Вступ

Думка тимчасово змінювати властивості речовини, роздрібнивши їх на дрібні дози й ізолювавши їх одне від одного оболонкою, у фармацевтичній технології не нова. Приваблива ідея упакування невеликих кількостей речовини (вагою в мільйонні частки міліграма) обговорювалася ще в 30-і роки ХХ століття.

Розробити технологію упакування малих кількостей речовини – твердих часток, крапельок рідини, молекул газу, вірусів і бактерій – удалося, однак, лише в останні десятиріччя за допомогою так званої мікрокапсуляції.

Мікрокапсуляція – нова область технології, що вирішує задачі поліпшення експлуатаційних і технологічних властивостей речовин і матеріалів. Потенційні можливості мікрокапсуляції дуже великі і різноманітні. Використовуючи різноманітні методи мікрокапсуляції, можна з рідких речовин одержувати сипучі порошки, робити розчинні речовини «нерозчинними», одержувати суміші з несумісних компонентів, готувати ліки пролонгованої дії, вирішувати питання безпечного збереження токсичних і вибухонебезпечних речовин і т.д.

За допомогою полімерних матеріалів (желатин, метил-, етилцелюлоза, поліетилен, нейлон, полівінілхлорид і т.д.) можна одержати мікрокапсули визначеного розміру, з контрольованою вагою вмісту капсул, заданою розміром пор оболонки, міцністю і проникністю. Можна одержати мікрокапсули, пористі стінки оболонки яких пропускають гази і пари, але не пропускають воду. В інших випадках через пори можуть безперешкодно проходити білкові речовини, що складаються із сотень тисяч атомів.

При цьому мікрокапсульовані розчинні речовини, рідини і гази поводяться як нерозчинні, псевдотверді тіла і мають вид сухих сипучих порошків. Однак мікрокапсульована речовина легко повертається в первісний стан – варто лише зруйнувати оболонку (тиск, температура).

Особливо важливу роль мікрокапсуляція, як новий технологічний процес упакування мікроскопічних доз лікарських речовин, грає у фармацевтичній практиці. Мікрокапсулювання дозволяє маскувати неприємний, подразнюючий чи гіркий смак і запах ліків, сполучати і зберігати в одній лікарській формі взаємно реагуючі між собою препарати, підвищувати стабільність речовин, що легко окислюються, знижувати летючість, займистість і вибухонебезпечність. Новий спосіб упакування лікарських речовин дозволяє деякі з препаратів застосовувати не у виді ін'єкційних розчинів, що вводяться підшкірно чи внутрішньом’язево за допомогою шприца, а у формі таблеток, пігулок, мазей. До них відносяться, зокрема, гормони (інсулін), ряд вітамінів і антибіотиків.

Багато які з цих речовин, прийняті в звичайному виді через рот, руйнуються в кислому середовищі шлункового соку. Якщо ж вони знаходяться у виді мікрокапсул з кислотостійкою оболонкою, то їх розчинення настає тільки в кишечнику.

Мікрокапсуляція відкриває широкі можливості для пролонгації, подовження лікувальної дії, введених в організм лікарських засобів. Це дозволяє відмовитися від багаторазових прийомів ліків протягом доби і підвищити терапевтичний ефект у лікуванні багатьох хронічних захворювань. Змінюючи властивості оболонок шляхом уведення допоміжних речовин (ПАР, пластифікатори), змінюючи технологічні прийоми виробництва, можна забезпечити одержання мікрокапсул з необхідною швидкістю вивільнення діючих речовин і одержати ефективний медикаментозний засіб із заданим режимом пролонгації.

1. Мікрокапсулювання фармацевтичних препаратів

1.1 Поняття мікрокапсулювання

Мікрокапсулювання фармацевтичних препаратів – це порівняно новий і швидкий технологічний процес упакування в індивідуальну оболонку різної природи невеликих кількостей твердих, рідких чи газоподібних лікарських речовин.

Мікрокапсули – дрібні частки твердої, рідкої чи газоподібної речовини, покриті оболонкою з полімерного чи іншого придатного матеріалу.

В даний час у виді мікрокапсул випускається цілий ряд лікарських препаратів: вітаміни, ферменти, антибіотики, серцево-судинні, антиастматичні, снотворні, сечогінні, протизапальні, діагностичні засоби, деякі розчинники, віруси, бактерії й ін.

Мікрокапсульовані лікарські препарати випускаються у виді порошків, таблеток, брикетів, спансул, емульсій, медул, ректальних капсул, суспензій, паст, мазей, пластирів і інших лікарських форм.

Розмір ув'язнених в оболонку часток мікрокапсул може коливатися від 0,5 до 6500 мкм, при товщині оболонки від 0,1 до 200–400 мкм. Вага оболонки 1–70%. Найбільш широке застосування в медичній практиці знаходять мікрокапсули розміром 100–500 мкм.

Вміст діючих речовин у мікрокапсулах звичайно складає від 15 до 99% їхньої ваги.

Форма мікрокапсул, як правило, визначається агрегатним станом вмісту і методом одержання микрокалсул: рідкі і газоподібні лікарські речовини додають кулясту форму, тверді – овальну чи неправильну геометричну форму.

Товщина і механічна міцність оболонок, їхня проникність для лікарської речовини і біорідин і інші властивості залежать від якості матеріалу оболонки, від мети призначення капсулюємої речовини і технологічного процесу одержання мікрокапсул.

Як матеріали для оболонок мікрокапсул використовують понад 50 плівкоутворювачів, що відносяться до натуральних і синтетичних полімерів. Найбільш уживані: желатин, гуміарабік, ефіри целюлози (етил-, метил-, ацетофталат-), полівініловий спирт, сополімер стиролу і малеїновой кислоти, сополімер етилена і вінілацетату, полівініл хлорид, епоксидні смоли, полістирол, полиетилен, поліпропілен, поліамід, полібутадієн, нейлон і т.д.

Як правило, вибір плівкоутворювального матеріалу залежить від фізико-хімічних властивостей капсулюємої речовини.

Плівкоутворювальний матеріал повинний давати оболонку, що добре прилипає до капсулюємої речовини і забезпечувати такі властивості, як герметичність, еластичність, міцність і стабільність оболонки при збереженні.

Вимоги до проникності оболонки визначаються призначенням мікрокапсул. Для захисту лікарської речовини від впливу навколишнього середовища оболонка мікрокапсул повинна мати низьку проникність. Цілком непроникну оболонку одержати важко, і в даний час цілком непроникних оболонок немає

З метою поступового виділення лікарської речовини з мікрокапсул оболонка повинна характеризуватися визначеною проникністю.

Проникність оболонки можна регулювати як у процесі утворення мікрокапсул, так і після завершення процесу мікрокапсулювання. Один зі способів зменшення проникності оболонки – одержання багатошарових покрить і додаткова їхня обробка, наприклад, одержання твердої полімерної оболонки з мономера (вінілхлорид, акрилонітрил і ін)

1.2 Завдання мікрокапсулювання

Традиційними й основними цілями мікрокапсулювання – нанесення захисних оболонок на лікарські речовини – є:

1. маскування запаху і смаку,

2. зменшення летючості лікарського чи препарату його горючості і займистості,

3. ізолювання реагуючих між собою лікарських речовин,

4. запобігання лікарських речовин від впливу зовнішніх факторів навколишнього середовища.

Крім цього, використання методів мікрокапсулювання у фармацевтичній технології дозволяє вирішити ще цілий ряд цікавих технологічних і фармакотерапевтичних проблем, зв'язаних з удосконаленням старих лікарських форм і створенням нових.

У світлі нових задач біофармації мікрокапсулюванні дозволяє:

1. спростити технологію і застосування лікарських речовин у виді рідин і газу, переводячи їх у сипучі тверді маси, зручні для дозування, розфасовки і переробки в готові лікарські форми – порошки, багатошарові таблетки, суспензії, емульсії, мазі, пасти й ін.;

2. одержувати лікарські препарати зі спрямованою локалізацією дії, наприклад, мікрокапсули стійкі в кислому середовищі шлунка і руйнуються в лужному середовищі кишечнику;

3. виділення лікарської речовини з регульованою швидкістю за рахунок визначеної пористості оболонки з метою пролонгування дії.

Ці задачі досягаються створенням оболонок, яким у залежності від призначення мікрокапсул, фізико-хімічних властивостей капсулюємої речовини можна додати різноманітні властивості проникності для біологічних рідин і лікарських речовин, що містяться в них.

Мікрокапсулювання має свої недоліки, що полягають у можливій несумісності лікарської речовини з речовиною оболонки, нестабільності оболонки при збереженні. Мікрокапсулювання – економічно дорогий метод і в деяких випадках вимагає досконалої апаратури і спеціальних дорогих установок.

1.3 Оболонки мікрокапсул і вимоги до них.

Фармацевтична промисловість випускає в основному два типи оболонок для мікрокапсулювання лікарських речовин, призначених для перорального прийому.

1. оболонки, практично непроникні для капсулюємої речовини і його розчинників, але що розчиняються чи руйнуються в результаті впливу факторів зовнішнього середовища (рН, тиск, температура) у визначених ділянках травного тракту;

2. оболонки, що не розчиняються і не руйнуються в травному тракті, але проникні для води, шлункового соку й заключеної в оболонку лікарської речовини шляхом дифузії.

У медичній практиці найчастіше застосовують мікрокапсули, оболонки яких практично непроникні для капсулюємої речовини і її розчинників, але що руйнуються чи розчиняються в травному тракті за певних умов Матеріалом для такого роду оболонок можуть служити різні види желатину, гуміарабік, полівініловий спирт, полівінілпіролідон і інші водорозчинні полімери. Оболонки типу желатинових руйнуються під впливом ферментів чи розчинників.

До цієї ж групи оболонок варто віднести сполуки, що містять у своїй молекулі замісники основного характеру, наприклад, аміногрупи До таких сполук відносяться п-амінобензоати ацетилцелюлози, диетил- і бензиламінометилцелюлози, алкіламінометилпохідні полістиролу, сополімери диетиламіноетилметакрилата зі стиролом і ін Оболонки мікрокапсул з цих сполку нерозчинні у воді, але добре розчиняються під впливом шлункового соку

Оболонки мікрокапсул можуть руйнуватися під дією зовнішніх і внутрішніх факторів.

Зовнішні фактори – тиск, тертя, дія розчинників, температури, ферментів, мікробів, внутрішні фактори – тиск парової фази, розширення, просочування. Оболонка мікрокапсули може руйнуватися відразу чи поступово, наприклад, під дією ферментів чи розчинників.

Найпростіший спосіб звільнення (декапсуляції) рідких лікарських речовин – руйнування оболонки під тиском чи розчинення її при підвищеній температурі

Усе більше застосування в практиці знаходять оболонки мікрокапсул, що нерозчиняються і неруйнуються в травному тракті і звільняють капсулюєму речовину через пори оболонок шляхом дифузії. Наприклад, якщо в мікрокапсулах укладена водорозчинна лікарська речовина, то її виділення у водне середовище через оболонку з етилцелюлози відбувається за рахунок дифузії при вирівнюванні концентрації. Через оболонку вода спочатку надходить усередину мікрокапсули, розчиняє частину лікарської речовини, отриманий насичений водяний розчин дифундує через оболонку у водне середовище. Капсульована лікарська речовина в цьому випадку надходить в організм в оптимальних кількостях, не робить шкідливої побічної (часто подразнюючої) дії і характеризується тривалістю дії з підтримкою концентрації лікарського препарату на оптимальному рівні. Час пролонгованої дії ліків в мікрокапсулах залежить від ряду факторів і визначається типом полімеру, товщиною і пористістю оболонки, розміром мікрокапсули, характером середовища і т. п.

Дуже перспективна ідея мікрокапсулювання в диффузійнопроникні, але не розчинні в шлунково-кишковому тракті оболонки різних ферментів.

Відомо, що напівпроникні мікрокапсули можуть виконувати функції деяких натуральних біологічних кліток. Мікрокапсульовані ензими в комплексі з адсорбентами здатні видаляти визначені речовини з організму шляхом їхньої абсорбції на поверхні адсорбентів і ферментативно діяти на субстрати, що проникнули усередину мікрокапсул. Дуже часто ферменти викликають реакцію несумісності в організмі, для якого вони є чужорідними білками. Якщо ж ферменти вводити в організм у формі мікрокапсул з нерозчинною оболонкою, то цього явища не спостерігається, тому що через оболонки не можуть вивільнитися білкові макромолекули, але вони дають можливість низькомолекулярним субстратам і продуктам реакції вільно дифундувати через оболонку.

Мікрокапсули пролонгованої дії можуть містити два різних препарати, що діють з різною швидкістю. Наприклад, відомі мікрокапсули для лікування астми, що містять бронхоспазмалитик і відхаркувальне. При прийомі мікрокапсул виділення відхаркувального препарату відбувається значно повільніше, ніж виділення бронхоспазмалитика, так що відхаркування бронхіального секрету підсилюється тільки після усунення спазмів.

Для регулювання швидкості дифузії лікарських речовин з мікрокапсул проводять спеціальну обробку оболонок мікрокапсул воскоподібними речовинами Така додаткова обробка приводить до зниження їхньої проникності для рідко-дифузійної екстракції вмісту капсул, що істотно подовжує час вивільнення капсульованих лікарських речовин.

Процес пролонгації дії лікарських речовин у мікрокапсулах у його найпростішому виді можна розглядати як багатостадійний і складається з:

1. проникнення біологічної рідини в капсулу;

2. розчинення лікарських речовин усередині капсули,

3. виходу розчиненої лікарської речовини назовні завдяки наявності різниці концентрацій усередині і поза капсулою.

У диффузійно-проникних мікрокапсулах випускаються багато лікарських речовин, призначені для прийому усередину, але з наявною сильною подразнюючою дією на слизову оболонку шлунка, що іноді приводить до утворення виразок (ацетилсаліцилова кислота, сульфат заліза). У мікрокапсульованому виді ці речовини не мають безпосереднього контакту зі слизовою оболонкою і тому подразнення відсутнє чи помітно зменшується.

2. Методи мікрокапсулювання

Методи мікрокапсулювання поділяються на три основні групи:

· фізичні,

· фізико-хімічні,

· хімічні.

2.1 Фізичні методи

Фізичні методи засновані на механічному нанесенні оболонок на частки лікарської речовини. До них відносяться методи:

· дражирування,

· розпилення,

· напилювання,

· диспергирования в системі рідина-рідина,

· екструзійні методи

· електростатичний метод центрифужного мікрокапсулювання.

Метод дражирування застосовують в основному для мікрокапсулювання твердих лікарських речовин (кристалічного порошку, гранул). Гранули у виді однорідної маси завантажують в обертовий казан і через форсунку, встановлену в отвору казана, розприскують на поверхню матеріалу, що перемішується, розчин плівкоутворювача. Товщина оболонки мікрокапсул залежить від температури, концентрації плівкоутворювача і швидкості пульверизації розчину. Мікрокапсули з твердим ядром, одержувані методом дражирування, називаються також мікродраже.

Метод розпилення використовують при одержанні мікрокапсул із твердим ядром і жировою оболонкою. Ядра лікарської речовини суспендують у чи розчині розплаві жирового компонента (віск, цетиловий спирт, моно – чи дістеарат гліцерину й ін.) і розпорошують у розпилюючій сушарці. При цьому частки лікарської речовини покриваються рідкими оболонками, що твердіє в результаті випару чи охолодження. Одержувані сухі мікрокапсули мають розмір 30–50 мкм.

Методи диспергування в системі рідина-рідина з дійснюють у такий спосіб. Пересичений розчин лікарської речовини і розчин для оболонки (водний, водно-спиртовий чи отриманий з використанням іншого органічного розчинника) у виді крапель чи тонкого струменя подається в посудину з охолодженою рідиною, що незмішується, (найчастіше олією), оздоблену мішалкою. При її обертанні відбувається диспергування розчину, що попадає в олію, на дрібні крапельки, величина яких залежить від ряду факторів, але головним чином – від температури олії і швидкості обертання мішалки. Крапельки, що утворяться, швидко затвердевають унаслідок ізогідричної кристалізації лікарської речовини з нагрітого пересиченого розчину при різкому охолодженні в олії, причому форма мікрокапсул, що утворяться, як правило, наближається до кулястого. Після затвердіння мікрокапсули відокремлюють від масла, промивають і висушують.

Метод напилювання в псевдозжиженому шарі. Апарат, використовуваний для цієї мети, являє собою конічну камеру, у яку перед початком роботи завантажують ядра майбутніх мікрокапсул. Після завантаження включають компресор, що нагнітає в камеру знизу під визначеним тиском повітря, інертний газ чи їх суміші. Ядра переводяться в псевдозжижений стан, тобто починають «плавати» у середній частині камери, після чого в струмінь газу вводять розчин покриваючого матеріалу. Потрапляючи у виді дрібних бризів на поверхню ядер, він швидко висихає, поступово утворюючи на частках лікарської речовини міцну оболонку.

Підбираючи відповідну концентрацію покриваючого розчину, температуру, швидкість його надходження в камеру і час нанесення, одержують мікрокапсули з оболонкою заданої товщини. Після того як оболонка здобуває необхідну товщину, подачу розчину припиняють, мікрокапсули якийсь час висушують у струмені газу, злегка нагрітому, і вивантажують. В даний час є ряд удосконалених апаратів. Так, наприклад, розчин плівкоутворювача розпорошується і миттєво відкладається на кристали лікарської речовини, що інтенсивно перемішуються в апараті, при одночасному випарі розчинника.

Центрифужне мікрокапсулювання. Під впливом відцентрової сили частки капсулюємих лікарських речовин (твердих чи рідких) проходять через плівку розчину плівкоутворювача, покриваються нею, утворити мікрокапсули. У якості плівкоутворювачів застосовуються речовини, розчини яких володіють достатнім поверхневим натягом (желатин, натрію альгинат, полівініловий спирт і деякі ін.) і оптимальною в'язкістю. Від цих параметрів буде залежати розмір і форма мікрокапсул.

2.2 Фізико-хімічні методи

Фізико-хімічні методи мікрокапсулювання здобувають усе більше значення в зв'язку з порівняльною простотою застосовуваного устаткування, високою продуктивністю, а головне – можливістю одержання ядра практично будь-якого розміру у виді газу, рідини чи твердої речовини. Причому рідке ядро може являти собою індивідуальну рідку речовину (наприклад, олія), щирий розчин, колоїдний розчин чи суспензію.

Одним з основних фізико-хімічних методів є мікрокапсулювання з використанням явища коацервації, що засновано на поділі фаз, тому що дозволяє включати в оболонку лікарська речовина в будь-якому агрегатному стані й одержувати мікрокапсули різних розмірів з різними властивостями плівок (товщина, пористість, еластичність і ін.).

Одержуючи мікрокапсули даним методом, лікарська речовина диспергують у розчині чи розплаві плівкоутворювача. При зміні якого-небудь параметра дисперсної системи (температура, склад, значення рН, введення хімічних добавок) домагаються утворення дрібних крапельок – коацерватів навколо часток диспергуємої речовини у виді «намиста».

У залежності від хімічного складу і характеру сил взаємодії між речовинами розрізняють просту і складну коацервацію.

Метод простої коацервації спостерігається при додаванні до розчину желатину таких з'єднань, як спирти, солі, силікати й ін. Молекули желатину, утрачаючи частину молекул води, що утворять гідратаційну оболонку, починають асоціювати. Утвориться окрема рідка фаза, називана коацерватом. У результаті в розчині виникають дві фази, що містять ті самі компоненти, але зміст розчинника в них різне.

Наприклад, процес утворення мікрокапсул методом простої коацервації протікає в такий спосіб (рис. 1).

Рис. 1. Схема мікрокапсулювання методом простий коацервації:

а – дисперсія лікарської речовини (1) у розчині полімеру (2); б – коацервація – утворення в розчині фаз з низьким і високим змістом полімеру; в – «намисто» з мікрокрапельок коацервата на поверхні краплі олії;г – злиття мікрокрапельок коацервата й утворення мікрокапсули

1. Капсулюєму речовину (олія, олійні розчини вітамінів, гормонів і інших лікарських засобів) емульгують у розчині желатину при 50 °С. Утвориться емульсія о/в.

2. У розчин плівкоутворювача при постійному помішуванні додають 20% водний розчин натрію сульфату. Дегідратуючі властивості натрію сульфату викликають коацервацію желатину.

3. Мікрокапсули коацервата зі зниженням температури починають концентруватися навколо крапель олії суцільною тонкою плівкою желатину, утворюючи мікрокапсули.

4. Для застигання оболонок мікрокапсул суміш швидко виливають у ємність з холодним розчином натрію сульфату (18–20 °С).

5. Видаляють желатин, що не піддався коацервації, і розчин натрію сульфату шляхом промивання мікрокапсул на віброситі очищеною водою.

6. Сушіння мікрокапсул проводять за допомогою адсорбенту (сілікагельні сушарки) полочних конвективних сушарок в апараті псевдокиплячого шару, обробкою водовіднімаючими рідинами (96% етанол).

В даний час успішно застосовується метод складної коацервації , що супроводжується взаємодією між позитивними і негативними зарядами двох полімерів і викликається звичайно зміною рН. Прикладом такого способу коацервації є змішання розчину желатину і гуміарабіка, заряди молекул яких мають позитивну і негативну величину при нейтральному значенні рН. У цьому випадку молекули притягаються друг до друга, що приводить до коацервації. Складні коацервати можуть бути одно-, двох- і трьохкомпонентними. В однокомпонентних коацерватах обидва полімери відносяться до


8-09-2015, 19:44