Зміст
Фармакологія
Шляхи проникнення лікарських засобів через біологічні мембрани
Шляхи введення лікарських засобів
Розподілення ліків у організмі
Перетворення (біотрасформація) ліків у організмі
Шляхи виведення (екскреції) ліків із організму
Фармакодинаміка лікарських препаратів
Принципи дозування лікарських препаратів
Повторне застосування лікарських засобів
Комбіноване застосування лікарських засобів
Основні види лікарської терапії
Умови, які впливають на дію лікарських засобів
Основна та побічна дія препаратів
Список літератури
Фармакологія
Фармакологія - наука про взаємодію лікарських засобів з організмом людини. Фармакологія вивчає лікарські засоби, які застосовуються для лікування і профілактики різних захворювань. За висловленням І.П. Павлова, фармакологія "знайомить лікаря з його головою зброєю", тобто з препаратами, які будуть введені в організм хворого. Це одна з найбільш складних дисциплін, яку вивчають студенти в медичних вузах.
Фармакологія поділяється на загальну та спеціальну. Загальна фармакологія - це загальні закономірності взаємодії ліків з організмом людини (хворого). Спеціальна фармакологія вивчає фармакологічні групи препаратів та конкретні препарати. Знання загальної фармакології дозволяють зрозуміти і полегшують засвоєння спеціальної фармакології. Як загальна, так і спеціальна фармакологія поділяються на дві частини: фармакокінетику та фармакодинаміку.
Фармакокінетика - це розділ фармакології, який вивчає, що відбувається з лікарськими засобами в організмі (всмоктування, розподілення, депонування, метаболізм і виведення з організму).
Фармакодинаміка - це розділ фармакології, який вивчає дію лікарських засобів на організм людини (біологічні ефекти, локалізацію та механізм дії засобів).
Шляхи проникнення лікарських засобів через біологічні мембрани
Перш ніж досягти місця своєї дії, ліки проходять в організмі ряд тканинних бар`єрів. Існує 5 основних механізмів транспорту речовин через біологічні мембрани (бар`єри).
1. Пасивна дифузія через мембрани клітин. Це найбільш важливий механізм проникнення ліків, який визначається градієнтом концентрації речовин. Цим шляхом проникають ліпофільні речовини. Ліпофільність препарату залежить від величини заряду його молекул. Чим більший заряд, тим гірше речовина розчиняється в жирах, і навпаки. Ступінь іонізації препарату залежить від рН оточуючого середовища. Якщо препарат є слабкою кислотою, то в кислому середовищі він буде погано іонізований і його молекули будуть краще проникати через біологічні мембрани шляхом дифузії. Таким препарат призначають відразу після їжі, коли вміст шлунка має максимально низьку величину рН. Навпаки, препарат, який є слабкою основою, краще призначати всередину до їжі або через 1,5-2 години після їжі, коли кислотність мінімальна. Крім того, ліки, які є слабкими кислотами, краще запивати кислими розчинами, а ліки - слабкі основи - лужними розчинами (наприклад, мінеральними водами, молоком).
Рівень рН плазми крові дорівнює 7,4, а от в різних середовищах організму він може мати інші величини. Так, рН сечі дорослих вранці дорівнює 4,8, а ввечері - 7,4. Через це слабкі кислоти (наприклад, аспірин, потрапивши в ранкову сечу, буде краще реабсорбуватися, що сприяє його затримці в організмі).
2. Фільтрація через пори мембрани є другорядним шляхом проникнення засобів через біологічні бар`єри. Діаметр пор невеликий (близько 4 Å), що унеможливлює проникнення молекул більшого розміру. Шляхом фільтрації через мембрани проникають вода та невеликі за розміром незаряджені водорозчинні молекули (сечовина, цукри). Напрям руху залежить від різниці концентрацій речовин з обох боків мембрани, а також від швидкості току рідини через мембрани.
Лікарські засоби з вираженою полярністю, які є досить сильними кислотами або основами, легко іонізуються і мають великий заряд, не проникають ні через пори, ні через ліпопротеїдний шар мембран (наприклад, гепарин, міорелаксанти). Такі препарати не всмоктуються у шлунково-кишковому тракті і не проникають через гематоенцефалічний бар`єр та плаценту. Через це такі препарати вводять за допомогою ін`єкцій.
3. Полегшений транспорт через мембрану можливий для деяких речовин (глюкоза, амінокислоти та ін.). Даний вид транспорту здійснюється за допомогою каналів зі спеціальними білками-переносниками (пермеазами). Пермеази строго вибірково з`єднуються з певними сполуками і транспортують їх всередину клітини. Даний процес може відбуватися проти концентраційного градієнта.
4. Активний транспорт характеризується вибірковістю до певних сполук. Від полегшеного транспорту він відрізняється тим, що в даному випадку білки-переносники використовують для своєї роботи енергію, яка утворюється при гідролізі АТФ. Активний транспорт може відбуватися проти концентраційного та електрохімічного градієнтів. Шляхом активного транспорту через мембрани проникають деякі амінокислоти, азотисті сполуки та їх похідні.
5. Піноцитоз - це поглинання позаклітинних речовин з утворенням везикул. При цьому речовина контактує з ділянкою мембрани, яка прогинається всередину. Прогнуті краї мембрани змикаються і утворюється везикула, в середині якої перебуває речовина. Дана везикула відокремлюється від зовнішньої поверхні мембрани і переноситься всередину клітини. За допомогою піноцитозу всередину клітини проникають білки, пептидні гормони.
Шляхи введення лікарських засобів
Існують ентеральні та парентеральні шляхи введення лікарських засобів у організм.
До ентеральних належать шляхи введення через шлунково-кишковий тракт: пероральний, сублінгвальний, ректальний, введення за допомогою зонда у дванадцятипалу кишку.
Пероральний шлях найбільш природний, простий і зручний. Але даний шлях введення ліків зовсім не кращий у випадках, коли необхідно надати невідкладну допомогу хворому. У шлунково-кишковому тракті засіб може змінюватися під впливом кислого середовища шлунка, пепсину та кишкових ферментів. При цьому активність препарату може зменшуватися або втрачатися зовсім. На величину та швидкість всмоктування ліків із шлунково-кишкового тракту впливають наявність і характер їжі, оскільки її компоненти можуть уповільнювати всмоктування шляхом утворення з препаратом неактивних комплексів. Щоправда, іноді можливе посилення швидкості та повноти всмоктування лікарського засобу під впливом компонентів їжі.
Частіше за все, препарати доцільно приймати за 30-40 хвилин до їди або через 1-2 години після неї. При пероральному прийманні дія препарату починає розвиватися, як правило, через 15-40 хвилин. Лікарські засоби, які покриті оболонкою або знаходяться у капсулах, всмоктуються у тонкому кишечнику. Жиророзчинні сполуки всмоктуються у кишечнику після емульгування жовчними кислотами. Після всмоктування засіб потрапляє через систему ворітної вени у печінку, де частково зазнає біотрансформації. Лише після цього препарат надходить у загальний кровотік і починає діяти. Саме біотрансформація під час першого пасажу через печінку в основному зумовлює те, що при прийманні всередину дози препаратів, як правило, в 2-3 рази вище, ніж при підшкірному та внутрішньом’язовому введенні.
У зв`язку з тим, що дія препарату розвивається лише після його надходження у загальний кровотік, був запропонований термін "біодоступність". Біодоступність відображає виражене у відсотках відношення кількості незміненої речовини, яка перебуває у крові, до введеної в організм дози препарату.
В наслідок високого кровопостачання слизової оболонки ротової порожнини всмоктування препаратів при сублінгвальному (під язик) прийманні відбувається швидко. Препарати, прийняті сублінгвально, не зазнають руйнівного впливу соляної кислоти і ферментів шлунково-кишкового тракту. Їх всмоктування здійснюється через систему верхньої порожнистої вени, що забезпечує надходження препарату в загальний кровотік, минаючи печінку. Все це зумовлює більш швидкий і виражений ефект препарату, ніж при прийманні всередину.
Ректальний (через пряму кишку) шлях використовується у випадках, коли пероральне приймання засобу неможливе або коли потрібний вплив на слизову оболонку прямої кишки. Даний шлях введення забезпечує досить швидкий розвиток ефекту препарату. Приблизно 50% дози, введеної ректальним шляхом, надходить у нижню порожнисту вену, а потім у печінку. Інша половина дози надходить у загальний кровотік, минаючи печінку. Це причина того, що при ректальному введенні ефект препарату, як правило, на 25-33% вище, ніж при прийманні всередину. Об`єм лікувальної клізми складає приблизно 25-100 мл. У випадках, коли вводять препарат, що подразнює слизову оболонку прямої кишки, до розчину препарату додають слиз крохмалю (30-50% загального об`єму). Для впливу на слизову оболонку прямої кишки (при геморої, тріщинах прямої кишки та ін) препарати вводять у вигляді ректальних супозиторіїв, що забезпечує більш тривалий місцевий ефект.
Парентеральні шляхи введення препаратів використовуються як для досягнення резорбтивних ефектів (підшкірно, внутрішньом`язово, внутрішньовенно та ін.), так і для місцевої дії (введення всередину порожнин). Парентеральне введення препаратів має ряд переваг, серед яких точність дозування, швидкий розвиток ефекту, менша доза препарату порівняно з ентеральним введенням. Але поряд з цим введення ін`єкційних форм препаратів може супроводжуватися інфікуванням (необхідно дотримання стерильності), можливістю передозування, розвитком ускладнень на місці введення (тромбози, пошкодження ендотелію судин та ін.).
Внутрішньовенний шлях забезпечує швидкий ефект та швидку появу високих концентрацій препарату в серці та центральній нервовій системі (хоча в подальшому відбувається перерозподіл препарату в організмі). Як правило, внутрішньовенно засоби вводять повільно. Можливі однократне, крапельне введення та інфузія. Не можна вводити внутрішньовенно нерозчинні сполуки, олійні розчини (через можливість емболій), засоби з вираженою подразливою дією, препарати, які спричиняють зсідання крові або гемоліз.
Внутрішньоартеріальний шлях введення забезпечує високу концентрацію препарату в ділянці, кровопостачання якої відбувається за допомогою даної артерії. Даний шлях використовують при лікуванні обморожень, ендоартериїтів, при рентгенологічному дослідженні та ін.
Внутрішньокістковий шлях введення за швидкістю розвитку ефекту наближається до внутрішньовенного. Даний шлях введення ліків застосовують у травматології для регіонарного знеболювання кінцівок, при введенні плазмозамінників (і навіть крові) при масивних опіках, в тому числі у дітей (введення в п`яткову кістку).
Внутрішньосерцевий шлях використовується практично лише в одному випадку - при зупиненні серця. Мета при цьому - відновити роботу синоатріального вузла. Ін`єкцію поєднують з масажем серця.
Субарахноїдальний шлях використовують для введення у спинномозковий канал (з проколюванням оболонок мозку) місцевих анестетиків, морфіну, деяких антибіотиків (при менінгітах). Ін`єкцію робить досвідчений анестезіолог або хірург.
Епідуральний шлях забезпечує введення препаратів у спинномозковий канал (але тверда оболонка мозку не проколюється). Даний шлях як різновид місцевої анестезії часто використовується для знеболювання органів і ділянок тіла, які розміщені нижче рівня ін`єкції.
Внутрішньоочеревинний шлях застосовують рідко. Таким шляхом можуть вводити антибіотики під час операцій на органах черевної порожнини.
При внутрішньом`язовому введенні найчастіше роблять ін`єкцію в зовнішній верхній квадрант сідничного м`яза. При введенні олійних розчинів або суспензій необхідно попередньо переконатися, що голка не потрапила в судину. Всмоктування ліків можна прискорити, використовуючи зігрівання, або уповільнити, використовуючи міхур з льодом.
Підшкірний шлях широко застосовується для введення багатьох лікарських засобів, вакцин, інсуліну. Підшкірні ін`єкції болючі. Ліки, введені під шкіру, всмоктуються повільніше, ніж введені у м`яз. Найшвидше всмоктуються ліки, введені під шкіру живота, плеча або шиї. Якщо неможливо ввести лікарські засоби внутрішньовенно (при обширних опіках та ін.), підшкірне введення використовують для боротьби із зневодненням, порушеннями електролітного балансу та кислотно-лужної рівноваги, для парентерального харчування хворого. За добу цим шляхом можна ввести близько 1,5-2 л рідини. Розчини обов`язково повинні бути ізотонічними.
Ендолімфатичний шлях передбачає введення ліків в лімфатичну систему. Як правило, препарати вводять у лімфатичні судини тильної сторони стопи, катетеризація яких проводиться за допомогою мікрохірургічної техніки. Препарат вводять спеціальним дозатором зі швидкістю 0,3 мл/хв. Всі розчини повинні бути теплими. Даний спосіб введення застосовують при захворюваннях, які характеризуються активною участю в патологічному процесі лімфатичної системи (бактеріальні інфекції, перед операціями з метою профілактики гнійних ускладнень).
Інгаляційний шлях використовують для впливу на мускулатуру бронхів при астмі, для лікування гнійних інфекцій бронхів і легенів, при запаленні трахеї, глотки, для проведення кисневої терапії та інгаляційного наркозу. З потоком повітря за допомогою спеціальної апаратури (інгалятори, спрей-балончики та ін.) лікарські засоби надходять у дихальні шляхи у вигляді газів, парів або аерозолів. Тісний контакт повітря, що вдихається, з кров`ю забезпечує швидку абсорбцію ліків. Сила ефекту змінюється при зміні концентрації речовини у повітрі, яке вдихає пацієнт.
Нашкірний спосіб введення, як правило, використовують для забезпечення резорбтивної дії речовин з вираженими ліпофільними властивостями. Швидкість всмоктування препаратів пропорційна їх розчинності у жирах. Пошкодження шкіри (мацерація, тріщини та ін.) збільшують швидкість всмоктування. Проникаюча здатність значно залежить від характеру мазевої основи, на якій виготовлений препарат. Препарати добре всмоктуються, якщо виготовлені на ланоліні, свинячому жирі, спермацеті, диметилсульфоксиді. Останній одночасно проявляє протизапальну, протиалергічну і антимікробну дії. Активне втирання препаратів сприяє проникненню їх в глибокі шари шкіри і всмоктуванню. Трансдермальні форми препаратів набувають все більшого поширення, оскільки дають змогу тривалий час підтримувати постійну концентрацію засобів у плазмі крові.
Інтраназальний і кон`юнктивальний шляхи введення. Слизова оболонка носа має значне кровопостачання і забезпечує високий ступінь всмоктування ліків. Інтраназально ліки вводять у вигляді крапель, мазей, емульсій. Як правило, інтраназальний спосіб введення використовується при лікуванні нежитю. Введення ліків у кон`юнктивальний мішок у вигляді розчинів, мазей, очних плівок використовують лише для місцевої терапії при глаукомі, початковій стадії катаракти, кон`юнктивітах, трахомі та ін.
Розподілення ліків у організмі
Після всмоктування у кров лікарські засоби нерівномірно розподіляються в органах та тканинах організму. Суттєво впливають на розподіл речовин біологічні бар`єри. До них відносяться стінка капілярів, цитоплазматичний, гематоенцефалічний і плацентарний бар`єри.
Більшість препаратів легко долає стінку капілярів. Одні засоби проникають через пори шляхом фільтрації, інші проникають через капілярну стінку шляхом дифузії. Деякі гідрофільні сполуки долають капілярну стінку за допомогою транспортних систем.
Гематоенцефалічний бар`єр є суттєвою перешкодою на шляху проникнення ліків у центральну нервову систему. Капіляри мозку не мають пор, в них відсутній піноцитоз. Крім того, зовнішня поверхня ендотелію судин вислана астроглією, що створює додатковий бар`єр на шляху препаратів до центральної нервової системи. Загалом гідрофільні сполуки погано проникають до мозку, а ліпофільні - добре. Під час запальних процесів мозкових оболонок проникність гематоенцефалічного бар`єра збільшується.
Плацента є суттєвим бар`єром для проникнення ліків з організму матері в організм плода. Через плаценту проходять ліпофільні і деякі гідрофільні (іонізовані) речовини.
Після всмоктування значна кількість лікарських засобів зв`язується з білками плазми, в основному - з альбумінами. Високий ступінь зв`язування характерний для сульфаніламідів тривалої дії, напівсинтетичних пеніцилінів і деяких інших антибіотиків та протизапальних засобів і т.д. Зв`язані з білками препарати не проникають у тканини, погано фільтруються у нирках, довше затримуються в організмі і фактично позбавлені фармакологічної дії. Між вільною фракцією препарату і фракцією, яка зв`язана з білками, підтримується динамічна рівновага: у міру проникнення вільного засобу у тканини його кількість у плазмі підтримується за рахунок вивільнення зі зв`язаної фракції.
При внутрішньовенному введенні розподілення ліків відбувається у два етапи: вміст препарату у крові швидко досягає пікових концентрацій, і він в першу чергу надходить у тканини, які мають інтенсивне кровопостачання (серце, мозок, легені, нирки). Ці органи, образно кажучи, "приймають на себе перший фармакологічний удар" препарату. Протягом наступних 10 хвилин після ін`єкції відбувається перерозподіл препарату по всій водній фазі організму, включаючи органи, які мають уповільнений кровотік (м`язи, підшкірна клітковина та ін.). При підшкірному і внутрішньом`язовому введенні перша фаза виражена слабо, тому що резорбція препарату з місця ін`єкції і розподіл його по організму відбуваються паралельно.
Подальший розподіл ліків залежить від їх ліпофільних чи гідрофільних властивостей і спорідненості до певних тканин. Ліпофільні препарати інтенсивно поглинаються жировою тканиною, створюючи в ній депо. Препарати вивільняються із депо у міру виведення із організму і зниження їх концентрації у крові. Деякі препарати проявляють вибіркову спорідненість до певних органів і тканин. Депонована частина препарату вивільняється із депо і виявляє свою дію в той час, коли концентрація препарату крові стала достатньо низькою.
Перетворення (біотрасформація) ліків у організмі
Більшість лікарських засобів зазнає в організмі метаболічних змін. Даний процес має назву біотрансформації. Суть метаболічних перетворень полягає в тому, щоб чужорідний, небезпечний для організму засіб перетворився у висоководорозчинну сполуку, яка може бути легко виведена із сечею, жовчю або потом. Такі полярні метаболіти погано розчиняються у ліпідах і мають низьку здатність взаємодіяти з білками плазми крові і тканин. Метаболіти, як правило, погано проникають через біологічні мембрани і не зазнають реабсорбції у нирках і кишечнику.
Біотрансформація лікарських засобів відбувається переважно у мікросомальному апараті печінки. Деякі метаболічні перетворення певних ліків можуть відбуватися у кишечнику, легенях, шкірі та плазмі крові. Лише деякі препарати виводяться із організму в незміненому вигляді.
Розрізняють два основних види метаболізму лікарських засобів:
метаболічна трансформація;
кон`югація.
Метаболічна трансформація - це хімічне перетворення речовини шляхом окиснення, відновлення або гідролізу.
Окиснення є одним із найпоширеніших шляхів інактивації препаратів. Окиснення препаратів відбувається у печінці з участю мікросомальних ферментів оксидаз (основний представник цитохром Р-450). Суть окиснення полягає у відщепленні іонів водню від бокових ланцюгів молекул препаратів. В реакції беруть участь НАДФ та кисень.
Відновлення є більш рідкісним шляхом метаболізму ліків. Реакції відновлення каталізують такі ферментні системи, як нітро - та азоредуктази і ін. Метаболізм шляхом відновлення характерний для стероїдних гормонів та їх аналогів.
Гідроліз - це шлях інактивації складних ефірів та амідів. У процесі гідролізу руйнується ефірний або амідний зв`язок. Реакція відбувається за участю води. Ферменти, які каталізують гідроліз (естерази), проявляють субстратну специфічність.
Кон`югація - це реакція приєднання до молекули лікарського засобу певного гідрофільного ендогенного метаболіту. Ці метаболіти попередньо активуються, утворюючи макроергічний зв`язок за рахунок АТФ. Типовими реакціями кон`югації є приєднання до молекул препаратів залишків оцтової або глюкуронової кислот, глутатіону, сульфатів, гліцину, метильного залишку та ін. Кон`югація може бути єдиним шляхом перетворення лікарських речовин у організмі, або ж вона відбувається після попередньої метаболічної трансформації. У процесі метаболічної трансформації і кон`югації препарати, як правило, втрачають біологічну активність. Процеси знешкодження ліків суттєво уповільнюються у хворих з патологією печінки (цироз, гострі та хронічні гепатити та ін.). Це призводить до зростання тривалості дії препаратів, розвитку явищ передозування.
Деякі препарати можуть пригнічувати мікросомальні ферменти печінки (левоміцетин, бутадіон та ін.) або немікросомальні ферменти (антихолінестеразні засоби, інгібітори
8-09-2015, 22:04