Сахарный диабет

(СД) — эндокринное заболевание, характери­зующееся синдромом хронической гипергликемии, являющейся следствием недостаточной продукции или действия инсулина, что приводит к нарушению всех видов обмена веществ, прежде всего углеводного, поражению сосудов (ангиопатии), нервной системы (нейропатии), а также других органов и систем.

Согласно определению ВОЗ (1985) — сахарный диабет — со­стояние хронической гипергликемии, обусловленное воздействием на организм генетических и экзогенных факторов.

Распространенность сахарного диабета среди населения раз­личных стран колеблется от 2 до 4%. В настоящее время в мире насчитывается около 120 млн. больных сахарным диабетом.

Два основных типа сахарного диабета: инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) или СД I типа и инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) или СД II типа. При ИЗСД имеет место резко выраженная недостаточность секреции инсулина В(b)-клетками островков Лангерганса (абсолютная инсулиновая недостаточность), больные нуждаются в постоянной, пожизненной терапии инсулином, т.е. являются инсулинзависимыми. При ИНСД на первый план выступает недостаточность действия инсу­лина, развивается резистентность периферических тканей к инсу­лину (относительная инсулиновая недостаточность). Заместитель­ная терапия инсулином при ИНСД, как правило, не проводится. Больные лечатся диетой и пероральными гипогликемизирующими средствами. В последние годы установлено, что при ИНСД имеет место нарушение ранней фазы секреции инсулина.

Классификация сахарного диабета и других категорий нарушения толерантности к глюкозе (ВОЗ, 1985)

1. Клинические классы

1.1. Сахарный диабет:

1.1.1. Инсулинзависимый сахарный диабет.

1.1.2. Инсулиннезависимый сахарный диабет:

• у лиц с нормальной массой тела;

• у лиц с ожирением.

1.1.3. Сахарный диабет, связанный с недостаточностью пита­ния.

1.1.4. Другие типы сахарного диабета, связанные с определен­ными состояниями и синдромами:

• заболеваниями поджелудочной железы;

• заболеваниями гормональной природы;

• состояниями, вызванными лекарственными средствами или воздействием химических веществ;

• изменением инсулина или его рецепторов;

• определенными генетическими синдромами;

• смешанными состояниями.

1.2.Нарушенная толерантность к глюкозе:

• у лиц с нормальной массой тела;

• у лиц с ожирением;

• нарушенная толерантность к глюкозе, связанная с другими состояниями и синдромами.

1.3. Сахарный диабет беременных.

2. Статистически достоверные классыриска (лица с нормаль­ной толерантностью к глюкозе, но со значительно увеличенным риском развития сахарного диабета):

• предшествовавшие нарушения толерантности к глюкозе;

• потенциальные нарушения толерантности к глюкозе.

Классификация сахарного диабета (М. И. Балаболкин, 1989)

1.1. Клинические формы диабета.

1.1.1. Инсулинзависимый диабет (диабет I типа).

1.1.2. Инсулиннезависимый диабет (диабет II типа).

1.1.3. Другие формы диабета (вторичный, или симптоматиче­ский, сахарный диабет):

• эндокринного генеза (синдром Иценко-Кушинга, акро­мегалия, диффузный токсический зоб, феохромоцитома);

• заболевания поджелудочной железы (опухоль, воспа­ление, резекция, гемохроматоз и др.);

• другие, более редкие формы диабета (после приема раз­ личных лекарственных препаратов, врожденные гене­тические дефекты и др.).

1.1.4. Диабет беременных.

2. Степень тяжести диабета:

2.1.1. Легкая (I степень).

2.1.2. Средняя (II степень).

2.1.3. Тяжелая (III степень).

3. Состояние компенсации:

3.1.1. Компенсация.

3.1.2. Субкомпенсация.

3.1.3. Декомпенсация.

4. Острые осложнения диабета (часто как результат неадекват­ной терапии):

4.1.1. Кетоацидотическая кома.

4.1.2. Гиперосмолярная кома.

4.1.3. Лактацидотическая кома.

4.1.4. Гипогликемическая кома

5. Поздние осложнения диабета:

5.1.1. Микроангиопатии (ретинопатия, нефропатия).

5.1.2. Макроангиопатия.

5.1.3. Нейропатия.

6. Поражение других органов и систем (энтеропатия, гепатопатия, катаракта, остеоартропатия, дермопатия и др.).

7. Осложнения терапии:

7.1.1. Инсулинотерапии (местная аллергическая реакция, ана­филактический шок, липоатрофия).

7.1.2. Пероральными сахароснижающими средствами (аллерги­ческие реакции, нарушение функции желудочно-кишечного тракта и др.).

Инсулинзависимый сахарный диабет

Инсулинзависимый сахарный диабет (ИЗСД) — аутоиммунное заболевание, развивающееся при наследственной предрасполо­женности к нему под действием провоцирующих факторов внеш­ней среды (вирусная инфекция?, цитотоксические вещества?).

Вероятность развития заболевания повышают следующие фак­торы риска ИЗСД:

• отягощенная по сахарному диабету наследственность;

• аутоиммунные заболевания, в первую очередь эндокринные (аутоиммунный тиреоидит, хроническая недостаточность коры надпочечников);

i вирусные инфекции, вызывающие воспаление островков Лангерганса (инсулит) и поражение (b-клеток).

Этиология

Генетические факторы и маркеры

В настоящее время роль генетического фактора как причины сахарного диабета окончательно доказана. Это основной этиологи­ческий фактор сахарного диабета.

ИЗСД считается полигенным заболеванием, в основе которого лежат по меньшей мере 2 мутантных диабетических гена в 6 хро­мосоме. Они связаны с HLA-системой (Д-локусом), которая опре­деляет индивидуальный, генетически обусловленный ответ орга­низма и b-клеток на различные антигены.

Гипотеза полигенного наследования ИЗСД предполагает, что при ИЗСД имеются два мутантных гена (или две группы генов), которые рецессивным путем передают по наследству предраспо­ложенность к аутоиммунному поражению инсулярного аппарата или повышенную чувствительность b-клеток к вирусным антиге­нам либо ослабленный противовирусный иммунитет.

Генетическая предрасположенность к ИЗСД связана с опреде­ленными генами HLA-системы, которые считаются маркерами этой предрасположенности.

Согласно Д. Фостер (1987) один из генов восприимчивости к ИЗСД расположен на 6 хромосоме, так как имеется выраженная связь между ИЗСД и определенными антигенами лейкоцитов че­ловека (НLА), которые кодируются генами главного комплекса гистосовместимости, локализованными на этой хромосоме.

В зависимости от типа кодируемых белков и их роли в разви­тии иммунных реакций, гены главного комплекса гистосовмести­мости подразделяются на 3 класса. Гены I класса включают локусы А, В, С, которые кодируют антигены, присутствующие на всех ядросодержащих клетках, их функция заключается прежде всего в защите от инфекции, особенно вирусной. Гены II класса располо­жены в D-области, которая включает локусы DP,DQ, DR. Гены этих локусов кодируют антигены, которые экспрессируются толь­ко на иммунокомпетентных клетках: моноцитах, Т-лимфоцитах, b-лимфоцитах. Гены III класса кодируют компоненты комплемен­та, фактора некроза опухоли и транспортеров, связанных с процессингом антигена.

В последние годы сформировалось представление о том, что в наследовании ИЗСД, кроме генов НLА-системы (хромосома 6), принимает участие также ген, кодирующий синтез инсулина (хромосома 11); ген, кодирующий синтез тяжелой цепи иммуноглобулинов (хромосома 14); ген, отвечающий за синтез b-цепи Т-клеточного рецептора (хромосома 7) и др.

У лиц с наличием генетической предрасположенности к ИЗСД изменена реакция на факторы окружающей среды. У них ослаблен противовирусный иммунитет и они чрезвычайно подвержены цитотоксическому повреждению b-клеток вирусами и химическими агентами.

Вирусная инфекция

Вирусная инфекция может являться фактором, провоцирую­щим развитие ИЗСД. Наиболее часто появлению клиники ИЗСД предшествуют следующие вирусные инфекции: краснуха (вирус краснухи имеет тропизм к островкам поджелудочной железы, на­капливается и может реплицироваться в них); вирус Коксаки В, вирус гепатита В (может реплицироваться в инсулярном аппарате); эпидемического паротита (через 1-2 года после эпидемии паротита резко увеличивается заболеваемость ИЗСД у детей); инфекцион­ного мононуклеоза; цитомегаловирус; вирус гриппа и др. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждается сезонностью заболеваемости (часто впервые диагностируемые случаи ИЗСД у детей приходятся на осенние и зимние месяцы с пиком заболеваемости в октябре и январе); обнаружением высоких тит­ров антител к вирусам в крови больных ИЗСД; обнаружением с помощью иммунофлуоресцентных методов исследования вирусных частиц в островках Лангерганса у людей, умерших от ИЗСД. Роль вирусной инфекции в развитии ИЗСД подтверждена в экспери­ментальных исследованиях. М. И. Балаболкин (1994) указывает, что вирусная инфекция у лиц с генетической предрасположенно­стью к ИЗСД участвует в развитии заболевания следующим обра­зом:

• вызывает острое повреждение b-клеток (вирус Коксаки);

• приводит к персистенции вируса (врожденная цитомегаловирусная инфекция, краснуха) с развитием аутоиммунных реак­ций в островковой ткани.

Патогенез

В патогенетическом плане различают три вида ИЗСД: вирусиндуцированный, аутоиммунный, смешанный аутоиммунно-вирусинпуцированный.

Копенгагенская модель (Nerup и соавт., 1989). Согласно копен­гагенской модели, патогенез ИЗСД выглядит следующим образом:

• антигены панкреатотропных факторов (вирусы, цитотоксические химические вещества и др.), поступившие в организм, с одной стороны, повреждают b-клетки и приводят к высвобож­дению антигена b-клеток; с другой стороны, поступившие из­вне антигены взаимодействуют с макрофагом, фрагменты ан­тигена связываются с HLA-антигенами локуса D и образовав­шийся комплекс выходит на поверхность макрофага (т.е. про­исходит экспрессия антигенов DR). Индуктором экспрессииHLA-DR является g-интерферон, который производится Т-лимфоцитами-хелперами;

• макрофаг становится антигенпредставляющей клеткой и секретирует цитокин интерлейкин-1, который вызывает пролиферацию Т-лимфоцитов-хелперов, а также угнетает функцию b-клеток островков Лангерганса;

• под влиянием интерлейкина-1 стимулируется секреция Т-лимфоцитами-хелперами лимфокинов: g-интерферона и фактора некроза опухоли (ФНО);

• g-интерферон и ФНО непосредственно участвуют в деструкции b-клеток островков Лангерганса. Кроме того, g-интерферон индуцирует экспрессию антигенов HLA II класса на клетках эндотелия капилляров, а интерлейкин-1 увеличивает прони­цаемость капилляров и вызывает экспрессию антигенов HLA I и II классов на b-клетках островков, b-клетка, экспрессировавшая HLA-DR, сама становится аутоантигеном, таким обра­зом формируется порочный круг деструкции новых b-клеток.

Лондонская модель деструкции b -клеток (Во ttazzo и соавт., 1986). В 1983 г. Bottazzo обнаружил аберрантную (т.е. не свойст­венную норме) экспрессию молекул HLA-D-локуса на b-клетках островков Лангерганса у больных ИЗСД. Этот факт является ос­новным в лондонской модели деструкции b-клеток. Механизм повреждения b-клеток запускается взаимодействием внешнего антигена (вируса, цитотоксического фактора) с макрофагом (также, как и в копенгагенской модели). Аберрантная экспрессия антигенов DRз и DR4b-клетках индуцируется влиянием ФНО и g-интерферона при высокой концентрации интерлейкина-1.b-клетка становится аутоантигеном. Островок инфильтрируется Т-хелперами, макрофагами, плазматическими клетками, продуци­руется большое количество цитокинов, развивается выраженная иммуновоспалительная реакция с участием цитотоксических Т-лимфоцитов и натуральных киллеров. Все это ведет к деструк­ции b-клеток. В последнее время важное значение в деструкции b-клеток придают азота оксиду (NО). Азота оксид образуется в организме из L-аргинина под влиянием фермента NO-синтазы. Установлено, что в организме имеется 3 изоформы NO-синтазы:эндотелиальная, нейрональная и индуцированная (иNO-синтаза). Под влиянием эндотелиальной и нейрональной NO-синтаз из L-аргинина образуется азота оксид, участвующий в процессах пе­редачи возбуждения в нервной системе, а также обладающий вазодилатирующим свойством. Под влиянием иNO-синтазы из L-аргинина образуется азота оксид, обладающий цитотоксическим и цитостатическим эффектами.

Установлено, что под влиянием интерлейкина-1 происходит экспрессия иNO-синтазы в b-клетках островков Лангерганса и непосредственно в b-клетках образуется большое количество цито­токсического азота оксида, вызывающего их деструкцию и угне­тающего секрецию инсулина.

Ген иNO-синтазы локализуется на 11 хромосоме рядом с ге­ном, кодирующим синтез инсулина. В связи с этим существует предположение, что в развитии ИЗСД имеют значение одновременные изменения структуры этих генов 11 хромосомы.

В патогенезе ИЗСД имеет значение также генетически обу­словленное снижение способности b-клеток к регенерации у лиц, предрасположенных к ИЗСД. b-клетка является высоко специали­зированной и имеет очень низкую способность к регенерации. Обнаружен ген регенерации b-клеток. В норме регенерация b-клеток осуществляется в течение 15-30 суток.

В современной диабетологии предполагается следующая ста­дийность развития ИЗСД.

Первая стадия — генетическая предрасположенность, обуслов­ленная наличием определенных антигенов HLA-системы, а также генами 11 и 10 хромосом.

Вторая стадия — инициация аутоиммунных процессов в b-клетках островков под влиянием панкреатотропных вирусов, цитотоксических веществ и каких-либо других неизвестных фак­торов. Важнейшим моментом на этой стадии является экспрессия b-клетками HLA-DR-антигенов и глутаматдекарбоксилазы, в связи с чем они становятся аутоантигенами, что вызывает развитие от­ветной аутоиммунной реакции организма.

Третья стадия — стадия активных иммунологических процес­сов с образованием антител к b-клеткам, инсулину, развитием аутоиммунного инсулита.

Четвертая стадия — прогрессивное снижение секреции инсу­лина, стимулированной глюкозой (1 фазы секреции инсулина).

Пятая стадия — клинически явный диабет (манифестация са­харного диабета). Эта стадия развивается, когда происходит дест­рукция и гибель 85-90% b-клеток. По данным Wallenstein (1988) при этом еще определяется остаточная секреция инсулина, причем антитела на нее не влияют.

У многих больных после проведенной инсулинотерапии насту­пает ремиссия заболевания («медовый месяц диабетика»). Ее дли­тельность и выраженность зависит от степени повреждения b-клеток, их способности к регенерации и уровня остаточной сек­реции инсулина, а также тяжести и частоты сопутствующих вирус­ных инфекций.

Шестая стадия — полная деструкция b-клеток, полное отсут­ствие секреции инсулина и С-пептида. Клинические признаки сахарного диабета возобновляются и инсулинотерапия вновь ста­новится необходимой.

Инсулиннезависимый сахарный диабет

Инсулиннезависимый сахарный диабет (ИНСД) рассматрива­ется в настоящее время как гетерогенное заболевание, характери­зующееся нарушением секреции инсулина и чувствительности периферических тканей к инсулину (инсулинорезистентностью).

Факторами риска развития ИНСД являются:

• наследственная предрасположенность; генетическая основа ИНСД прослеживается почти в 100% случаев. Риск развития ИНСД возрастает от 2 до 6 раз при наличии сахарного диабета у родителей или ближайших родственников;

• ожирение — важнейший фактор риска развития ИНСД. Риск развития ИНСД при наличии ожирения I ст. увеличивается в 2 раза, при II ст. — в 5 раз, при III ст. — более, чем в 10 раз. С развитием ИНСД более тесно связана абдоминальная форма ожирения, чем периферическое распределение жира в нижних частях тела.

Этиология

Генетический фактор

Генетическому фактору в развитии ИНСД в настоящее время придается наибольшее значение. Подтверждением генетической основы ИНСД служит то обстоятельство, что у обоих однояйцевых близнецов он развивается в 95-100%. Однако окончательно гене­тический дефект, ответственный за развитие ИНСД, не расшиф­рован. В настоящее время обсуждаются два возможных варианта:

• наличие двух дефектных генов, при этом один из них (на 11 хромосоме) ответственен за нарушение секреции инсулина, второй — за развитие инсулинорезистентности (возможно, де­фект гена 12 хромосомы, ответственного за синтез инсулиновых рецепторов);

• наличие общего генетического дефекта в системе узнавания глюкозы b-клетками или периферическими тканями, что при­водит к снижению поступления глюкозы в клетки или к сни­жению секреции инсулина b-клетками в ответ на глюкозу. Предполагается, что ИНСД передается доминантным путем.

Избыточное питание и ожирение

Диабетогенным является питание, характеризующееся употреб­лением высококалорийной пищи с большим количеством легко всасывающихся углеводов, сладостей, алкоголя, и дефицитом рас­тительной клетчатки. Роль такого питания особенно возрастает при малоподвижном образе жизни. Указанный характер питания и ожирение тесно взаимосвязаны и способствуют нарушению секре­ции инсулина и развитию инсулинорезистентности.

Снижение

к инсулину

Рис. 1. Уровни нарушения гомеостаза глюкозы при ИНСД

( u - снижение, t - повышение) (А. С. Аметов, 1995).

Патогенез

Механизм нарушения гомеостаза глюкозы, а, следовательно, патогенез ИНСД, обусловлен нарушениями на трех уровнях (рис. 1);

• в поджелудочной железе — нарушается секреция инсулина;

• в периферических тканях (в первую очередь в мышцах), кото­рые становятся резистентными к инсулину, что, естественно, приводит к нарушению транспорта и метаболизма глюкозы;

• в печени — повышается продукция глюкозы.

Нарушения секреции инсулина

Нарушения секреции инсулина являются первым ключевым дефектом при ИНСД и выявляются как на самой ранней, так и на выраженной стадиях заболевания.

Нарушения секреции инсулина выражаются в качественных, кинетических и количественных изменениях.

Нарушения углеводного обмена

При сахарном диабете нарушается поступление глюкозы в клетку инсулинзависимых тканей; снижается активность ключевых ферментов аэробного гликолиза и цикла Кребса, нарушается обра­зование энергии, развивается энергетический дефицит, гипоксия

клеток; усиливается гликогенолиз и глюконеогенез, а также пре­вращение глюкозо-6-фосфата в глюкозу. Все это приводит к уве­личению содержания в крови глюкозы, которая не усваивается клетками в связи с дефицитом инсулина.

Указанные нарушения углеводного обмена ведут к гипергликемии, глюкозурии (реабсорбция глюкозы в почечных канальцах снижается из-за дефицита энергии и в связи с большим количест­вом фильтруемой почками глюкозы), соответственно развивается полиурия (в связи с высокой осмолярностью мочи), жажда, обез­воживание. Появлению жажды способствует также повышение осмолярности плазмы в связи с гипергликемией.

Длительный дефицит инсулина приводит к прогрессирующему увеличению фильтрации глюкозы и мочевины, что снижает реабсорбцию в почечных канальцах воды и электролитов. В итоге по­теря электролитов (натрия, калия, магния, фосфора) и дегидрата­ция возрастают.

Потеря калия и недостаточное образование гликогена из глю­козы приводит к общей и мышечной слабости. В ответ на энергети­ческий дефицит появляется полифагия.

У больных сахарным диабетом активируются пути метаболизма глюкозы, независимые от инсулина: полиоловый (сорбитоловый), глюкуронатный и гликопротеиновый.

Глюкоза под влиянием фермента альдозредуктазы восстанавли­вается в сорбитол. Последний под влиянием сорбитолдегидрогеназы превращается в норме во фруктозу, которая далее метаболизируется по пути гликолиза. Сорбитолдегидрогеназа является инсулинзависимым ферментом. При сахарном диабете в условиях де­фицита инсулина превращение сорбитола во фруктозу нарушается, образуется избыточное количество сорбитола, который накаплива­ется в хрусталике, нервных волокнах, сетчатке, способствуя их поражению. Сорбитол — высокоосмотичное вещество, интенсивно притягивает воду, что является одним из механизмов развития нейропатии и катаракты.

В норме глюкоза через уридиндифосфатглюкозу превращается в глюкуроновую кислоту, а также используется для синтеза гли­когена. В связи с тем, что использование уридиндифосфатглюкозы для синтеза гликогена уменьшено, резко увеличивается синтез глюкуроновой кислоты и гликозаминогликанов, что имеет значе­ние в развитии ангиопатий.

Кроме того, имеет место также интенсивный синтез гликопро­теинов, что также способствует прогрессированию ангиопатий.

Нарушения белкового обмена

При сахарном диабете снижается активность пентозного цикла метаболизма глюкозы, что способствует нарушению синтеза белка.

Увеличение глюконеогенеза сопровождается усилением катабо­лизма белка, истощением его запасов, так как глюконеогенез начитается с аминокислот. Снижение синтеза и увеличение катабо­лизма белка способствует похуданию и гипотрофии мышц. Большое значение имеет также гликозилирование белков, в пер­вую очередь гемоглобина.

Нарушения жирового обмена

Дефицит инсулина и угнетение пентозного цикла метаболизма глюкозы нарушают синтез жира и способствуют липолизу, в ре­зультате увеличивается количество жирных кислот и глицерина. Большое количество жирных кислот поступает в печень, где они превращаются в нейтральные жиры и вызывают жировую инфильтрацию печени.

Избыток жирных кислот приводит также к образованию боль­шого количества кетоновых тел, которые не успевают сгорать в цикле Кребса, развиваются кетонемия, кетонурия. В процессе уда­ления из организма кетоновых тел участвуют легкие, появляется запах ацетона изо рта.

Кетонурия (выделение с мочой кетоновых тел: b-оксимасляной и ацетоуксусной кислот) усугубляет гипонатриемию и гипокалиемию, так как b-оксимасляная и ацетоуксусная кислоты связываются с ионами натрия и калия.

Клиническая картина

Клиническая картина явного (манифестного) сахарного диабе­та очень характерна.

Основными жалобами больных являются:

• выраженная общая и мышечная слабость (в связи с дефицитом образования энергии, гликогена и белка в мышцах);

• жажда (в периоде декомпенсации сахарного диабета больные могут выпивать 3-5 л и больше жидкости


8-09-2015, 21:20