Колаген є основним білком сполучної тканини, складається з макромолекул, що мають трьохспиральну структуру. Головним джерелом колагена служить шкіра великої рогатої худоби, у якій міститься його до 95%, колаген одержують шляхом луго-сольової обробки спилка.
Колаген застосовують для покриття ран у виді плівок з фурациліном, кислотою борної, олією облепиховою, метилурацилом і також у виді очних плівок з антибіотиками. Застосовуються губки гемостатические і з різними лікарськими речовинами. Колаген забезпечує оптимальну активність лікарських речовин, що зв'язано з глибоким проникненням і тривалим контактом лікарських речовин, включених у колагеновую основу, із тканинами організму.
Сукупність біологічних властивостей колагена (відсутність токсичності, повна резорбція й утилізація в організмі, стимуляція репаративних процесів) і його технологічні властивості створюють можливість широкого використання його в технології лікарських форм.
Желатин одержують при випарюванні обрізків шкіри. Основною амінокислотою желатину є глікокол (25,5%), міститься багато аланіна (8,7%), аргініну (8,2%), лейцину (7,1%), лізина (5,9%) і глютамінової кислоти, Желатин являє собою ВМС білкової природи. Він є активним емульгатором і стабілізатором, але через гелеобразуючі властивості дуже рідко застосовується в аптечній практиці. Емульсії виходять густими, щільними, вони швидко піддані мікробної контамінації.
Желатин завдяки високим гелеобразуючим властивостям використовують для виготовлення мазей, супозиторіїв, желатинових капсул і інших лікарських форм.
Желатоза являє собою продукт неповного гідролізу желатину. Не має здатність желатинуватися, але має високі емульгуючі властивості. Негативною властивістю є нестандартність речовини, тому в ряді випадків розчини желатози можуть мати високу в'язкість і пружність.
З неорганічних полімерів найбільше часто використовуються бентоніт, аеросил, тальк.
Бентоніт – природний неорганічний полімер. Зустрічаються у виді мінералів кристалічної структури з розмірами часток менш 0,01 мм. Мають складний склад і представляють в основному алюмогідросиликати.
У складі глинистих мінералів міститься 90% оксидів алюмінію, кремнію, магнію, заліза і води. Катіонами є К+ , Na+ , Са2+ , Mg2+ тому глинисті мінерали можуть вступати в йонообмінні реакції. Це дозволяє регулювати їх фізико-хімічні властивості й одержувати системи з заданими властивостями, так називані модифіковані бентоніти. Бентоніти активно взаємодіють з водою. Внаслідок утворення гідратної оболонки частки глинистих мінералів здатні міцно утримувати воду і набухати в ній, значно збільшуючись в обсязі. Найбільшої набухаемостью володіють натрієві солі бентонітів (обсяг збільшується в 17 разів), кальцієві солі бентонітів збільшуються в обсязі тільки в 2,5 рази. Ще більше збільшуються в обсязі напівсинтетичні бентоніти – триетаноламінобентоніти (у 20–22 рази).
Бентоніти біологічно нешкідливі.
Індиферентність бентонітів до лікарських речовин, здатність до набрякання та гелеутворення дозволяють використовувати їх при виробництві багатьох лікарських форм: мазей, таблеток, порошків для внутрішнього і зовнішнього застосування, пігулок, гранул. Зі здатністю бентонітів підвищувати в'язкість (особливо натрієвих форм) зв'язана можливість використовувати їх у концентрації 3–5% для стабілізації суспензій. Бентоніти, особливо триетаноламінові форми, володіють і емульгуючими властивостями.
Бентоніти забезпечують лікарським препаратам м'якість, дисперсність, високі адсорбційні властивості, легку віддачу лікарських речовин і стабільність.
Аеросил , як і бентоніти, відноситься до неорганічних полімерів. Аеросил – колоїдний кремнію диоксид – являє собою дуже легкий, білий, високодисперсний, з великою питомою поверхнею порошок, що володіє вираженими адсорбційними властивостями. У воді аеросил у концентрації 1–4% утворить драглнподібні системи з гліцерином, олією вазеліновою.
Аеросил широко застосовують для стабілізації суспензій з різним дисперсійним середовищем. Це сприяє кращої фіксації суспензій на шкірі, підсилюючи терапевтичний ефект. Загущающую здатність аеросила використовують при одержанні гелів для мазевих основ. У порошках застосовують при виготовленні гігроскопічних сумішей і як диспергатор.
Адсорбційні властивості використовують з метою стабілізації сухих екстрактів (зменшується їхня гігроскопічність). Додавання аеросила до пігулок значно підвищує їхню стійкість до висихання в процесі збереження. Він підсилює в'язкість супозиторної маси, додає їй гомогенний характер, забезпечує рівномірний розподіл лікарських речовин, дозволяє вводити рідкі і гігроскопічні речовини.
Синтетичні і напівсинтетичні допоміжні речовини
Особливе місце серед ВМС, використовуваних у технології лікарських форм, займають ефіри целюлози. Фізіологічна нешкідливість, коштовні фізико-хімічні і технологічні властивості цих допоміжних матеріалів дозволяють застосовувати їх у якості стабілізуючих, пролонгуючих, основоутворюючих засобів, а також для підвищення якості багатьох лікарських форм.
У технології лікарських форм використовують прості і складні ефіри целюлози. Вони являють собою продукти заміщення водневих атомів гідроксильних груп целюлози на спиртові залишки – алкіди (при одержанні простих ефірів) чи кислотні залишки – ацили (при одержанні складних ефірів).
Метилцелюлозу розчинну зручніше використовувати в технологічній практиці.
Відносна м.м. метилцелюлози (МЦ) складає 150–300 тис. МЦ розчинна являє собою простий ефір целюлози і метанолу. Може мати вид злегка жовтуватого порошку, гранульованого чи волокнистого продукту без запаху і смаку. МЦ розчинна в холодній воді, гліцерині, нерозчинна в гарячій воді. Для виготовлення водяних розчинів МЦ заливають водою, нагрітої до температури 80–90 С С, у кількості 1/3 від необхідного обсягу одержуваного розчину. Після зниженні температури до кімнатної додають іншу холодну воду. Охолоджені розчини прозорі. При нагріванні до температури вище 50 °С водяні розчини МЦ коагулюють, але при охолодженні гель знову переходить у розчин. Розчини володіють вираженими поверхнево-активними властивостями. Концентровані розчини МЦ псевдопластичні, майже не мають тіксотропних властивостей. При висиханні розчини утворять прозору міцну плівку.
Водяні розчини МЦ володіють високої сорбційною, емульгуючою і змочувальною здатністю. У технології застосовують 0,5–1% водні розчини в якості загущувачів і стабілізаторів, для гідрофілізації гідрофобних основ мазей і лініментів; у якості емульгатора і стабілізатора при виготовленні суспензій і емульсій, а також пролонгуючих компонентів для очних крапель. 3–8% водні розчини, іноді з додаванням гліцерину, утворять гліцерогелі, що застосовують як невисихаючу основу для мазей.
Натрій-карбоксиметилцелюлоза є іншим похідним метилцелюлози. Вона являє собою натрієву сіль простого ефіру целюлози і гліколевої кислоти.
Nа-КМЦ (м.м. 75 000–85 000) має вид білого чи злегка жовтуватого порошку, або волокнистого продукту без запаху, розчинна в холодній і гарячій воді. Nа-КМЦ у різних концентраціях (0,5–1–2%) застосовують у якості пролонгатора дії лікарських речовин в очних краплях і ін'єкційних розчинах, стабілізаторів, формоутворювача в емульсіях і мазях (4–6%). Гели Nа-КМЦ на відміну від гелів МЦ сумісні з багатьма консервантами.
Крім МЦ і Nа-КМЦ, у технології готових лікарських засобів використовують оксипропілметилцелюлозу й ацетилцелюлозу.
Полівінол – найбільш розповсюджений синтетичний водорозчинний полімер вінілацетату. Полівінол (полівініловий спирт – ПВС) відноситься до синтетичних полімерів алифатического ряду.
По величині молекулярної маси ПВС поділяють на чотири групи: олігомери (4000–10 000); низько молекулярні (10 000–45 000); середньомолекулярні (45 000 – 150 000); високомолекулярні (150 000–500 000).
ПВС являє собою порошок білого чи злегка жовтуватого кольору, розчинний у воді при нагріванні. Володіє високою реакційною здатністю завдяки наявності гідроксильних груп.
У технології лікарських форм 1,4–2,5% розчини ПВС застосовують у якості емульгатора, загущувача і стабілізатора суспензій; 10% розчини – мазевих основ і очних плівок.
Полівінілпиролідон являє собою полімер N-вінілпіролідона.
ПВП – безбарвний і прозорий, гігроскопічний полімер (м.м. 10 000–100 000). Найбільше широко застосовується ПВП, що має молекулярну масу 12 600–35 000. Він розчинний у воді, спиртах, гліцерині, легко утворює комплекси з лікарськими сполуками (вітамінами, антибіотиками).
ПВП використовується в медицині і фармацевтичній технології як стабілізатор емульсій і суспензій, прологуючий компонент, наповнювач для таблеток і драже. Він також входить до складу плазмозамінювачів, аерозолей, очних лікарських плівок. Гели на основі ПВП використовують для готування мазей, у тому числі призначених для нанесення на слизуваті оболонки.
Поліакриламід . В останні роки одержали дуже широке поширення, поліакриламід (ПАА) і його похідні.
ПАА – полімер білого кольору, без запаху, розчинний у воді, гліцерині. Водні розчини є типовими псевдопластичними рідинами. Отримано і біорозчинний полімер, він широко використовується для лікарських біорозчинних очних плівок, що забезпечують максимальний час контакту з поверхнею коньюнктиви. 1% розчини ПАА використовують для пролонгування дії очних крапель. Успішно застосовують і інші види лікарських плівок – тринітролонг. Водяні розчини ПАА сумісні з багатьма електролітами, ПАВ і консервантами.
ПАА перспективний для створення нових лікарських форм.
Поліетиленоксиди являють собою полімери етиленоксида.
Поліетиленоксиди (ПЕО) чи поліетиленгліколи (ПЕГ) одержують шляхом полімеризації етиленоксида в присутності води і калію гідроксида.
Консистенція ПЕО залежить від ступеня полімеризації. У нашій країні випускають ПЕО з різним ступенем полімеризації (м.м. 400–4000). ПЕО-400 являє собою грузла прозора безбарвну, рідина, ПЕО-1500 – воски (температура плавлення 35–41 °С), ПЕО-4000 – тверда речовина білого кольору з температурою плавлення 53–61 °С.
Характерною рисою ПЕО є гарна розчинність у воді, етанолі. Вони не змішуються з вуглеводнями і жирами, утворюючи з ними емульсію; малочутливі до зміни рН, стабільні при збереженні.
ПЕО мають украй малу токсичність, що обумовлює дуже широке застосування у фармацевтичній практиці – у технології мазей, емульсій, суспензій, супозиторіїв і інших лікарських форм. Основи для мазей найчастіше представляють собой композицію рідких і твердих ПЕО, що мають в’язко-пластичну консистенцію. Однак вони роблять дію, що висушує, на слизуваті оболонки.
ПЕО зручно використовувати також для супозиторних основ.
Похідними сополімерів етиленоксида є спени і твіни.
Спени – ефіри сорбітана з вищими жирними кислотами.
Найбільше часто застосовуються спени – ефіри вищих жирних кислот: спен-20 – ефір лауринової кислоти; спен-40 – ефір пальмітинової кислоти; спен-60 – ефір стеаринової кислоти; спен-80 – ефір олеиновой кислоти.
Спени є ліпофільними сполуками. Вони розчинні в оліях, а також етанолі, утворюють емульсії типу вода/олія. У зв'язку з неіоногенним характером сумісні з багатьма лікарськими речовинами.
Твіни являють собою моноефири поліоксиетильованого сорбітана (спена) і вищих жирних кислот. Твіни одержують шляхом обробки спенов етилепоксидом у присутності натрію гідроксида (каталізатор). Етерифікація відбувається по місцю вільних гидроксидов. Твіни добре розчиняються у воді й органічних розчинниках. До медичного застосування дозволений твін-80, що представляє собою моноефир олеїнової кислоти.
Твін-80 є неіоногенним ПАР. Він добре розчинний у воді, оліях рослинних і мінеральних. Служить гарним емульгатором з високим значенням ГЛБ (15–16), тому застосовується і як солюбілізатор. Як емульгатор і стабілізатор твін-80 застосовують для стабілізації емульсій і суспензій, у тому числі і для ін'єкційного введення.
Жироцукри – неповні складні ефіри сахарози з вищими жирними кислотами (стеаринова, пальмітинова, лауринова й ін.)
Жиросахара – новий клас ПАР твердої, в'язкої і рідкої консистенції з дуже цінними властивостями. Вони не мають запаху і смаку, в організмі розпадаються на жирні кислоти, фруктозу і сахарозу, індиферентні для шкіри. Застосовуються в якості солюбілізаторів, емульгаторів (при виготовленні емульсій для парентерального введення), стабілізаторів,
Силікони являють собою кремнійорганічні полімери. За структурою підрозділяються на лінійні, сітчасті і циклічні. Серед кремнійорганічних полімерів найбільший інтерес з фармацевтичної точки зору представляють поліорганосилоксани з лінійними ланцюгами молекул, що випускаються у виді олігомеров (кремний-органічні рідини). Основу силіконів складає силоксановий кістяк – ланцюг атомів кремнію, що чергуються з киснем. Вільні зв'язки кремнію заповнені органічними радикалами (метильним, етильним, фенільним і ін.). Найбільш широке застосування одержали диетилполіорганосилоксанові рідини;
Полімер зі ступенем полімеризації 5 одержав назву есилон-4, а полімер зі ступенем конденсації 15 – есилон-5. Вони являють собою безбарвні, прозорі, в’язкі, гігроскопічні рідини без запаху і смаку.
Силікони володіють багатьма цінними властивостями, що обумовлюють можливість їхнього застосування. У зв'язку з відсутністю хімічно активних груп вони характеризуються високою хімічною інертністю: не окисляються, не піддаються дії агресивних середовищ, мають гідрофобні властивості, термостійкі, не змішуються з водою, етанолом, гліцерином. Силікони сумісні з компонентами мазей і лініментів (вазеліном, парафіном, оліями рослинними). У есилонах добре розчиняються полярні і семіполярні речовини (ментол, камфора, фенол і ін.).
Біологічна інертність силіконів свідчить про їхню перспективність для застосування як носіїв у лікарських препаратах при різних шляхах уведення. Вони також використовуються для силіконування скляної тари з метою підвищення хімічної і термічної стійкості, зниження гігроскопічності сухих екстрактів. Силіконові рідини використовують для захисту шкіри як креми, лосьони і мазі. Гарна переносимость шкірою (не порушують тканинне дихання, теплообмін), тканинами і слизовими оболонками, тривала стабільність і сумісність з багатьма лікарськими речовинами послужила підставою для їхнього використання як розчинників чи носіїв у лікарських формах для внутрішньом'язового і нашкірного застосування.
4. Класифікація допоміжних речовин за функціональним призначенням
Допоміжні речовини в залежності від впливу на фізико-хімічні характеристики і фармакокінетику лікарських форм можна розділити на наступні групи: формотворні, стабілізуючі (стабілізатори), що пролонгують (пролонгаторі), солюбілізуючі (солюбілізатори), що коригують (коригенти).
Формотворні речовини
Ця група допоміжних речовин використовується як дисперсійні середовища (вода чи неводні середовища) у технології рідких лікарських форм, наповнювачів для твердих лікарських форм (порошки, пігулки, таблетки й ін.), основ для мазей, основ для супозиторіїв. Формотворні речовини дають можливість виготовити лікарські форми виходячи з агрегатного стану, створювати необхідну масу чи об’єм, додавати визначену геометричну форму і забезпечувати інші фізичні вимоги, запропоновані до лікарських форм. Застосовується дуже велика група речовин природного і синтетичного походження.
Серед дисперсійних середовищ для готування рідких лікарських форм найбільше часто використовується вода (дистильована чи для ін'єкцій), як неводні розчинники – етанол, гліцерин, олії жирні, вазелінова олія, поліетиленоксид (частіше з м.м. – 400), пропіленгліколь, етилолеат, силіконові рідини (есилони), бензил-бензоат і ін. Для виготовлення твердих лікарських форм як допоміжні речовини (нерідко їх називають наповнювачі) використовують цукор молочний чи білий, крохмаль, тальк, порошки лікарських рослин і їхні екстракти (сухі) і багато інших компонентів у залежності від виду лікарської форми. У технології мазей як основи найбільше часто застосовують в’язкопластичні речовини і їхні сполучення: ліпофільні (вазелін, жири, силіконові основи й ін.); гідрофільні (поліетиленоксидні, крахмально-гліцеринові, розчини МЦ і її похідних і ін.); дифільні (найчастіше емульсійні основи). Для виготовлення супозиторіїв використовують речовини і їх сполучення які нерозчинні у воді (олія какао, бутирол, олії гідрогенізовані), так і розчинні (желатин, поліетиленоксиди й ін.).
Стабілізуючі речовини (стабілізатори)
Стабільність – властивість лікарських засобів зберігати фізико-хімічні і мікробіологічні властивості протягом визначеного часу з моменту випуску. Стабілізацію лікарських препаратів у даний час варто розглядати як дуже актуальну комплексну проблему в цілому: стійкість лікарських форм, що представляють собою дисперсні системи (розчини, суспензії, емульсії), стійкість лікарських речовин (хімічних сполук різної природи) і стійкість лікарських препаратів до мікробної контамінації.
Стабілізатори фізико-хімічних (дисперсних) систем в основному мають велике значення для гетерогенних (неоднорідних) систем (суспензій і емульсій), досить часто використовуваних у медичній практиці завдяки коштовним фармакокінетичним, терапевтичним властивостям: можливість виготовлення і використання лікарських препаратів із важкорозчинних чи практично нерозчинних лікарських засобів; продовження дії лікарських речовин; забезпечення різних способів введення, у тому числі й ін'єкційного; зниження подразнюючих властивостей і неприємного смаку; точність дозування цих лікарських форм. Так, стабільні суспензії барію сульфату, широко використовувані при дослідженнях, дозволяють вчасно діагностувати зміни слизистої оболонки шлунково-кишкового тракту; емульсії олії вазелінової, необхідні для хворих з атонією кишечнику, для стимуляції його функції. Отримано емульсії і для внутрішньовенного введення з деякими жиророзчинними цитостатиками і багато інших ефективних лікарських препаратів.
До стабілізаторів лікарських форм – гетерогенних дисперсних систем – можна віднести похідні МЦ, пектини, альгинати, бентонітові глини, аеросил, твіни і спени і ряд інших речовин. Нерідко з метою зниження кількості цих речовин і підвищення їхньої активності використовують різне сполучення стабілізаторів.
Стабілізатори хімічних речовин використовуються в процесі виготовлення і тривалого зберігання лікарських препаратів. Цей вид стабілізації має велике значення для лікарських форм, що піддаються різним видам стерилізації, особливо термічній. У даному випадку використовується хімічний метод стабілізації, що особливо необхідний для рідких лікарських форм. Застосування стабілізаторів засноване на пригніченні процесів гідролітичного чи окислювально-відновного розкладання лікарських речовин. Для запобігання гідролітичних процесів використовують кислоти (хлористоводневу й ін.) чи лужні компоненти (натрію гідроксид, натрію гідрокарбонат) у залежності від властивостей розчину лікарської речовини. Іноді найбільше ефективно в цьому випадку використовувати буферні системи: боратно-ацетатні, боратні, фосфатні й ін. Одним з основних способів підвищення стійкості лікарських речовин є застосування ПАР і ВМС. При цьому стабілізуюче дія здійснюється шляхом міцелоутворення і зв'язування молекул лікарських речовин з міцелами. Наприклад, аніоногенні ПАР зменшують швидкість гідролізу дикаіїна в 10 разів, новокаїну – у 4 рази.
У технології лікарських форм використовують додавання стабілізаторів, що гальмують окислювально-відновні процеси в розчинах лікарських речовин і ряду допоміжних компонентів (мазевих і суппозиторніх основ і ін.), тому що окислювання фізіологічно активних речовин відбувається досить часто. Особливо чуттєві до окислювання ненасичені жири й олії, сполуки з альдегідними і фенольними групами, а також полімерні пакувальні матеріали. Реакції окислювання можуть бути інгібовані шляхом додавання невеликих кількостей допоміжних речовин, називаних антиоксидантами (протиокислювачами). Відома безліч антиоксидантів (АО) як природного, так і синтетичного походження. Механізми процесів окислювання і гальмування за допомогою АО у даний час гарне вивчені. АО, як правило, у хімічному відношенні є дуже реакційноздатними речовинами і вступають у взаємодію з активними інгредієнтами, впливаючи на стійкість і ефективність лікарських препаратів. У якості АО запропоновані похідні фенолу, ароматичні аміни, похідні сірки (натрію сульфіт і метабісульфіт, ронголіт, тіосечовина й ін.), а також трилон Б, кислота аскорбінова, токофероли і багато інших сполук.
По механізму дії АО поділяють на 3 групи. До першої групи відносяться
8-09-2015, 22:02