимо сказать о том, что гормональные противозачаточные препараты могут быть назначены при некоторых гинекологических заболеваниях. Эти препараты регулируют менструальный цикл, поэтому их можно назначать при дисменорее, олигоменорее, нерегулярном цикле и при гормональной дисфункции. В тех случаях, когда причиной дисменореи является снижение уровня прогестерона и повышение количества простагландинов, назначение гормональных противозачаточных средств в течение 6-12 месяцев приводит к восстановлению нормального менструального цикла, причем после прекращения лечения симптомы дисменореи не возобновляются.

Необходимо подчеркнуть особо, что эти препараты можно принимать до 50 лет, и таким образом, использовать их эффект при климактерических кровотечениях. Гормональные противозачаточные препараты не только регулируют менструальный цикл, но предупреждают различные формы гиперплазии эндометрия. Это особенно свойственно таким препаратам, как ТРИ-РЕГОЛ.

В климактерическом периоде - после 40 лет, - с уменьшением уровня эстрогенов ухудшается всасывание в кишечнике кальция, что способствует остеопорозу. Назначение ТРИ-РЕГОЛа может не только предотвратить климактерические нерегулярные кровотечния, но и, благодаря эстрогенному эффекту, предупредить


8-09-2015, 21:15