У технології лікарських форм в останні роки досить часто використовують комплекс стабілізаторів, що володіють синергічним ефектом.
Протимікробні стабілізатори (консерванти) використовують для запобігання лікарських препаратів від мікробного впливу. Консервування не виключає дотримання санітарних правил виробничого процесу, що повинні сприяти максимальному зниженню мікробної контамінації лікарських препаратів. Консерванти є інгібіторами росту тих мікроорганізмів, що попадають у лікарські препарати в процесі їхнього багаторазового використання. Вони дозволяють зберегти стерильність лікарських чи препаратів гранично припустиме число непатогенних мікроорганізмів у нестерильних лікарських препаратах. До консервантів пред'являються ті ж вимоги, що і до інших допоміжних речовин, але звертається увага на наявність широкого спектра їхньої антимікробної дії.
У ДФ XI як антисептичні речовини для ін'єкційних розчинів, інших лікарських форм, сироваток і вакцин включений: хлорбутанол-гідрат (0,05–0,5%); фенол (0,25–0,3%); хлороформ (0,5%); мертіолат (0,01%); ніпагин (0,1%); ніпазол; кислота сорбінова (0,1–0,2%) і інші речовини, дозволені до медичного застосування. У ДФ XI на відміну від попередніх фармакопей приведені консерванти, призначені для всіх неін'єкційних лікарських форм.
Металорганічні сполуки ртуті володіють високою антимікробною активністю й у малих дозах нетоксичні для людини. Найбільше часто використовують мертіолат, натрієву сіль етилтіосаліцилата.
Мертіолат являє собою порошок кремового кольору, стійкий на повітрі, розкладається на світлі, розчиняється в 1 частині води і 8 частинах етанола. Мертіолат застосовується для консервування очних крапель (0,005%), очних мазей (0,02%), ін'єкційних розчинів (0,01%), мазей (0,1%).
Мертіолат є ефективним консервантом, однак нерідко викликає алергійні реакції при тривалому застосуванні.
Органічні сполуки численні. До цієї групи протимікробних стабілізаторів (консервантів) відносяться спирти, феноли, органічні кислоти, складні ефіри парагідроксибензойної кислоти, солі четвертинних амонієвих сполук, ефірні олії.
Зі спиртів найбільше часто використовуються етиловий, бензиловий, хлорбутанолгідрат.
Спирт етиловий – етанол, будучи екстрагентом при одержанні настойок, екстрактів і концентратів з лікарської рослинної сировини, у той же час виконує роль консерванту. Для консервування деяких емульсій застосовують етанол у кількості 10–12% від водяної фази, у галеновіх і новогаленовіх препаратах – до 20%. Однак найкращими антисептичними властивостями володіє 70% етанол, тому, присутствуя в галеновіх препаратах у кількості до 20%, вона робить слабкий консервуючий ефект.
Більшою активністю в порівнянні з етанолом володіє спирт бензиловий;
Спирт бензиловий являє собою рідина з приємним ароматичним запахом і пекучим смаком. Розчиняється в 25 частинах води, 1 частини 50% етанола. Спирт бензиловий у 0,9% концентрації застосовують для консервування очних крапель (містящих кортизону ацетат), гідрофобних, гідрофільних і емульсійних мазевих основ; у кількості 2% – для консервування 15% розчину нембутала для ін'єкцій, а також препаратів радіоактивних ізотопів і протипухлинних речовин.
Ефективним консервантом є хлорбутанолгідрат.
Хлорбутанолгідрат являє собою безбарвні кристали з запахом камфори. Він дуже мало розчинний у воді (1:250), легко розчинний у 90% етанолі, оліях жирних і вазеліновому, гліцерині. Хлорбутанолгідрат у 0,5% концентрації застосовують для консервування екстракційних препаратів, соків свіжих рослин, органопрепаратів, за рубежем його використовують для консервування очних крапель, емульсій, крапля для носа. Хлорбутанолгідрат сполучимо з багатьма лікарськими речовинами.
Іншу групу консервантів – органічних сполук представляють феноли (фенол, хлоркрезол). Найбільш старим з них є фенол. 0,25–0,5% розчини фенолу ефективні для препаратів інсуліну, вакцин і сироваток. Однак при місцевому застосуванні фенол має дратівну дію. Він нерідко сприяє алергійним проявам. Тому фенол не застосовується для консервування мазей, очних крапель, супозиторіїв.
Найбільше часто з похідних фенолу використовується як консервант хлоркрезол
Хлоркрезол являє собою безбарвні кристали з характерним запахом. Розчинний у 250 частинах води (краще в гарячій), етанолі, оліях жирних. Хлоркрезол у 10–13 разів активніше фенолу у відношенні бактерій і грибів, у той же час він менш токсичний. Розчини хлоркрезола застосовуються для консервування очних крапель (0,05%), ін'єкційних розчинів (0,1%), мазей (0,1–0,2%).
Широке поширення у фармацевтичній технології як консерванти одержали органічні кислоти: бензойна і сорбиновая. Кислота бензойна являє собою кристалічну речовину білого кольору зі слабким характерним запахом. 1,0 г кислоти розчинні у 350 мл води чи 3 мл етанола, чи 8 мл хлороформу. Кислота бензойна широко використовується як консервант. Звичайно застосовується у виді натрієвої солі, добре розчинної у воді (1,0 г у 1 мл води). Кислота бензойна і її солі роблять сильну дію на дріжджові гриби, особливо в кислому середовищі. Кислоту бензойну і її натрієву сіль використовують для консервування сиропів цукрового і лікарського, емульсії олії вазелінової, суспензій з антибіотиками й іншими препаратами, призначених для внутрішнього застосування.
Найбільш ефективним і біологічно нешкідливим консервантом є кислота сорбінова.
Кислота сорбінова являє собою білий дрібнокристалічний порошок зі слабким запахом і слабокислім смаком. Вона в концентрації до 0,15% розчинна у воді, до 0,2% – в оліях жирних і мінеральних, добре розчинна в етанолі. Крім кислоти сорбиновой, як консерванти застосовують її калієву сіль.
В даний час кислоту сорбінову синтезують найчастіше шляхом взаємодії кротонового альдегіду з малоновой кислотою в присутності піридину.
Кислота сорбінова дозволена в багатьох країнах світу для консервування харчових продуктів, тому що менш токсична, чим звичайно застосовувані кислоти-консерванти, і нешкідлива для людини навіть у великих кількостях. Вона сприяє підвищенню імунобіологічної активності організму. Подібно іншим кислотам-консервантам, кислота сорбінова найбільш ефективна при значеннях рН 3,0–4,0. Вона виявляє дуже сильну фунгицидну активність, гальмує ріст кишкової палички, золотавого стафілокока, вульгарного протея й ін.
Великий інтерес представляє використання кислоти сорбінової для консервування галеновіх препаратів (цукровий і лікувальний сиропи, екстракти й ін.). Не рекомендують для консервування концентрованих розчинів натрію броміду, кальцію хлориду, мікстури Павлова. Розчини кислоти сорбінової (0,2%) є ефективними консервантами мазей, особливо емульсійного типу, і лініментів промислового виробництва.
Складні ефіри парагідроксибензойної кислоти – парабені (ніпагин, ніпазол) знайшли широке застосування в харчовій, парфумерній і фармацевтичній промисловості багатьох країн. Вони включені в багато фармакопей і, зокрема, у ДФ XI. Найбільше широко використовують метиловий і пропіловий ефіри.
Ніпагин являє собою метиловий ефір парагідроксибензойной кислоти.
Ефіри парагідроксибензойної кислоти являють собою білі кристалічні, без запаху і смаку порошки, погано розчинні у воді, розчинні в оліях і дуже добре – в органічних розчинниках. Кращою розчинністю володіє ніпагин, тому він частіше застосовується у водяних розчинах, ніпазол однаково розчинний у воді й оліях. По антисептичних властивостях парабени в значній мірі перевершують фенол, наприклад пропиловій ефір – 17 разів. Більш сильна дія, що консервує, досягається при сполученні 0,025 г. пропилового і 0,075 г. метилового ефірів (1:3). Особливо ефективна суміш інгредієнтів у цьому співвідношенні для консервування мазей і емульсій, якщо неї взяти 0,2% від маси мазі чи емульсії.
Парабени рекомендують для консервування очних крапель. Мала токсичність парабенів дозволяє використовувати їх для лікарських препаратів, призначених для внутрішнього застосування, галенових препаратів (сиропу цукрового), настоїв і відварів, концентрованих розчинів, суспензій рентгеноконтрастних, гормональних і протитуберкульозних засобів, антибіотиків, пероральних емульсій; їхній також уводять до складу желатинових капсул. Широко використовуються парабени для консервування мазей і їхніх основ.
Представниками солей четвертинних амонієвих сполук є бензалкония хлорид, диметилдодецилбензиламонія хлорид. Як антибактеріальні речовини значне поширення одержали солі четвертинних амонієвих сполук, що відносяться до групи синтетичних катіоноактивних ПАР, основним з який є бензалконія хлорид.
Для консервування лікарських препаратів найбільш широке застосування знайшов бензалкония хлорид – суміш хлоридів алкілметилбензиламонія. Установлено, що антибактеріальна активність бензалкония хлориду виявляється при змісті в радикалі від 8 до 16 атомів вуглецю.
Бензалконія хлорид являє собою кристалічну речовину білого кольору, дуже добре розчинне у воді. Водяні розчини його безбарвні, стійкі до змін температури, рН середовища. Він зберігає активність у присутності великої групи лікарських речовин. При розведенні 1:50000 бензалконія хлорид ефективний у відношенні багатьох грамнегативних, грампозитивних бактерій і грибів і не має токсичність. При використанні в мазях не робить подразнюючої й алергізуючої дії. Бензалконія хлорид у концентрації 1:10000 застосовують у даний час майже у всіх закордонних країнах переважно для консервування очних лікарських форм, крапля для носа, де вимагаються відсутність подразнюючої дії і швидкий бактерицидний ефект.
Іншою сполукою цієї групи, що представляє значний інтерес, є вітчизняна речовина, синтезоване на кафедрі органічної хімії I ММІ ім. І. М. Сєченова – диметилдодецилбензиламонія хлорид (ДМДБАХ).
Це – жовтувато-білий порошок з ароматичним запахом, дуже добре розчинний у воді, етанолі. ДМДБАХ на відміну від закордонного бензалконія хлориду являє собою індивідуальна речовина.
Вивчення вітчизняного консерванту, дозволило установити перевагу цієї речовини в порівнянні з закордонним бензалконія хлоридом (БАХ). ДМДБАХ робить швидка антимікробна дія в 0,01% концентрації. Загибель мікроорганізмів настає через 15–60 хв, що має велике значення для консервування лікарських препаратів, застосовуваних багаторазово протягом доби. У порівнянні з закордонним БАХом ДМДБАХ має сильними спороцидними властивості, він активніше у відношенні синьогнійної палички, що звичайно є представником супутньої флори при очних захворюваннях, нерідко ускладнюючи плин останніх. Антимікробна активність ДМДБАХ не знижується в присутності багатьох лікарських речовин, вона сумісний з компонентами, що пролонгують, (МЦ, полівинолом і ін.) і мазевими основами (вазеліном, консистентною емульсією, гідрофільними й очними основами).
Ефірні олії використовують як консерванти для лікарських препаратів зовнішнього застосування (мазі, емульсії, лініменти й ін.). Особливий інтерес представляють ефірні олії, що містять фенольні сполуки, наприклад лаврове, кропове, лавандове, рожеве, ганусове, лимонне. Вони володіють не тільки консервуючими властивостями, але і бактерицидною активністю у відношенні патогенної мікрофлори шкіри, у тому числі дріжджів, що викликають кандидози.
В даний час усе більше застосування знаходять не індивідуальні консерванти, а сполучення антимікробних речовин, що володіють синергічним ефектом і мають широким спектром антимікробної дії.
Консервування зручне для аптек (можливість внутріаптечної заготівлі) і хворого (скорочення числа звертань в аптеку), важливо економічно використати усю виписану кількість лікарського препарату.
Рішення проблеми стабільності лікарських препаратів є дуже актуальним. Нестабільність рідких лікарських препаратів, виготовлених в аптеках, знаходить висвітлення в регламентації термінів їхнього збереження (від 1 до 10 сут). Терміни ж збереження лікарських препаратів після розкриття упакування при застосуванні лікарських препаратів у домашніх умовах і лікувальних установах ще не встановлені. Нестійкість стримує процес скорочення кількості лікарських препаратів індивідуального виготовлення і збільшення частки серійного внутріаптечного виробництва, заважає централізованому виготовленню у великих аптеках і постачанню ними сільських аптек.
Солюбілізуючі речовини (солюбілізатори)
З метою збільшення розчинності важкорозчинних чи практично нерозчинних лікарських речовин застосовують ПАР, що мають високе значення ГЛБ, наприклад твін-80, жовчні кислоти. Ці речовини часто називають солюбілізаторами. Солюбілізація – процес мимовільного переходу нерозчинної у воді речовини в розведений водяний розчин ПАР з утворенням термодинаміно стійкої системи. З підвищенням ГЛБ поліпшуються гідрофільні властивості ПАР, що супроводжується зростанням їхньої розчинності у воді.
Фізико-хімічні властивості ПАР: поверхнева активність, величина ККМ і ГЛБ, є визначальними для їхній солюбілізируючих властивостей.
У фармацевтичній практиці давно використовують солюбілізованні розчини. Іхтіол являє собою іхтіолову олію, солюбілізовано амонієвою сіллю сульфаіхтиолової кислоти; мильно-крезолові препарати й ін. Солюбілізатори використовують для виготовлення лікарських форм (частіше розчинів) для зовнішнього, внутрішнього й ін'єкційного введення. Застосування солюбілізатора дозволяє готувати лікарські форми з новими практично нерозчинними високоефективними лікарськими речовинами. Це групи нових антибіотиків, цитостатиков, гормональних препаратів і інших сполук. Так, наприклад, при використанні твіну-80 отримані ін'єкційні лікарські форми нового високоефективного цитостатика фенестерина, гормонів (сінестрола, октестрола) для ін'єкцій (раніше таблетки), ефірних олій (м'ятного для виготовлення води м'ятної), водяні розчини камфори (замість масляних) і ін.
Позитивним моментом при використанні розчинів солюбілізированних речовин, з погляду ефективності лікування, є швидка і повна резорбція лікарської речовини, що забезпечується високою дисперсністю його і впливом ПАР на мембранну проникність клітин. Це може привести і до зниження дозування лікарських речовин. Багато якы солюбілізированні лікарські речовини (гідрокортизон, преднізолон, сінестрол, барбитураті, антибіотики й ін.) не втрачають, а нерідко завдяки поліпшенню резорбції підвищують свою активність, особливо у водних розчинах.
Крім того, при використанні солюбілізаторів з'являється можливість заміни розчинника для ін'єкційних розчинів. Зокрема, це дуже важливо при виготовленні ін'єкційних розчинів камфори. Часто призначенні хворим при серцевосуднних захворюваннях масляні розчини камфори погано розсмоктуються і нерідко утворять олеомі – пухлини, що не пропадають при введенні водних розчинів камфори.
Використання солюбілізаторов дозволяє також замінити один шлях уведення лікарської речовини іншим, менш небезпечним і більш зручним для хворого. Наприклад, таблетки грізеофульвіна (протигрибковий антибіотик, нерозчинний у воді), призначувані хворому протягом тривалого часу при шкірних захворюваннях, можна замінити солюбілізированним розчином, застосовуваним зовнішньо. У даному випадку знижується небезпека кандидомікоза, що виникає при тривалому пероральному використанні антибіотиків.
Таким чином, застосування солюбілізаторов відкриває широкі технологічні можливості одержання високоефективних лікарських препаратів з більш зручним для хворого способом уведення,
Речовини, що пролонгують, (пролонгатори)
Допоміжні речовини, що збільшують час перебування лікарських засобів в організмі, називаються пролонгаторами. Лікарські засоби пролонгованої дії – це лікарські речовини в спеціальній лікарській формі, що забезпечує збільшення тривалості дії.
Використання пролонгованих лікарських форм відомо більш 20 років і викликано негативними явищами, що виникають при швидкому виведенні лікарських речовин з організму чи швидким руйнуванням у ньому, наприклад, антибіотиків, гормонів, вітамінів і ін. При цьому виникає необхідність частого введення лікарських речовин, що нерідко приводить до різкого коливання концентрації в організмі й у свою чергу обумовлює токсичність, побічні небажані явища (алергічні реакції, подразення і т. п.). Багаторазова інстилляция очних крапель викликає мацерацію слизової оболонки ока і тим самим сприяє виникненню інфекційних процесів. Швидке виведення лікарських речовин з організму викликає появу стійких форм мікроорганізмів. Часте застосування лікарських препаратів незручно і для хворого. Необхідне створення лікарських препаратів, однократний прийом яких зберігав би в організмі протягом тривалого чи заданого часу терапевтично активну концентрацію лікарської речовини, у тому числі надходження лікарської речовини з заданою швидкістю.
До компонентів, що пролонгують, крім вимог, пропонованих до допоміжних речовин, варто віднести і підтримку оптимального рівня лікарської речовини в організмі, відсутність різких коливань його концентрації.
В даний час установлено, що пролонгування дії лікарських речовин залежить від зменшення швидкості вивільнення їх з лікарської форми, депонування лікарської речовини в органах і тканинах, інактивації лікарських речовин ферментами і швидкості виведення з організму. Відомо, що максимум концентрації лікарської речовини в крові прямо пропорційно введеній дозі, швидкості усмоктування і зворотньо пропорційно швидкості виділення речовини з організму. Для створення лікарських препаратів із пролонгованою дією можна використовувати хімічні, фізіологічні і технологічні методи. До хімічних методів відносяться синтез важкорозчинних солей складних ефірів, тобто створення нових лікарських речовин, що не завжди можливо. Фізіологічні методи пролонгування полягають у впливі різних факторів (найчастіше речовин) на організм із метою затримки виведення лікарської речовини. Цей метод часто небезпечний для хворого, у зв'язку з чим мало використовується. Найбільше поширення одержали технологічні методи пролонгування: підвищення в'язкості дисперсійного середовища (виведення лікарської речовини в гель); створення сполук лікарських і допоміжних речовин за рахунок фізико-хімічних чи хімічних (ковалентиіх чи іонних) зв'язків; іммобілізація лікарських речовин на біодеградуючих системах; виведення лікарських речовин у плівкові оболонки; суспендування розчинних лікарських речовин; створення інших лікарських форм, наприклад очних лікарських плівок замість розчинів і інші методи.
Для екстемпорально виготовлених лікарських препаратів найбільш прийнятним технологічним методом є виведення лікарської речовини в гель чи використання як дисперсійне середовище неводних розчинників (ПЕО-400, олії й ін.). Як гель для пролонгованих лікарських препаратів найбільше широко використовують розчини ВМС, причому різної концентрації, що дозволяє регулювати час пролонгування. До таких речовин відносяться МЦ, КМЦ і натрій-КМЦ (1%). полівінол (1,4–2%), поліакриламід (0,5–1%), полівінілпіролідон. колаген і інші ВМС. Наприклад, у даний час застосовуються очні краплі – 1% розчини пілокарпіну гідрохлориду, скополаміну гідроброміду і 10% розчини сульфацил-натрія, пролонговані 1% МЦ, і інші лікарські препарати. З метою пролонгування дії очних крапель, ін'єкційних розчинів використовують і поліглюкін.
Речовини, що коригують (коригенти)
До коригентів відноситься група допоміжних речовин, застосування яких дає можливість виправляти смак, колір, запах різних лікарських речовин. Речовини, що коригують, мають велике значення в дитячій практиці. Установлено, що ефективний терапевтичний засіб, що має неприємний смак, у дітей робить у багато разів менший ефект чи узагалі не робить лікувального впливу. Допоміжні речовини, що коригують, мають давню історію, однак у даний час вони використовуються ще недостатньо, що зв'язано з рішенням ряду проблем. Так, з огляду на складне сприйняття смаку, важко здійснювати підбор корригентов для лікарських речовин, що володіють гірким, солоним, кислим смаком чи складними їх сполученнями. Необхідно також враховувати можливість зміни усмоктуваності лікарських речовин з коригированих лікарських форм. Відомо, наприклад, що цукровий сироп і деякі фруктові сиропи знижують резорбцію амідопірина, сульфаніламідів, антибіотиків з коригируємих ними форм.
При підборі речовин, що коригують, варто враховувати основні положення теорії смаку. Якщо
8-09-2015, 22:02