Вступ
Для створення лікарської форми практично у всіх випадках необхідне застосування тієї чи іншої допоміжної речовини.
Допоміжні речовини бувають природного, синтетичного і напівсинтетичного походження. При готуванні лікарських форм вони можуть виконувати різні функції: розчинників, солюбілізаторів, стабілізаторів, основ, ПАР, загущувачів, емульгаторів, консервантів, коригентів, барвників і т.д.
До таких речовин відносяться: крохмаль, глюкоза, вода очищена, спирт етиловий, вазелін, олія какао, тальк, бентоніти, аеросил, парафін, пшеничне борошно, поліетиленоксиди, різні похідні целюлози й ін.
Більш того, завдяки успіхам синтетичної хімії і ліковедення створені препарати гормонального або аналогічного типу дії. Разові дози таких препаратів складають міліграми чи навіть частки міліграмів, а це приводить до необхідності обов'язкового використання допоміжних речовин у лікарській формі і підсилює їхня роль у фармакокінетиці лікарської речовини.
Такі допоміжні речовини, як розчинники, основи для мазей, основи для супозиторіїв, речовини, використовувані в порошках, таблетках і пігулках, речовини для покрить, поверхнево-активні речовини, речовини для збільшення в'язкості, стабілізатори, консерванти, що коригують речовини, що фарбують речовини і гази знаходять широке застосування як у ліках аптечного виготовлення, так і у тих, що випускаються фармацевтичним виробництвом.
Протягом усієї багатовікової історії фармації допоміжні речовини розглядалися як індиферентні речовини у фармакологічному і хімічному відношеннях, що виконують роль формоутворювачів. Вони додавалися до лікарських речовин з метою додання їм відповідної форми, зручної для застосування, транспортування і збереження. У виробництві лікарських препаратів використовувалися найбільш доступні і дешеві речовини. При цьому не враховувався вплив природи і кількості допоміжних речовин на біологічну активність лікарських речовин.
Разом з тим жоден фармацевтичний фактор не робить настільки істотного і складного впливу на дію лікарського препарату як допоміжні речовини. Біофармація вперше дала наукове обґрунтування застосуванню допоміжних речовин і показала цілковиту неспроможність емпіричного відношення до них, успадкованого фармацією ще з далекого минулого.
Завдяки быофармацевтичним роботам було встановлено, що допоміжні речовини – це не індиферентна маса, використовувана в чисто технологічному відношенні. Вони володіють визначеними фізико-хімічними властивостями й у залежності від природи субстанції можуть підсилювати, знижувати, змінювати характер дії лікарських речовин під впливом різних причин і сполучень (комплексообразования й адсорбції, молекулярних реакцій і так далі), у результаті чого може різко змінюватися швидкість і повнота усмоктування лікарського препарату. Взаємодія між лікарськими і допоміжними речовинами відбувається як у процесі готування лікарських препаратів, так і в процесі їхнього збереження.
Таким чином, механізм впливу допоміжних речовин на біодоступность може бути різним. Основною причиною зміни біологічної активності є хімічна взаємодія між інгредієнтами в системі «лікарська речовина – допоміжна речовина» з утворенням комплексів полімерів, міцел, асоціатів міцел, макромолекул ВМС, хемосорбції й ін. З'єднання, що утворюються, можуть бути дуже міцними чи, навпаки, руйнуватися легко, характеризуватися високою поверхневою активністю чи збалансованою енергією системи, підсилювати чи послабляти основну фармакологічну реакцію лікарської речовини і т.д.
Таким чином дослідження властивостей допоміжних речовин є дуже актуальним питанням і вимагає ретельного вивчення.
1. Допоміжні речовини як необхідні складові компоненти лікарського препарату, що впливають на його біологічну доступність
Допоміжні речовини – це додаткові речовини, необхідні для готування лікарського препарату. Допоміжні речовини повинні бути дозволені до медичного застосування відповідною нормативною документацією.
Створення ефективних лікарських препаратів вимагає застосування великого числа допоміжних речовин. Донедавна до допоміжних речовин висували вимоги фармакологічної і хімічної індиферентності. Однак з'ясувалося, що ці речовини можуть у значній мірі впливати на фармакологічну активність лікарських речовин: підсилювати дію лікарських речовин чи знижувати їхню активність, змінювати характер дії під впливом різних причин, а саме комплексоутворення, молекулярних реакцій, інтерференції й ін.
Допоміжні речовини впливають на резорбцію лікарських речовин з лікарських форм, підсилюючи її чи сповільнюючи, тобто при використанні допоміжних речовин можна регулювати фармокодинамику лікарських речовин (сукупність ефектів, викликуваних лікарською речовиною) і їхню фармакокінетику (зміни в часі концентрації лікарських речовин в органах і тканинах). Без цього неможлива ефективна лікарська терапія. Так, наприклад, мазі, що містять антибіотики, і виготовлені на вазеліні, у силу поганої резорбції малоефективні. У даному випадку необхідна основа, що включає 6 частин вазеліну і 4 частини ланоліну, що і використовують у теперішній час для виготовлення багатьох мазей з антибіотиками. Пігулки із солями алкалоїдів (наприклад, з атропіну сульфатом) неефективні, якщо як допоміжні речовини використовувати порошки з лікарської рослинної сировини (через міцну адсорбцію алкалоїдів рослинною клітковиною). Правильним підбором допоміжних речовин можна локалізувати дія лікарських засобів. Наприклад, для дії мазі на епідерміс шкіри використовують вазелін, тому що він не має здатність проникати в більш глибокі шари шкіри. Навпроти, для таких лікарських речовин, як гормони (адіурекін), калію йодиді ін., що повинні робити загальна дія на організм, необхідне проникнення їхній через шкіру, підшкірну жирову клітковину в кров'яне русло. З цією метою як мазеву основу використовують відповідні речовини, найчастішеїхньої комбінації, що підвищують проникність клітинних мембран. Допоміжні речовини можуть прискорювати чи сповільнювати усмоктування лікарських речовин з лікарських форм, впливати на фармакокінетику. Наприклад, диметилсульфоксид (ДМСО), доданий в очні краплі, прискорює проникнення антибіотиків у тканині ока. Використання ж целюлози дозволяє утримувати лікарські речовини в тканинах тривалий час, що забезпечує пролонговану дію, який необхідно при багатьох хронічних захворюваннях. Так, в офтальмології при глаукомі (підвищений внутріочний тиск) для ліквідації гострого приступу використовують очні краплі пілокарпіну гідрохлориду, приготовлені тільки на воді. Потім з метою підтримки лікувальної концентрації застосовують (протягом визначеного часу) очні краплі, але з додаванням компонентів, що пролонгують: целюлози, полівініла й ін.
Допоміжні речовини впливають не тільки на терапевтичну ефективність лікарської речовини, по і на фізико-хімічні характеристики лікарських форм у процесі їхнього виготовлення і збереження. Додавання різних стабілізуючих речовин забезпечує високу ефективність лікарських препаратів протягом тривалого часу, що має не тільки велике медичне, але й економічне значення, тому що дозволяє збільшити термін придатності лікарських препаратів.
Допоміжні речовини є обов'язковими інгредієнтами майже всіх лікарських препаратів і при використанні вступають у контакт з органами і тканинами організму, тому до них пред'являються визначені вимоги. При цьому необхідно враховувати, що багато допоміжних речовин надходять від різних підприємств міністерств і відомств (хімічної, харчової промисловості й ін.), тому вимоги до допоміжних речовин повинні бути єдиними. Багато допоміжних речовин включені до Державного реєстру лікарських засобів (документ, у який вносяться зведення про дозволені до застосування і виробництва в країні засобів), фармакопейні статті, що регламентують якість допоміжних речовин,
До допоміжних речовин повинні пред'являтися наступні вимоги:
1. Відповідність медичному призначенню лікарського препарату, тобто забезпечення прояву належної фармакологічної дії лікарського засобу з врахуванням його фармококінетики. Допоміжні речовини не повинні робити впливу і змінювати біологічну приступність лікарського засобу;
2. Використовувані кількості повинні бути біологічно нешкідливі і біосумісні з тканинами організму, а також не робити алергізуючої і токсичної дії;
3. Відповідність формотворних властивостей виготовленій лікарській формі. Допоміжні речовини повинні додавати лікарській формі необхідні властивості: структурно-механічні, физико-хімічні і, отже, забезпечувати біодоступність. Допоміжні речовини не повинні робити негативного впливу на органолептичні властивості лікарських препаратів: смак, запах, колір і ін.;
4. Відсутність хімічної чи фізико-хімічної взаємодії з лікарськими речовинами, пакувальними й закупорювальними засобами, а також матеріалом технологічного устаткування в процесі готування лікарських препаратів і при їхньому збереженні. Наслідком різних взаємодій може бути зниження ефективності, а в окремих випадках навіть прояв токсических властивостей лікарського препарату;
5. Відповідність у залежності від ступеня мікробіологічної чистоти виготовленого препарату (як кінцевого продукту) вимогам гранично припустимої мікробної контамінації; можливість піддаватися стерилізації, оскільки допоміжні речовини іноді є основним джерелом мікробного забруднення лікарських препаратів;
6. Економічна доступність і забезпечення вітчизняною промисловістю. Необхідно скорочувати список речовин, використовуваних у харчовій промисловості й інших галузях народного господарства.
2. Класифікація допоміжних речовин за хімічною структурою
Номенклатура допоміжних речовин, використовуваних у технології лікарських форм, дуже численна, тому з метою систематизації і полегшення подальшого їхнього вивчення і правильного підбора доцільна їхня класифікація.
В основі класифікації допоміжних речовин лежить ряд ознак: природа (у тому числі хімічна структура), вплив на технологічні характеристики і фармакокінетику лікарських форм.
За хімічною структурою допоміжні речовини є високомолекулярними сполуками (ВМС), що утворюють розчини різної в'язкості в залежності від концентрації. З цим зв'язане й основне їхнє використання в різних лікарських формах: рідких, в’язко-пластичних і твердих, тобто в розчинах, мазях, таблетках і ін. До ВМС відносяться природні і синтетичні речовини, що мають молекулярну масу не менш 10 000. Їх молекули (макромолекули) являють собою довгі нитки, що переплітаються між собою чи сконденсовані в клубки. Від будівлі молекул часто залежить специфіка виготовлення розчинів (в основному ВМС у технології лікарських форм використовується у виді розчинів).
Властивості ВМС і їхнього розчинів розглядаються в курсах органічної, фізичної і колоїдної хімії. При використанні ВМС у технології лікарських форм необхідно базуватися на раніше отриманих знаннях.
ВМС використовуються в технології практично всіх лікарських форм: як основи для мазей, суппозиториев, пігулок і ін.; як стабілізатори; як пролонгують компоненти; як речовини, що виправляють смак; крім того, як пакувальні й закупорювальні матеріали. Введення в технологію нових ВМС дозволило створити нові лікарські форми: багатошарові таблетки тривалої дії; спансулі (гранули, просочені розчинами ВМС); мікрокапсули; очні лікарські плівки; дитячі лікарські форми й ін.
Широке застосування ВМС у технології лікарських форм засновано також і на їх поверхово-активних властивостях. У залежності від хімічної структури розрізняють типи поверхнево-активних речовин (ПАР): катіонні, аніонні, неіоногенні. Усі типи в тім чи іншому ступені використовуються у фармацевтичній технології як гідрофілизатори, солюбілізатори, емульгатори, стабілізатори та ін. Це обумовлено властивістю їхніх молекул: дифільність, визначена величина гідрофільно-ліпофільного балансу (ГЛБ) і поверхнева активність.
Однак найбільше застосування останнім часом знаходять неіоногенні ПАР (НПАР), насамперед як з'єднання, що володіють найменшою токсичністю і не роблять дратівного дії на слизуваті оболонки і тканини, а також мають ряд інших переваг. Групу НПАР складають оксиетильні похідні ряду органічних соединений, моноефирі сахарози, гліцериди високомолекулярних жирних кислот, ефіри жирних кислот і багатоатомних спиртів і їхній оксиетильні похідні, що одержали назву спенов і ін.
Серед різних груп ПАР катіоноактивні ПАР – найбільш сильні бактерицидні засоби. Завдяки сполученню поверхнево-активних і бактерицидних властивостей вони перспективні для застосування у фармацевтичній технології. Це солі моночетвертичніх амонієвих сполук (етонія хлорид, тіонія хлорид).
Погіршення бактеріостатичних властивостей катіонні ПАР при добавці до них неіоногенних ПАР, видимо, зв'язано з їх спільним міцелоутворенням. Включення в лікарські форми представників цих 2 класів ПАР одночасно нераціонально, тому що вимагає підвищення концентрації четвертинних амонієвих сполук, що буде приводити до збільшення токсических властивостей лікарської форми.
Під дією ПАР (у силу дифільного будівлі молекул) різко міняються молекулярні властивості тієї поверхні, на якій вони адсорбируются. Позитивна адсорбція молекул веде до зниження поверхневого чи межфазного поверхневого натягу, З адсорбційною здатністю ПАР зв'язані їхні технологічні властивості. У розведених розчинах молекули ПАР піддаються максимальної гідратації, що сприяє утворенню щирого розчину. З підвищенням ГЛБ поліпшуються гідрофільні властивості ПАР, що супроводжується зростанням їхньої розчинності у воді. Неполярні групи молекул ПАР при підвищеній критичній концентрації міцелоутворення (ККМ) дегідратуються, з'єднуються один з одним під дією міжмолекулярної взаємодії й утворюють міцели. Збільшення довжини аліфатичного ланцюга сприяє міцелоутворенню (з цим зв'язана солюбілізація олеофільних сполук). Сильно розведені розчини неіоногенних ПАР подібні звичайним електролітам. Однак при підвищенні концентрації до ККМ різко змінюються багато їхніх фізико-хімічних властивостей: електропровідність, осмотичний тиск, поверхневий натяг, солюбілізуюча дія, в'язкість і ін.
Біофармацевтичні дослідження показали, що ПАР, змінюючи фізико-хімічні властивості лікарських форм, можуть робити також помітний вплив на терапевтичну ефективність лікарських препаратів. Низькі концентрації ПАР збільшують всмоктування сульфаніламідів, барбітуратів, деяких ефірів кислоти саліцилової, гідрокортизону, і, навпаки, високі концентрації багатьох ПАР знижують резорбцію лікарських речовин з розчинів. Залежність, що спостерігається, пояснюють зміною під дією ПАР проникності клітинних мембран і підвищенням розчинності лікарських речовин, міцелоутворенням, зниженням поверхневого натягу і коефіцієнта розподілу на границі розділу фаз.
Таким чином, використання ПАР у фармацевтичній технології дозволяє розробляти лікарські форми з необхідними фізико-хімічними властивостями, підвищувати агрегативную стійкість різних дисперсних систем і запобігати розкладання лікарських речовин, регулювати процеси їхнього вивільнення, розподіли й усмоктування при різних шляхах уведення.
Класифікація допоміжних речовин по природі і хімічній структурі доцільна для знання і подальшого використання їх фізичних, фізико-хімічних і фізико-механічних властивостей.
Розвиток синтетичної хімії, особливо хімії полімерів, в останні десятиліття створило можливість для спрямованого пошуку нових допоміжних речовин. До них відносять целюлозу і її похідні, полівініл, поліетиленгліколі, полівінілпіролідон, поліакриламід, силікони, різні емульгатори й ін.
3. Класифікація допоміжних речовин за природою
По своїй природі допоміжні речовини можна розділити на природні, синтетичні і напівсинтетичні. Природні допоміжні речовини доцільно підрозділити на сполуки органічні і неорганічні.
Допоміжні речовини природного походження одержують шляхом переробки рослинної і тваринної сировини, сировини мікробного походження і мінералів. Природні допоміжні речовини мають перевага в порівнянні із синтетичними завдяки високій біологічній нешкідливості. Тому пошук природних допоміжних речовин, очевидно, буде продовжуватися і надалі. В даний час з використовуваних допоміжних речовин приблизно 1/3 приходиться на природні. Рослинні біополімери використовують в якості емульгаторів, стабілізаторів, пролонгаторів і для інших цілей при виробництві лікарських форм.
Природні допоміжні речовини мають істотний недолік – вони піддані високої мікробної контамінації, у зв'язку з чим розчини полісахаридів і білків швидко псуються. Крім того, у складі мікрофлори неорганічних сполук можуть виявлятися не тільки умовно-патогенні, але і патогенні мікроорганізми. У даному випадку використання прийнятних методів стерилізації і додавання антимікробних речовин (консервантів) значною мірою може знизити до гранично припустимих норм мікробну контамінацію природних допоміжних речовин.
Синтетичні і полісинтетичні допоміжні речовини знаходять широке застосування в технології лікарських форм. Цьому сприяє їхня приступність, тобто можливість синтезу речовин із заданими властивостями, більш ефективних і менш токсичних. При одержанні напівсинтетичних допоміжних речовин мається можливість удосконалювання властивостей природних речовин. Наприклад, похідні целюлози: натрієва сіль метилцелюлози розчинна у воді, а оксипропілцелюлоза не розчинна, тому вона використовується для покриття оболонками таблеток і драже з метою захисту лікарських речовин від кислого середовища шлункового соку і т.д. Похідні ланоліну (ацетильовані, оксиетильовані й ін.) на відміну від ланоліну по складу тотожні шкірному жиру людини, не викликають алергійних реакцій і через меншу в'язкість у порівнянні з ланоліном зручніше при виготовленні мазей.
Необхідно також враховувати, що синтетичні і напівсинтетичні допоміжні речовини можуть замінити ряд харчових продуктів.
Широке використання синтетичних і напівсинтетичних допоміжних речовин освітлено в технології кожної лікарської форми.
Природні допоміжні речовини
Крохмаль складають полісахариди (97,3–98,9%), білкові речовини (0,28–1,5%), клітковина (0,2–0,69%), мінеральні речовини (0,3 – 0,62%). Крохмаль складається з 2 фракцій – амілози й амілопектину. Молекула амілози являє собою довгу частку, що складається з гликозидніх залишків (до 700). Амілопектин має більш складна будову і складається з розгалужених молекул, що містять до 2000 залишків О-глюкопиранози. Чим коротше ланцюг, тим фракція краще розчиняється у воді. Так, амілоза розчиняється в теплій воді, а амілопектнн тільки набухає. Клейстеризація виражається в сильному набряканні крохмальних зерен, їхньому розриві й утворенні в’язкого гідрозолю.
Крохмаль використовують у твердих лікарських формах, у тому числі пігулках (у суміші з глюкозою і цукром), мазях. Як стабілізатор суспензій і емульсій застосовують 10% розчин.
Альгінати використовуються як допоміжні речовини. Особливе значення серед них здобувають кислота альгінова і її солі. Кислота альгінова являє собою ВМС, одержуване з морських водоростей (ламінарій). Вона завдяки своїм фізико-хімічним властивостям здатна утворювати в’язкі водяні розчини і пасти; володіє гомогенизирующими, що розпушують, стабілізуючими властивостями й ін. Це послужило підставою для широкого використання їх у складі різних фармацевтичних препаратів у якості що розпушують, емульгуючих, що пролонгують, плівкоутворювальних допоміжних речовин, а також для готування мазей і паст.
Кислота альгінова і її натрієва сіль практично нешкідливі. Вони є найбільш перспективними новими допоміжними речовинами, особливо для виробництва готових лікарських засобів.
Агароід являє собою ВМС різного ступеня полімеризації з малою реакційною здатністю. До складу полімеру входять глюкоза і галактоза, а також мінеральні елементи (кальцій, магній, сірка й ін.). Агароід, отриманий з водоростей, у 0,1% концентрації має стабілізуючими, розпушуючі і ковзаючими властивостями. У суміші з гліцерином у 1,5% концентрації може також бути використаний як мазева основа. Агароід володіє й коригуючим ефектом.
Пектин і пектинові речовини входять до складу клітинних стінок багатьох рослин. Це ВМС, що представляють за структурою полігалактуронову кислоту, частково етерифіковану метанолом.
Характерною властивістю розчинів пектину є висока желатинуюча здатність. Пектин становить інтерес для створення дитячих лікарських форм.
Мікробні полісахариди складають важливий клас природних полімерів, що володіють різноманітними властивостями (пролонгуючі, стабілізуючі гетерогенні системи і т. п.), завдяки яким вони можуть застосовуватися як основи для мазей, лініментів. У Санкт-Петербурзькому хіміко-фармацевтичному інституті розроблена технологія одержання ряду нових мікробних полісахаридів, що характеризуються апірогеністю, малою токсичністю, що визначає можливість використання їх як допоміжні речовини.
З групи цих речовин найбільше поширення одержав аубазидан – позаклітинний полісахарид, одержуваний при мікробіологічному синтезі за допомогою дріжджового гриба Aureobasidium puilulans. Завдяки своїй будові, розгалуженій структурі, конфігурації і конформації моносахаридів у молекулі полімеру (м.м. 6–9 млн) він має гарну розчинність у воді, дає в’язкі розчини, пластичні гелі, може взаємодіяти з
8-09-2015, 22:02