Двохкомплексні коацервати виникають при взаємодії двох протилежно заряджених полімерів: позитивні макроіони – макрокатіони чи негативні – макроаніони. Наприклад, коацервати з лужних і кислих білків, фосфатидів і білків, білків і РНК і ін.

При утворенні трьохкомплексних коацерватів беруть участь амфіони (макрокатіон чи макроаніон). При одержанні коацерватів використовують і ряд інших методів; випарювання легколеткого розчинника в рідкому середовищі, затвердіння плівкоутворювального матеріалу при охолодженні в рідкому середовищі й ін.

Мікрокапсулювання методом поділу фаз. Цей метод заснований на застосуванні як водяних, так і неводних розчинів полімеру, що утворюють стінки мікрокапсул.

Схема мікрокапсулювання по цьому способі така ж, як і у випадку застосування коацервації: готують водяний розчин полімеру, у нього вводять капсулюєму речовину у виді дисперсії. Потім шляхом зміни складу чи температури системи полімер у розчині переводять у метастабільний стан. У результаті в системі утвориться нова дисперсна фаза у виді висококонцентрованого розчину.

Цим способом готують мікрокапсули ацетилсаліцилової кислоти. Спочатку порошок ацетилсаліцилової кислоти зволожують буферним однозаміщеним розчином калію фосфату (рН 2.5), після цього його сушать і подрібнюють, одержуючи стабілізований порошок. Потім у циклогексані при температурі 20 °С диспергують етилцелюлозу, оцтовий ангідрид і поліетилен і збільшують температуру до 80 °С, що приводить до солюбілізації компонентів. Не знижуючи температури в розчині, диспергують стабілізовану ацетилсаліцилову кислоту і поступово, інтенсивно перемішуючи, прохолоджують систему до 25 °С. Отримані мікрокапсули відокремлюють. У даному випадку роль агента, що викликає поділ фаз, грає поліетилен, що також запобігає гідроліз ацетилсаліцилової кислоти.

До фізико-хімічних методів мікрокапсулювання відноситься також електростатичний метод. Його характерною рисою є той факт, що в момент утворення оболонок мікрокапсул як розчин полімеру, так і лікарська речовина знаходяться в стані аерозолю. При цьому матеріал оболонки повинний залишатися в рідкому стані протягом усього процесу мікрокапсулювання. У момент утворення оболонки обоє аерозоля мають протилежні за знаком заряди, що забезпечує їхнє ефективне взаємне притягання.

Установка для одержання мікрокапсул зазначеним методом має три камери: дві розпилювальні, службові для утворення аерозолей полімерного розчину (ядра), і одну змішувальну, де в результаті взаємодії протилежних часток утворяться оболонки мікрокапсул. Після завершення процесу мікрокапсули прохолоджують і збирають у спеціальному колекторі.

2.3 Хімічні методи

Одержання мікрокапсул хімічними методами засновано на реакціях полімеризації і поліконденсації на границі роздягнула двох рідин, що не змішуються. У результаті міжфазної полімеризації мономерів на границі розділу дисперсійного середовища (найчастіше водного) і дисперсної фази (олії) виникає тверда оболонка полімеру, що утворює кулясті мікрокапсули, ядром яких можуть бути рослинні, мінеральні і синтетичні олії, а також масляні розчини чи суспензії лікарських речовин. У цих же оліях розчиняється і ряд мономерів, полімери з яких в зазначених оліях зовсім нерозчинні.

Механізм одержання мікрокапсул способом міжфазної полімеризації полягає в наступному: в олії спочатку розчиняють лікарську речовину, а потім мономер (наприклад, метилметакрилат) і відповідний каталізатор реакції полімеризації (перекис бензоїла). Розчин для прискорення реакції полімеризації нагрівають 20 хв при температурі 55 °С и вливають у водяний розчин емульгатора. Емульсію, що утвориться, о/в витримують для завершення процесу полімеризації протягом 4 ч. Отриманий поліметакрилат, нерозчинний в олії, утворює навколо своїх крапельок оболонку. Мікрокапсули, що утворилися, відокремлюють фільтруванням чи центрифугуванням, промивають і сушать.

Мікрокапсулювання міжфазною поліконденсацією здійснюють злиттям двох розчинів, що не змішуються один з одним, наприклад, водяного розчину етилендиаміна і толуольного розчину дихлорангідрида, на границі розділу двох фаз утворюється високомолекулярний шар полімерцоліаміда.

Утворення поліаміду викликане тим, що швидкість взаємодії дихлорангідрида з етилендиамином вище швидкості його омилення при контакті з водною фазою, А оскільки поліамід, що утвориться, нерозчинний ні у водній, ні в органічної фазах, він формується на границі розділу фаз.

3. Застосування мікрокапсул

3.1 Лікарські форми мікрокапсул

В даний час мікрокапсули застосовують у виді наступних лікарських форм:

· спансул,

· медул,

· суспензій,

· таблеток типу «ретард»,

· брикетів,

· також у ректальних капсулах.

Спансули являють собою тверді желатинові капсули з кришечкою, заповнені мікрокапсулами з жировою оболонкою, що складається, наприклад, із суміші гліцерилмоностеарата і бджолиного воску. Оболонку подібного типу одержують звичайно за допомогою фізичних методів. У желатинові капсули поміщають суміш мікрокапсул з оболонкою різної товщини, вивільнення лікарських речовин з який здійснюється протягом усього шлунково-кишкового тракту. Спансули є лікарською формою пролонгованої дії.

Медули – тверді желатинові капсули з кришечкою, заповнені мікрокапсулами з плівковою оболонкою, що розчиняється в залежності від pН навколишнього середовища, чи нерозчинна. Медули, як і спансули, ліки пролонгованої дії.

При суспендуванні мікрокапсул (в основному з твердим ядром) у відповідному рідкому дисперсійному середовищі (цукровому сиропі, розчині метилцелюлози чи в неводному розчиннику) одержують суспензії пролонгованої дії для перорального застосування . Перевагою таких суспензій перед іншими лікарськими формами з мікрокапсулами є можливість однократного прийому великої дози лікарської речовини, наприклад сульфаніламідів. Суспензії подібного типу в літературі відомі за назвою «сул-спанзион» .

Таблетки типу «ретард» одержують пресуванням мікрокапсул із твердим ядром, іноді з домішкою мікрокапсул з рідким ядром, у кількості не більш 15%, на таблеткових машинах. Як допоміжні речовини в цих випадках застосовують м'які жири, що запобігають руйнування оболонки мікрокапсул у процесі пресування.

Брикети з мікрокапсул готують тим же способом, що і таблетки, з тією лише різницею, що брикети (діаметром понад 25 мм) призначені не для безпосереднього прийому, а для попереднього суспендування, чи емульгування розчинення в залежності від типу ядра й оболонки.

Ректальні капсули одержують звичайним шляхом і заповнюють їх мікрокапсулами розміром 5–50 мкм у тонких желатинових оболонках, що містять поверхнево-активні речовини, які поліпшують всмоктування per rectum.

Область застосування мікрокапсульованих ліків не обмежується зазначеними лікарськими формами. В даний час можливе використання мікрокапсул в ін'єкціях, очних краплях, мазях, пластирах і інших лікарських формах.

3.2 Контроль якості мікрокапсул

Якість отриманих мікрокапсул оцінюють по наступним параметрах:

1. визначення органолептичних показників;

2. визначення фракційного складу;

3. визначення насипної маси;

4. визначення сипкості;

5. визначення відносної щільності;

6. визначення швидкості вивільнення вмісту з мікрокапсул;

7. визначення якісного і кількісного змісту БАР.

3.3 Перспективи розвитку технології мікрокапсулювання

Мікрокапсулювання відкриває цікаві перспективи використання ряду лікарських речовин, у порівнянні з їх використанням у виді звичайних лікарських форм. Так, наприклад, нітрогліцерин у тритураційних таблетках широко застосовується при стенокардії, головним чином для купування гострих приступів спазмів коронарних судин. Однак для попередження приступів він малопридатний через короткочасність дії. У той же час мікрокапсульований нітрогліцерин, що володіє здатністю довгостроково вивільнятися в організмі, дуже ефективний при використанні з метою попередження приступів стенокардії при хронічній коронарній недостатності.

Застосування мікрокапсул не обмежується метою тільки медикаментозної терапії. Перспективним напрямком в області технології є одержання мікрокапсул з розчинами білків, мікрокапсульованих ферментів, антидотів. Досліджується застосування мікрокапсульованих ферментів – уредази, урикази, трипсину. Так, мікрокапсули з уреазою при внутрішньочеревному уведенні викликають збільшення концентрації аміаку в крові, після чого сечовина починає дифундувати з крові у внутрішньочеревну порожнину і потім у мікрокапсули, піддаючи новому перетворенню в аміак. Мікрокапсулювання дозволяє також охороняти ферменти від інактивації в результаті утворення антитіл-імуноглобулінів при ін'єкційному введенні.

Великий інтерес представляє застосування мікрокапсул з поліуретановою оболонкою, що містять водяні суспензії антидотів: активованого вугілля, іонообмінних смол і інших сполук, що характеризуються здатністю до зв'язування й інактивації токсичних речовин, що утворяться і циркулюють у крові в процесі метаболізму. Очищення крові від зазначених речовин здійснюється спеціальними апаратами, що містять судини з мікрокапсулами, при екстракоріальній циркуляції крові. При цьому кров звільняється також від аміаку. Подібна система може бути ефективно використана при лікуванні ряду захворювань нирок.

Також цікавою областю застосування мікрокапсулювання є діагностика. Для цієї мети виготовляють пасти і плівки, що містять мікрокапсули з рідкими кристалами деяких ефірів жирних кислот і холестерину, що змінюють забарвлення в момент їхнього переходу з кристалічного в рідкокристалічний (анізотропний) і ізотропний стан при нагріванні аж до плавлення. Правильний підбор сумішей різних ефірів дозволяє виготовляти такі суміши, що мають здатність змінювати колір у межах усього видимого спектра у вузьких інтервалах температур. В даний час випускають плівки, що змінюють колір від блакитного до червоного при температурах від 38 до 37 °С, від 24 до 21 °С и від 51 до 45 °С с точністю виміру температури 0.25, 1 і 3 °С відповідно. За допомогою цих плівок чи мазей можна вивчати температурний розподіл по поверхні тіла пацієнта з метою встановлення місця локалізації плаценти, запальних процесів, пухлинних новоутворень і в деяких інших випадках, що супроводжуються інтенсифікацією кровообігу і підвищенням температури.

Висновки

Тверді лікарські форми пролонгованої дії вивільняють в організмі лікарські речовини протягом тривалого часу, а деякі з цих препаратів мають заздалегідь запрограмовані швидкість і тривалість вивільнення.

Підтримка концентрації лікарської речовини в організмі на певному постійному рівні має важливе значення для лікування таких захворювань, як стенокардія, діабет, гормональні порушення й ін. У зв'язку із цим створення й виробництво різних лікарських форм пролонгованої дії в цей час досить актуальне.

До твердих лікарських форм пролонгованої дії відносять наступні види:

• таблетки, гранули, драже;

• капсули, мікрокапсули;

• парентеральні імплантанти;

• терапевтичні системи;

• системи із саморегулюючим вивільненням лікарських речовин.

Мікрокапсулювання – технологічний процес покриття невеликих кількостей твердих, рідких і газоподібних речовин тонкою оболонкою плівкоутворюючої речовини різної природи.

Мікрокапсули – це окремі частки сферичної або округлої форми діаметром від 5 до 5000 мкм (найчастіше 100 – 500 мкм), покриті тонкою оболонкою плівкоутворюючого матеріалу різної природи. Частки менше 1 мкм називаються нанокапсулами й призначаються для парентерального введення.

Вміст мікрокапсул (внутрішня фаза або ядро) може становити 15 – 99% їх маси. Ця величина може коливатися залежно від методу й умов одержання (температури, ступеня диспергування, в'язкості середовища, наявності поверхнево-активних речовин), співвідношення кількостей матеріалу оболонок і інкапсулюємої речовини тощо. Внутрішня фаза може являти собою індивідуальну речовину, суміші, дисперсії або розчини речовин.

У фармацевтичній промисловості мікрокапсулювання знайшло широке застосування. З його допомогою стабілізують нестійкі препарати (вітаміни, антибіотики, вакцини, сироватки, ферменти), маскують смак і запах лікарських речовин (касторове масло, риб'ячий жир, екстракт алое, кофеїн, хлорамфенікол, бензедрин), перетворюють рідини в сипучі продукти, регулюють швидкість вивільнення або забезпечують вивільнення біологічно активної речовини в потрібній ділянці КШТ, ізолюють несумісні речовини, поліпшують сипучість, створюють нові типи продуктів діагностичного призначення.

Товщина оболонки коливається від 0,1 до 200 мкм і може бути одношаровою або багатошаровою, еластичною або твердою, з різною стійкістю до впливу води, органічних розчинників і т.д. Вибір матеріалу оболонок залежить від призначення, властивостей і способу вивільнення ядра, а також від обраного методу мікрокапсулювання.

Ці ж фактори обумовлюють і будову мікрокапсул. Виділяють наступні основні типи мікрокапсул:

1. З однією оболонкою.

2. З подвійною або багатошаровою оболонкою. Якщо матеріал оболонки по якимось причинам не може бути нанесений безпосередньо на капсулюєму речовину, то роблять проміжне мікрокапсулювання цієї речовини зручним методом в інший матеріал. Оболонка, що утвориться має двошарову структуру.

3. «Капсула в капсулі».

4. Емульсія в мікрокапсулі або мікрокапсули в рідкому середовищі в спільній оболонці. При необхідності укладання речовин у загальну оболонку можливе виготовлення «капсул у капсулі», коли всередині зовнішньої оболонки в середовищі однієї з речовин поміщена одна або кілька мікрокапсул іншої речовини.

Залежно від призначення й властивостей мікрокапсулюємих речовин відомі 3 варіанти проникності оболонок мікрокапсул:

• непроникна для ядра й навколишнього середовища;

• напівпроникна;

• проникна для ядра.

Вивільнення лікарських речовин з мікрокапсул значною мірою визначається не тільки обраним матеріалом і проникністю оболонки, але й способом мікрокапсулювання. Останні можна розділити на три основні групи: фізичні, фізико-хімічні й хімічні.

Суть фізичних методів мікрокапсулювання полягає в механічному нанесенні оболонки на тверді або рідкі частки лікарської речовини. До фізичних методів належать методи напилювання в псевдозрідженому шарі або у вакуумі, розпиленням, дражируванням, диспергуванням і ін.

Фізико-хімічні методи мікрокапсулювання основані на розподілі фаз і відрізняються простим апаратурним оформленням, високою продуктивністю, можливістю помістити в оболонку лікарську речовину в будь-якому агрегатному стані (тверда речовина, рідина, газ), дозволяють одержувати мікрокапсули різних розмірів і із заданими властивостями, а також використовувати винятково різноманітні асортименти плівкоутворювачів і одержувати плівки з різними фізико-хімічними властивостями (різної товщини, пористості, еластичності, розчинності й ін.). При одержанні мікрокапсул цими методами лікарська речовина диспергується у розчині або розплаві плівкоутворюючої речовини.

Хімічні методи капсулювання основані на утворенні захисних покриттів навколо ядер речовини, що капсулюється в результаті полімеризації або поліконденсації плівкоутворюючих компонентів.

Одним з основних фізико-хімічних методів є мікрокапсулюванне з використанням явища коацервації, що основане на розподілі фаз. Одержуючи мікрокапсули даним методом, лікарську речовину диспергують у розчині або розплаві плівкоутворювача. При зміні якого-небудь параметра дисперсної системи (температура, склад, значення рН, введення хімічних добавок) добиваються утворення дрібних крапельок – коацерватів (від лат. coacervare – згрібати в купу) навколо часток речовини у вигляді «намиста».

Залежно від хімічного складу й характеру сил взаємодії між речовинами розрізняють просту й складну коацервації.

Метод простої коацервації спостерігається при додаванні до розчину желатину таких сполук, як спирти, солі, силікати й ін. Молекули желатину, втрачаючи частину молекул води, що утворюють гідратну оболонку, починають асоціювати. Утворюється окрема рідка фаза, що називається коацерватом. В результаті в розчині виникають дві фази, що містять ті самі компоненти, але вміст розчинника в них різний.

Як матеріали для оболонок мікрокапсул, що добре прилипають до інкапсулюємої речовини, і забазпечують герметичність, еластичність, певну проникність, міцність і стабільність при зберіганні, використовують велику кількість натуральних і синтетичних полімерних сполук: водорозчинні (желатин, гуміарабік, полівінілпірролідон, крохмаль, карбоксіметилцелюлоза, гідроксіетилцелюлоза, полівініловий спирт, поліакрилова кислота і її солі); водонерозчинні (каучук, силікони, латекси, етилцелюлоза, ацетилцелюлоза, нітроцелюлоза, поліпропілен, поліметакрилат, поліамід); ентеросолюбільні (шелак, зеін, похідні фталілцелюлози, ацетосукцинат целюлози); воски й ліпіди (парафін, спермацет, бджолиний віск, стеаринова й пальмітинова кислоти, цетиловий, стеариловий і лауриловий спирти).

Вибір матеріалу оболонок залежить від призначення, властивостей і способу вивільнення ядра, а також від обраного методу мікрокапсулювання.

Якість отриманих мікрокапсул оцінюють по наступних параметрах:

• визначення органолептичних показників;

• визначення фракційної складу;

• визначення насипної маси;

• визначення сипучості;

• визначення відносної щільності;

• визначення швидкості вивільнення вмісту з мікрокапсул;

• визначення якісного й кількісного вмісту БАР.

У цей час діапазон галузей практичного використання мікрокапсульованих препаратів дуже великий – від медицини до космічних досліджень. У медицині самі мікрокапсули, як лікарська форма, використовуються вкрай рідко, однак їх часто включають до складу інших лікарських форм. На основі мікрокапсул виготовляють такі лікарські форми, як емульсії, суспензії, мазі, суппозиторії, капсули, таблетки, препарати для парентерального застосування.

Список використаної літератури

1. Ажгихин И.С. Технология лекарств. Москва: «Медицина» – 1980, 440 с.

2. Государственная фармакопея СССР, Х издание – под. ред. Машковского М.Д. Москва: «Медицина» – 1968, 1078 с.

3. Дмитриєвський Д.І. Промислова технологія ліків. Вінниця: «Нова книга» – 2008, 277 с.

4. Державна фармакопея України, перше видання – під. ред. Георгієвського В.П. Харків: «РІРЕГ» – 2001, 531 с.

5. Державна фармакопея України, перше видання, доповнення 1. – під. ред. Георгієвського В.П. Харків: «РІРЕГ» – 2004, 492 с.

6. Державна фармакопея України, перше видання, доповнення 2. – під. ред. Гризодуба О.І. Харків: «РІРЕГ» – 2008, 617 с.

7. Кондратьева Т.С., Иванова Л.А. Технология лекарственных форм т. 1,2. Москва: «Медицина» – 1991, 1038 с.

8. Краснюк И.И. Технология лекарственных форм. Москва: «Академия» – 2004, 455 с.

9. Милованова Л.Н. Технология изготовления лекарственных форм. Ростов-на-Дону: «Феникс» – 2002, 447 с.

10. Муравьев И.А. Технология лекарств т. 1,2. Москва: «Медицина» – 1980, 704 с.

11. Синев Д.Н., Гуревич И.Я. Технология и анализ лекарств. Ленинград: «Медицина» – 1989, 367 с.

12. Тихонов А.И. Биофармация. Харків: «НФАУ» – 2003, 238 с.

13. Чуешов В.И. Промышленная технология лекарств, т. 1,2. Харьков: «НФАУ» – 2002, 1272 с.

14. Чуєшов В.І. Технологія ліків. Харків: «Золоті сторінки» – 2003, 719 с.