Пероральные контрацептивные препараты, строение, свойства, действие на женский организм

Подготовила: студентка лечебного факультета 107 группы Садовская Ольга Геннадьевна

2006

Введение. Социальное и медицинское значение контрацептивных средств

На протяжении долгой истории человечества его рост сдерживала высокая смертность вообще и детская в особенности. Таким образом, большие семьи были насущной необходимостью. Они обеспечивали выживание рода.

Положение изменилось в последние 100 лет. Впечатляющие успехи медицины, санитарии и гигиены, улучшение условий жизни значительной части населения Земли привело к уменьшению смертности и увеличению продолжительности жизни человека. В результате – гигантский скачок численности населения, получивший название демографического взрыва. Впервые человечество столкнулось с реальной угрозой истощения ресурсов, а регулирование численности населения стало одной из задач государственного уровня.

Изменения произошли и в психологии людей. Понизилось значение семьи и продолжения рода. Как результат, на фоне общего роста – убыль населения в ряде стран. Можно не принимать подобных изменений, но реальность в том, что многие женщины считают необходимым тем или иным способом предотвращать беременность, и желательно, чтобы выбранный способ был безопасен для здоровья женщины.

До последнего времени в нашей стране основным сред­ством регуляции рождаемости оставались искусственные аборты, приносящие вред здоровью женщин. По числу абортов Россия занимает второе место (после Румынии) среди европейских стран. Искусственное прерывание беременности нередко является причиной серьезных эндокринных нарушений, про­являющихся в виде различных нарушений менструального цикла, бесплодия, эндометриоза, мастопатии, миомы матки, синдрома поликистозных яичников и т.д.

Неблагоприятно сказывается аборт и на тече­ние последующей беременности. У половины женщин перенесенный аборт может явиться причиной невынашивания беременности, слабо­сти родовой деятельности, кровотечений. Аборт приводит к воспалительным заболеваниям половых органов, тяжелому течению кли­мактерического периода, и являются фоном для развития онкологических заболеваний.

Таким образом, высокая частота абортов и связанных с ними осложнений, свидетельствуют о необходимости изы­скания наиболее эффективных и безопасных методов пре­дупреждения непланируемой беременности.

Научные исследования, произведенные экспертами ВОЗ, показали, что широкое использование контрацептивных средств позволит снизить вдвое материнскую и в 3 раза детскую смертность.

Чрезвычайно важное значение имеет влияние контра­цепции на здоровье женщины. Сегодня можно с уверенно­стью утверждать, что контрацепция, назначенная врачом, прошедшим специальную подготовку, и правильно исполь­зуемая пациенткой, - это один из путей сохранения здоро­вья женщин.

Никогда за всю историю развития человечества у него не было столько возможностей для использования контра­цептивных средств, как в настоящее время: гормональные, внутриматочные, барьерные методы, хирургическая стери­лизация, естественные методы, посткоитальная контрацеп­ция. Безусловно, каждый из этих методов в целом и его ви­ды, в частности, имеют свои показания и противопоказа­ния, преимущества и недостатки и должны подбираться дифференциально и конкретно для каждой женщины в зависимости от возраста, состояния половой системы, отсутствия или наличия тех или иных заболеваний и т.д.

В последние годы исследования в области гормональ­ных противозачаточных средств в основном сосредоточе­ны на разработке лекарственных форм, которые облада­ли бы высокой контрацептивной эффективностью, но не оказывали нежелательного влияния на показатели обмена веществ, не повышали риск развития осложнений и по­бочных реакций.

Современные гормональные контрацептивы обладают способностью почти в 100% предупреждать беременность и при умелом использовании благоприятно влиять на здоровье женщины. Первый гормональный контрацептив – Enovidсодержал 0,15 мг местранола и 9,85 мг норэтинодрела и стал применяться с 1959 года. Пероральные контрацептивы (ПК) применяют около 150 млн. женщин во всем мире. Развитие гормональной контрацепции шло в направлении синтеза новых высокоактивных гормональных субстанций и перехода к использованию низкодозированных комплексных ПК (КПК), сохраняющих высокую контрацептивную надежность.

Методы контрацепции.

Возможны следующие методы контрацепции:

Барьерные методы (презервативы – 10-3%, фемидом, диафрагмы/колпачки – 3-15%)

Химические методы (спермициды – таблетки, свечи, кремы, тампоны, губки – 10-25%)

ВМС (спирали, петли – 3%)

Физиологические методы (воздержание – 0%, календарные и температурные методы – 20%, прерванный половой акт – 20%)

Стерилизация (рассечение семявыносящих протоков/маточных труб <1%)

Прерывание беременности

Гормональная контрацепция:

1. ПК

1.1. Для длительного применения

комбинированные эстроген-гестагенные

- Монофазные

- Двухфазные

- Трехфазные

чисто гестагенные

1.2. Средства для экстренной контрацепции (посткоитальные контрацептивы)

2. Контрацептивы длительного действия (пролонгированные)

2.1. Инъекционные контрацептивы

2.2. Подкожные имплантанты

Гормональная контрацепция осуществляется фармакологическими веществами, преимущественно синтетическими аналогами женских половых гормонов – эстрогена и прогестерона. Установлено, что синтетические стероиды благодаря способности более медленно подвергаться метаболическим превращениям по сравнению с естественными гормонами превосходят в 80-300 раз гормоны яичника по фармакологической активности и стойкости. Развитие эффективности гормональной контрацепции шло по пути снижения суточной дозы эстрогенных и гестагенных гормонов и введения в препараты новых гестагенов.

Основным принципом действия ПК является селективное угнетение функции гипофиза, что проявляется в подавлении овуляции.

Гормональная регуляция оогенеза и менструального цикла

Главную роль в регулировании репродукции у женщин, как и мужчин, играют гипоталамус и гипофиз. Однако, у женщин секреция гормонов – процесс циклический, повторяющийся примерно через каждые 28 сут (менструальный цикл).

Стадии:

1. Нейронами гипоталамуса секретируется гонадотропинвысвобождающий гормон (ГнРГ); каждая его порция стимулирует выделение фолликулостимулирующего (ФСГ) передней долей гипофиза. Фсг переносится кровью к своей мишени – яичникам. Там ФСГ присоединяется к рецепторам премордиальных фолликулов, определяя развитие только одного фолликула.

2. Клетки гранулезы развивающегося фолликула начинают вырабатывать эстроген, который поддерживает рост самого фолликула, а также стимулирует пролиферацию клеток эндометрия и повышает их чувствительность к прогестерону. По принципу отрицательной обратной связи эстроген подавляет секрецию ФСГ, тем самым препятствуя развитию других фолликулов.

3. По мере роста фолликула увеличивается секреция им эстрогена, и в середине цикла содержание эстрогена в крови достигает максимума; это запускает секрецию ЛГ (обратный позитивный эффект). В результате воздействия ЛГ на яичник происходит овуляция (происходит поочередно, то в одном, то в другом яичнике).

4. Оставшаяся часть граафова пузырька превращается в желтое тело – временную желез, продолжающую секретировать эстроген, а так же новый гормон – прогестерон. Прогестерон абсолютно необходим для развития и сохранения беременности; под его действием стенки матки утолщаются, блокируются ее сокращения, укрепляется шейка, стимулируется активность молочных желез. Действую на мозг, прогестерон снижает секрецию ГнРГ, т.е непрямым способом подавляет секрецию ЛГ (отрицательная обратная связь). Подобно эстрогену, он также подавляет секрецию ФСГ. Высвобождение прогестерона сопровождается повышением температуры сразу после овуляции.

5. При отсутствии оплодотворения и с падением секреции ЛГ желтое тело подвергается лютеолизу (примерно 28 день цикла). Уровни эстрогена и прогестерона снижаются, подавление секреции ФСГ прекращается. Эндометрий разрушается (менструация). Цикл повторяется.

Эстрогены образуются путем ароматизации андрогенов, синтезируемых главным образом надпочечниками. Ароматизация тестостерона приводит к образованию эстрадиола (яичники, надпочечники), а результатом ароматизации андростендиона является эстрон (жировая ткань, надпочечники). Прогестерон секретируется желтым телом.

Эстрогены и прогестины связываются в различной степени с транспортными белками плазмы. Эстрогены – с СГСГ (секс-гормонсвязывающий глобулин), прогестины – с КСГ; слабо с альбумином. Биологической активностью обладает только свободная форма гормона. Связывающие белки обеспечивают определенный резерв гормона в крови; выполняют роль буферов.

Метаболизм эстрадиола и прогестерона происходит в печени, где их производные связываются с глюкуроновой кислотой и выводятся.

Эстрогены поддерживают функции женской репродуктивной системы, ответственны за вторичные половые признаки и половое поведение. В матке – вызывают рост миометрия, повышают ее тонус и проводят к пролиферации эндометрия, повышают его чувствительность к прогестерону; рост эпителия и мышечной ткани труб, повышают их сократимость; увеличивают образование цервикальной слизи и понижают ее вязкость, что облегчает миграцию сперматозоидов; вызывают пролиферацию молочных протоков; повышают либидо. Вне репродуктивной системы: влияют на рост и развитие костей; стимуляция синтеза белков переносчиков гормонов, факторов свертываемости крови, ЛПВП.
Прогестерон тормозит сокращения миометрия и маточных труб, подготавливает матку и способствует имплантации, обеспечивает лактацию, снижает возбудимость центра сексуальной активности (гипокампа), способствует повышению вязкости цервикальной слизи.

Классификация ПК:

- По составу:

a) Комбинированные ПК

– монофазные;

– секвенциальные (последовательное назначение эстрогенов и прогестагенов);

– многофазные (двух- и трехфазные).

b) Чистые прогестагенные (мини-пили).

- По дозе эстрогенных стероидов

– низкодозные (количество ЕЕ не превышает 35мкг);

– высокодозные (количество ЕЕ составляет более 35 мкг).

Комбинированные ПК содержат в своем составе эстрагеновый и прогестагеновый компоненты, по свойствам и функциональной активности сходные с естественными гормонами женского организма. На сегодняшний день это самый распространенный вид контрацепции.

Сочетанное одновременное применение эстрогенов с прогестагенами имитирует функцию яичников в первой фазе менструального цикла.

Практически все современные КПК в качестве эстрогенного компонента содержат этинилэстрадиол (ЕЕ). Он используется взамен устаревшего местранола, более 80% которого претерпевало метаболические изменения, что делало его менее активным.

В связи с постоянно совершенствующимися методами создания стероидных комбинаций КПК делятся по прогестагеновому компоненту:

1 поколение (1962) – препараты, имеющие в своем составе

– норэтинодрел;

– этинодиола ацетата;

– норэтинодрона ацетат,

2 поколение (1972) – имеют в своем составе

– норэтистерон;

– норгестрел;

– левоноргестрел,

3 поколение – имеют в своем составе

– гестоден;

– дезогестрел;

– норгестимат.

Норэтистерон (хорошо всасывающийся пероральный гестаген) является основным метаболитом норэтистеронацетата, этиндиола, норэтинодрела.

Норгестрел существует в виде 2-ух изомеров (D- и L-), наиболее активный – левоноргестрел. В группу этого препарата входят дезогестрел, гестоден, диеногест, норгестимат.

Один из первых препаратов, представленный в качестве орального контрацептива был Enovid , содержащий эстроген – местранол и гестаген – норэтинодрел. В дальнейшем в связи с побочными эффектами (риск тромбозов увеличивался в 2,5-3 раза) этот препарат и его аналоги были заменены препаратами, содержащими эстрогены в уменьшенных количествах.

Самым сильнодействующим 19-норстероидом среди производных 2 поколения является левоноргестрел . У него наиболее длительный период полураспада, так как на него не влияет обмен веществ в печени; обладает достаточной андрогенной активностью.

Пероральные 19-норстероиды 3 поколения не обладают андрогенной активностью:

Гестоден (входит в состав Линдинета 20) – наиболее эффективный гестаген по способности подавлять овуляцию и воздействию на эндометрий. Ингибирует рост раковых клеток молочной железы и оказывает антиминералокортикоидное действие (для лечения ПМС). Небольшие дозы оказывают необходимый эффект (75мг). Двойная связь в положении С15 увеличивает его связывающую способность с рецепторами прогестерона по сравнению с таковой с рецепторами тестостерона. Обладает меньшим (чем левоноргестрел) антиэстрогенным действием.

Дезогестрел – наиболее высокоселективный (после норгестимата) гестаген, не препятствующий позитивным биологическим эффектам эстрогенов. Меньшая андрогенная активность по сравнению с левоноргестрелом. Обладает низким сродством к глобулинам, связывающим половые стероиды (используется при гиперандрогенных состояниях – акне, сиборея, алопеция).

Норгестимат – прогормон, в организме превращается в активные вещества – левоноргестрел и левоноргестрел-3-оксим, которые вызывают контрацептивный эффект.

Монофазные ПК содержат постоянную дозу эстрогенного и гестагенного компонентов. Наиболее приемлемы для девушек и молодых женщин

Одним из способов снизить дозу стероидов, входящих в КПК и более полно сымитировать менструальный цикл явилось создание многофазных препаратов.

Двухфазные. Содержат постоянную дозу эстрогенного компонента и меняющуюся, в зависимости от фазы цикла, прогестагенного. В настоящее время применяются , как правило, с лечебной целью, а так же рекомендуются женщинам с повышенной чувствительностью к прогестагенам. Однако, из-за высокой частоты развития такого побочного эффекта, как кровотечение, эти препараты вскоре уступили место трехфазным.

Трехфазные комбинации . Соотношение эстрогенов и прогестагенов подобрано таким образом, что их состав имитирует секрецию этих гормонов в нормальном менструальном цикле. Хотя они и являются более приемлемыми и безопасными, однако, они и менее надежны в сравнении с монофазными. Кроме того, из-за связанной с понижением дозы стероидов недостаточной блокады секреции гонадотропинов, возможны кистозные изменения яичников. Эти ПК показаны молодым нерожавшим женщинам с врожденной псевдоэрозией шейки матки, функциональными нарушениями менструального цикла.

Прогестагены	Действие
	эстрогенное	Антиэстро-генное	андрогенное	антиандрогенное	анаболическое
Норэтистерон Норэтинодрел Этинодиол диац. Левоноргестрел Норгестимат Дезогестрел Гестоден	+ + + + + - - - -	+ + + + + + +	+ + + + - - -	- - - - - - -	+ - + + + + +

Механизм действия КПК.

Действие оказывается на 4 различных уровнях – прямо на ЦНС и опосредованно - на яичники, цервикальную слизь и эндометрий.

В первом цикле приема можно наблюдать постепенное снижение пика циклической секреции ЛГ, с появление добавочных пиков, в дальнейшем эта циклическая секреция исчезает.

Также отсутствует пик эстрадиола, что подтверждает ингибирование овуляции.

Не существует единого мнения о сроках наступления ановуляции: одни исследователи описывают полное подавление лишь через 2 – 3 месяца, другие описывают ановуляцию уже на первом цикле приема.

Вмешательство именно на этапе созревания яйцеклетки и овуляции является наиболее целесообразным. Оно производится с помощью стероидов, входящих в состав КПК. Синтезированные стероиды могут быть с различным биологическим действием, преимущественно эстрогенным, андрогенным, прогестагенным, анаболическим, глюкокортикоидным, антиэстрогенным или андрогенным. Например, эстрогенная активность линэстренола обусловлена отсутствием кето-группы у С3 атома, наличием двойной связи в этой позиции кольца А и длиной боковой цепи С17. Доказано, что анаболический эффект связан с наличием боковой цепи С17 метиловых или этиловых групп.

Эстрогенный компонент (ЕЕ):

Является супрессором овуляции. Подавляет циклическую секрецию люберина в гипоталамусе, что в дальнейшем подавляет и секрецию ФСГ, что соответственно приводит к снижению овариальной активности и созревания фолликулов. В результате подобного действия эстрогенов отсутствует и циклический подъем уровня эстрадиола в плазме крови. В дальнейшем не происходит стимуляция пика ЛГ в середине цикла, что совместно с отсутствием зрелых фолликулов обуславливает подавление процесса овуляции.

Синтетические прогестагены в 80 – 300 раз более активны чем натуральный прогестерон из-за их меньшей способности к окислению. В больших дозах синтетики способны воздействовать на гипоталамо-гипофизарную систему, влияя на секрецию гонадотропин-релизинг и ЛГ гормонов. Небольшие дозы дериватов 19-нортестостерона предотвращают развитие пика ЛГ, подавляют функцию желтого тела яичников и созревание фолликулов.

Основное действие – имитация состояние беременности с характерными изменениями в яичниках, матке, молочных железах, эндокринных и других системах организма.

Многие прогестагены обладают выраженным андрогенным действием. Оно проявляется в торможении продукции ФСГ, что подавляет рост и созревание фолликулов в яичнике, образование желтого тела, пролиферацию эндометрия и приводит его в состояние атрофии. Наряду с этим существует и негативное андрогенное влияние: маскулинизация, головокружение, тошнота, рвота, потливость, сердцебиение, аллергические реакции, угревая сыпь, себорея, алопеция. В связи с этим в настоящее время используются прогестиновые компоненты, обладающие минимальным андрогенным действием, либо антиандрогенным действием (конкурентное связывание андрогенных рецепторов прогестагенами и усиление синтеза белка, связывающего половые стероиды).

Так же снижению такого воздействия способствуют эстрогены. Существует несколько механизмов:

Итак, механизм первый : эстрогены понижают количество и чувствительность андрогенных рецепторов тканей. То есть - понижают чувствительность тканей к тестостерону и способность клеток захватывать и усваивать тестостерон.

Механизм второй : эстрогены понижают активность фермента 5-альфа-редуктазы и тем самым тормозят превращение тестостерона в более активный андроген дигидротестостерон (ДГТ, DHT). Это ограничивает действие тестостерона на те ткани, в которых он работает преимущественно в форме DHT (простата, семенные пузырьки, волосяные фолликулы).

Механизм третий : эстрогены повышают активность фермента 17-бета-ароматазы, с помощью которой тестостерон превращается в эстрадиол. То есть эстрадиол заставляет организм произвести еще эстрадиола из тестостерона.

Механизм четвертый : эстрогены повышают активность ферментов оксидазной системы печени, метаболизирующих тестостерон до неактивных 17-кетостероидов. То есть даже тот тестостерон, что еще есть в крови, метаболизируется и выводится быстрее.

Механизм пятый : эстрогены повышают синтез в печени особого белка SHBG - так называемого секс-стероид-связывающего глобулина. Благодаря этому в крови больше тестостерона плавает в связанном с белком неактивном состоянии и меньше - в свободном состоянии, доступном тканям и способном действовать на рецепторы и превращаться в DHT.

Механизм шестой : в очень больших дозах, применяемых в онкологии при раке простаты, эстрогены могут непосредственно блокировать тестостероновые рецепторы, конкурировать с тестостероном за их занятие подобно синтетическим антиандрогенам.

Комплексное действие КПК

1. Действие на яичники:

Постоянное использо­вание комбинированных препаратов подавляет функцию яичников. Развитие фолликулов мини­мально, отсутствуют такие обычно наблюдаемые у женщин с сохраненной овуляцией морфологичес­кие признаки, как желтое тело, большие фоллику­лы. При использовании КПК внешний вид яичников сходен с таковым у постменопаузальных женщин – они уменьшены в размерах и содержат много атретических фолликулов.

В 1971 г. было сделано предположение, что фактором риска для возникновения рака яичников является "непрерывная овуляция", которая отличает человека от других млекопитающих. При этом социальные условия делают большинство овуляций "бесполезными". Повторные травматизации поверхностного эпителия яичников в результате овуляций на протяжении всего репродуктивного периода может стать фактором, предрасполагающим к развитию опухоли. В связи с тем, что при применении ОК происходит блокирование овуляции, кажется вполне логичным сообщения об их профилактическом действии в отношении развития рака яичников. Уменьшая потребность в репарации эпителия после повторных овуляций, гормональные контрацептивы снижают и риск развития опухоли.

Научно доказано снижение риска (на 40% в течение 1 года) возникновения злокачественных и доброкачественных опухолей яичников, причем защитное действие сохраняется на длительный период после прекращения приема препаратов.

У большей части больных при прекращении при­ема препаратов нормальный менструальный цикл восстанавливается. Примерно у 75% пациенток овуляция происходит во время первого цикла и у 97% — после третьего цикла. Примерно в 2% слу­чаев аменорея сохраняется в течение нескольких лет после прекращения приема препаратов, особен­но у женщин, которые уже


9-09-2015, 00:45