«Первая городская клиническая больница скорой медицинской помощи г. Архангельска им. Волосевич»
Северный государственный медицинский университет
Курс клинической лабораторной диагностики
Онкомаркеры в клинической практике
Выполнила
Врач-интерн КДЛ Петрова Л.В.
Зав. курсом
проф. Воробьёва Н.А.
г. Архангельск
2009 г.
Введение
Онкозаболевания как причина смертности стоят на втором месте после сердечно-сосудистой патологии. Среди злокачественных новообразований наиболее часто встречаются: рак легкого – 27%, рак молочной железы – 18%, колоректальные опухоли – 12%. Затраты на лечения таких больных могут неоправданно возрастать за счет несвоевременной диагностики (в основном позднего выявления в неоперабельных стадиях) и отсутствия послеоперационного мониторинга эффективности операции и химиотерапии.
Для решения этой задачи широко используется лабораторный анализ – определение в крови онкомаркеров методами иммуноферментного (ИФА), иммунолюминесцентного (ИЛА) радиоиммунного (РИА) анализа, что позволяет:
своевременно отобрать для детального обследования больных группы повышенного риска;
не подвергать тяжелой, дорогостоящей и бесполезной операции больных с отдаленными метастазами, которые далеко не всегда выявляются методами визуализации;
задолго (за 4 - 6 месяцев) до появления клинических признаков выявить локальные рецидивы и определить характер метастазирования у прооперированных больных, что позволит принять правильное решение по тактике лечения и тем самым снизить расходы на него.
Стоимость определения онкомаркеров многократно окупается экономией на расходах при хирургическом и послеоперационном лечении за счет обоснованного отбора больных
Онкомаркеры – это специфические белки, продуцируемые опухолевыми клетками, содержание которых в крови коррелирует с наличием или прогрессирующим ростом злокачественной опухоли. В настоящее время нет "идеального" маркера со 100% специфичностью (т.е. не обнаруживающегося у здоровых) и 100% чувствительностью (т.е. обязательно выявляемого у всех больных даже в начальной стадии рака).
Поэтому они ни в коем случае не должны определяться при массовых обследованиях бессимптомных пациентов в качестве скрининга на выявление злокачественного роста. Тем не менее, существуют маркеры с достаточно высокими специфичностью и чувствительностью, позволяющие применять их и для первичной диагностики в группах риска или у имеющих симптоматику рака пациентов.
Ценность цитологических методов диагностики рака не подлежит сомнению, но в 10 - 20% случаев биопсий не удается получить материал, содержащий опухолевые клетки при наличии злокачественной опухоли. Недоступность ЯМР-томографии как массового метода диагностики для большинства пациентов в России не позволяет визуализировать опухоли внутренних органов и метастазы размером до 0.5 - 1см.
В таких случаях только определение онкомаркеров дает возможность решить диагностические проблемы, особенно при определении их в динамике: прирост уровня онкомаркера за 1 - 2 месяца вдвое даже при исходно нормальном уровне – верный признак роста опухоли.
Альфа-фетопротеин (АФП) в сыворотке
Содержание АФП в сыворотке в норме:
у взрослых - до 10 МЕ/мл;
у беременных с 8 нед. его содержание повышается и составляет во II - III триместре 28 - 120 МЕ/мл;
у новорожденных в первые сутки жизни - до 100 МЕ/мл.
АФП - онкомаркер, гликопротеин, вырабатываемый желточным мешком эмбриона. Время полужизни 7 сут.
АФП как онкомаркер имеет следующее клиническое применение:
во-первых, для выявления и мониторинга первичной гепатоцеллюлярной карциномы, которая возникает, как правило, в цирротической печени;
во-вторых, для выявления тератобластомы яичка и,
в-третьих, для оценки эффективности терапии этих заболеваний.
Повышение уровня АФП при гепатоцеллюлярном раке печени у 50% больных выявляется на 1 - 3 мес. раньше, чем появляются клинические признаки заболевания. Уровень АФП при первичной карциноме печени более 15 МЕ/мл выявляется в 95% случаев, 15 - 100 МЕ/мл - в 12%, 100 - 1000 МЕ/мл - в 14%, 1000 - 10000 МЕ/мл - в 29%, 10000 - 100000 МЕ/мл - в 39% случаев. При метастатическом поражении печени уровень АФП более 15 МЕ/мл обнаруживается в 9% случаев, 15 - 100 МЕ/мл — в 7%, 100 - 1000 МЕ/мл — в 2% случаев.
Уровень АФП в крови не коррелирует с массой опухоли менее 2 кг, однако при опухолях больше 5 кг отмечается 100% корреляция. Содержание АФП хорошо коррелирует с ответом на химиотерапевтическое лечение гепатомы, значительное снижение свидетельствует о терапевтической эффективности. Однако в связи с тем, что полный эффект химиотерапии, как правило, отсутствует, нормализации уровня АФП в крови больных не наблюдается. Удаление гепатомы сопровождается резким уменьшением содержания АФП в крови, персистирующее его увеличение говорит о нерадикальности хирургического лечения.
Повышенный уровень АФП определяется у 9% пациентов с метастатическим поражением печени при злокачественных опухолях молочной железы, бронхов и колоректальной карциноме, при гепатитах различной этиологии (повышение при этом носит временный характер).
Определение содержания АФП в сыворотке применяют:
для диагностики и мониторинга лечения гепатоцеллюлярного рака;
для диагностики герминогенных опухолей;
для диагностики метастазов любой опухоли в печень;
для скрининга в группе высокого риска (цирроз печени, гепатит, дефицит α1-антитрипсина);
для пренатальной диагностики (пороки развития нервного канала, синдром Дауна у плода);
для оценки степени зрелости плода.
Раково-эмбриональный антиген (РЭА) в сыворотке
Содержание РЭА в сыворотке:
в норме составляет 0 - 5 нг/мл;
у страдающих алкоголизмом – 7 - 10 нг/мл;
у курящих – 5 - 10 нг/мл.
РЭА - гликопротеин, формируемый при эмбриональном развитии в желудочно-кишечном тракте. На уровень РЭА влияют курение и в меньшей степени прием алкоголя. Небольшое повышение уровня РЭА наблюдается у 20 - 50% больных с доброкачественными заболеваниями кишечника, поджелудочной железы, печени и легких. Основное применение РЭА - мониторинг развития заболевания и эффективности терапии у больных с колоректальной карциномой. Чувствительность теста составляет при:
колоноректальном раке - 50% при концентрации более 7,0 нг/мл;
раке печени - 33% при концентрации более 7,0 нг/мл;
раке молочной железы - 28% при концентрации более 4,2 нг/мл;
раке желудка - 27% при концентрации более 7,0 нг/мл;
раке легких - 22% при концентрации более 7,4 нг/мл.
Уровень РЭА в сыворотке крови больных раком толстой кишки коррелирует со стадией заболевания и служит показателем эффективности оперативного вмешательства, химио- и лучевой терапии. РЭА может использоваться в качестве раннего индикатора рецидивов и метастазов. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА постоянно увеличивается, причем в начальной стадии его рост имеет выраженный характер.
Повышенный уровень РЭА может сопровождать рак поджелудочной железы. Чувствительность и специфичность РЭА для диагностики рака поджелудочной железы составляют соответственно 63,3 и 81,7%. Однако содержание РЭА увеличивается у части больных при панкреатите, что снижает ценность использования этого маркера при раке поджелудочной железы.
Повышенный уровень РЭА выявляется у 30 - 50% больных раком молочной железы, у 33 - 36% больных раком легкого. Уровень РЭА может повыситься при хронических заболеваниях легких, аутоиммунных заболеваниях, но после выздоровления этот уровень нормализуется.
Содержание РЭА в сыворотке:
мониторинг течения и лечения рака прямой кишки (повышение концентрации до 20 нг/мл - диагностический признак злокачественных опухолей различной локализации);
мониторинг опухолей желудочно-кишечного тракта, опухолей легких, опухолей молочной железы;
ранняя диагностика рецидивов и метастазов рака;
мониторинг в группах риска (цирроз, гепатит, панкреатит).
Карбогидратный антиген СА-19-9 в сыворотке
Содержание СА-19-9 в сыворотке в норме — до 37 МЕ/мл.
СА-19-9 - гликопротеин, обнаруживаемый в фетальном эпителии поджелудочной железы, желудка, печени, тонкой и толстой кишки, легких. СА-19-9 выводится исключительно с желчью, поэтому даже незначительный холестаз может быть причиной значительного повышения его уровня в крови. Повышение концентрации СА-19-9 может наблюдаться также при доброкачественных и воспалительных заболеваниях желудочно-кишечного тракта и печени (до 100 и даже 500 МЕ/мл), при муковисцидозе. Как онкомаркер СА-19-9 имеет чувствительность 82% в случае карциномы поджелудочной железы. Не обнаружено корреляции между концентрацией маркера и массой опухоли. Вместе с тем его уровень выше 10000 МЕ/мл свидетельствует о наличии отдаленных метастазов. Исследование уровня СА-19-9 в динамике дает ценную информацию для оценки эффективности хирургического лечения и определения прогноза. При невысоком уровне СА-19-9 в крови (64 - 690 МЕ/мл) продолжительность жизни составляет в среднем 17 мес, при уровне 75 - 24000 МЕ/мл - 4мес.
СА-19-9 имеет чувствительность от 50 до 75% при гепатобилиарной карциноме. В настоящее время СА-19-9 является вторым по значимости маркером (после РЭА) для диагностики карциномы желудка. Его повышение наблюдается у 42 - 62% больных раком желудка.
Чувствительность СА-19-9 составляет:
у больных раком поджелудочной железы - 82% при Cut-off более 80 МЕ/мл;
у больных раком печени - 76% при Cut-off более 80 МЕ/мл;
у больных раком желудка - 29% при Cut-off более 100 МЕ/мл;
у больных колоноректальным раком — 25% при Cut-off более. 80 МЕ/мл.
Определение содержания СА-19-9 в сыворотке применяют:
для диагностики и мониторинга лечения рака поджелудочной железы;
для раннего обнаружения метастазирования опухоли поджелудочной железы;
для мониторинга рака толстой кишки, желудка, желчного пузыря и желчных протоков.
Муциноподобный ассоциированный антиген (МСА) в сыворотке
Содержание МСА в сыворотке в норме составляет до 11 МЕ/мл.
МСА — опухолеассоциированный антиген, присутствующий в клетках молочной железы. Представляет собой сывороточный муцин-гликопротеид. Концентрация МСА в сыворотке увеличивается при раке молочной железы и у 20% больных с доброкачественными заболеваниями молочной железы. МСА применяют для мониторинга течения карциномы молочной железы. При уровне Cut-off 11 МЕ/мл МСА имеет специфичность 84% и чувствительность до 80% в зависимости от клинической стадии опухоли. При сочетании его определения с другими маркерами чувствительность не повышается. Исследование МСА применяют для мониторинга эффективности оперативного, химио- и лучевого лечения рака молочной железы.
Содержание МСА в сыворотке:
мониторинг больных раком молочной железы;
диагностика отдаленных метастазов рака молочной железы.
Раковый антиген СА-125 в сыворотке
Содержание СА-125 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет до 35 МЕ/мл; при беременности сроком 1 - 2 нед - до 100 МЕ/мл.
СА-125 — гликопротеин, присутствующий в серозных оболочках и тканях. Концентрация антигена повышается при заболеваниях этих тканей, беременности и менструации. Значительное увеличение уровня СА-125 в крови наблюдается иногда при различных доброкачественных гинекологических опухолях, а также при воспалительных процессах, вовлекающих придатки. Незначительный подъем уровня этого маркера выявляется также в I триместре беременности, при различных аутоиммунных заболеваниях, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени. Применяют главным образом для мониторинга рака яичников и диагностики его рецидивов. При уровне Cut-off 65 МЕ/мл СА-125 имеет чувствительность до 87% в зависимости от стадии и гистологического типа опухоли. У 83% больных раком яичника его уровень составляет в среднем 124 - 164 МЕ/мл. Регрессия опухоли или удаление ее хирургическим путем сопровождается уменьшением содержания СА-125 в крови. СА-125 коррелирует с ремиссией заболевания при химио- и химиолучевом лечении. Повышение уровня СА-125 в крови связано с прогрессированием опухолевого процесса.
Опухоли желудочно-кишечного тракта, карцинома бронхов и карцинома молочной железы могут также в некоторых случаях быть причиной значительного подъема уровня СА-125.
Определение содержания СА-125 в сыворотке применяют:
для диагностики рецидивов рака яичника;
для мониторинга лечения и контроль течения рака яичников;
для диагностики новообразований родовых путей, брюшины, плевры;
для диагностики серозного выпота в полости (перитонит, плеврит);
для диагностики эндометриоза.
Карбогидратный антиген СА-72-4 в сыворотке
Содержание СА-72-4 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет 0 - 4,0 МЕ/мл.
СА-72-4 - муциноподобный опухолеассоциированный антиген метастазирующих опухолевых клеток. Повышение его концентрации характерно для рака желудка, яичников и легких. Особенно высокая концентрация в крови определяется при карциноме желудка. При уровне Cut-off 3 МЕ/мл СА-72-4 имеет специфичность 100% и предельную чувствительность 48 для карциномы желудка при дифференциации ее с доброкачественными желудочно-кишечными заболеваниями. СА-72-4 является полезным маркером для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии при карциноме желудка. Определение СА-72-4 имеет особое значение при слизеобразующей карциноме яичника. Повышенный уровень СА-72-4 изредка обнаруживается при доброкачественных и воспалительных процессах.
Определение содержания СА-72-4 в сыворотке применяют:
для мониторинга бронхогенного немелкоклеточного рака легкого;
для мониторинга лечения и контроль течения рака желудка;
для диагностики рецидивов рака желудка;
для мониторинга лечения и контроль течения муцинозного рака яичника.
Раковый антиген СА-15-3 в сыворотке
Содержание СА-15-3 в сыворотке в норме у здоровых лиц составляет до 27 МЕ/мл; в III триместре беременности - до 40 МЕ/мл.
СА-15-3 - антиген мембраны клеток метастазирующей карциномы молочной железы. У здоровых лиц может определяться на эпителии секретирующих клеток и в секретах. СА-15-3 обладает достаточно высокой специфичностью по отношению к карциноме молочной железы в сравнении с ее доброкачественными заболеваниями. Лишь иногда выявляется небольшое повышение маркера (до 50 МЕ/мл) у больных циррозом печени. СА-15-3 главным образом используют для мониторинга течения заболевания и эффективности лечения рака молочной железы. При прочих опухолях (карцинома яичников, шейки матки и эндометрия) повышение уровня маркера наблюдается только на поздних стадиях развития.
Определение концентрации СА-15-3 используют для мониторинга лечения и диагностики рецидивов рака молочной железы и легких.
Бета-хорионический гонадотропин (β-ХГ) в сыворотке
Содержание β-ХГ в сыворотке в норме:
у взрослых - до 5 МЕд/л;
при беременности 7 - 10 дней - более 15 МЕд/л, 30 дней – 100 - 5000 МЕд/л, 10нед – 50000 - 140000 МЕд/л, 16 нед – 10000 - 50000 МЕд/л.
β-ХГ - гликопротеид, выделяемый синцитиальным слоем трофобласта во время беременности. Он поддерживает активность и существование желтого тела, стимулирует развитие эмбриобласта. Выделяется с мочой. Обнаружение β-ХГ в сыворотке служит методом ранней диагностики беременности и патологии ее развития. В онкологии определение β-ХГ используется для контроля за лечением трофобластических и герминогенных опухолей. Период полужизни β-ХГ - 3 дня. У мужчин и небеременных женщин патологическое повышение уровня β-ХГ является признаком наличия злокачественной опухоли.
Чувствительность определения уровня β-ХГ в крови:
при карциноме яичника и плаценты - 100%,
при хорионаденоме - 97%,
при несеминоматозных герминомах – 48 - 86%,
при семиноме – 7 - 14%.
Повышенный уровень β-ХГ наблюдается у 100% больных с опухолями трофобласта и у 70% больных с несеминоматозными опухолями яичка, содержащими элементы синцитиотрофобласта. Опухоль, содержащая 104—105 трофобластических клеток, продуцирует 1 МЕд/л β-ХГ, определяемого в крови или моче. Снижение уровня β-ХГ при лечении трофобластических опухолей может служить критерием эффективности терапии и благоприятного прогноза, поскольку подавляется рост наиболее агрессивных элементов опухоли.
Среди плацентарных трофобластических опухолей распространенность неинвазивной хорионаденомы составляет 1 случай на 2000 беременностей, а инвазивной хорионаденомы и хорионэпителиомы - 1 случай на 100000 беременностей.
Герминомы яичек относятся к одним из наиболее частых онкологических заболеваний молодых мужчин (20 - 34 лет). В связи с тем, что гистологический тип опухоли может меняться в ходе терапии, рекомендуется проводить сочетанное определение β-ХГ и АФП при герминомах. Семиномы, дисгерминомы и дифференцированные тератомы всегда АФП-негативны, опухоли желчного мешка в чистом виде всегда АФП-позитивны, в то время как карциномы или комбинированные опухоли в зависимости от массы эндодермальных структур могут быть либо АФП-позитивными, либо АФП-негативными. Таким образом, для термином β-ХГ является более важным маркером, чем АФП. Совместное определение АФП и β-ХГ особенно показано в ходе лечения термином. Профили этих двух маркеров могут не совпадать. Концентрация АФП снижается до нормальных значений в течение 5 дней после радикальной операции, отражая уменьшение общей массы опухоли. После химиотерапии или радиотерапии, напротив, концентрация АФП отразит лишь уменьшение числа АФП-продуцирующих клеток, а так как клеточный состав термином смешанный, определение β-ХГ необходимо для оценки эффективности терапии.
Сочетанное определение АФП и β-ХГ позволяет достичь чувствительности 86% при диагностике рецидивов несеминоматозных опухолей яичка. Возрастающая концентрация АФП и/или β-ХГ указывает (часто на несколько месяцев раньше других диагностических методов) на прогрессирование опухоли и, следовательно, на необходимость изменения лечения. Изначально высокие значения АФП и β-ХГ в крови говорят о плохом прогнозе.
Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC) в сыворотке
Содержание SCC в сыворотке в норме - до 2 нг/мл.
Антиген плоскоклеточной карциномы представляет собой гликопротеид с молекулярной массой 42000 дальтон. Наиболее часто определение этого маркера применяют для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки (чувствительность 70 - 85%), носоглотки и уха. SCC является маркером выбора для мониторинга течения и эффективности терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки. Определение уровня SCC в крови позволяет не только обнаружить рецидив на ранней стадии, но отражает реакцию уже обнаруженной карциномы на проводимую терапию. Повышенный уровень SCC выявляется в 17% случаев не мелкоклеточного рака и в 31% случаев плоскоклеточной карциномы легких (95% специфичности). Курение не оказывает влияния на уровень SCC.
Простатический специфический антиген (ПСА) в сыворотке
Содержание ПСА в сыворотке в норме: у мужчин до 40 лет - до 2,5 нг/мл, после 40 лет - до 4,0 нг/мл.
ПСА - гликопротеид, выделяемый клетками эпителия канальцев предстательной железы. В связи с тем, что ПСА образуется в парауретральных железах, только очень малые количества его могут обнаруживаться у женщин. Период полужизни ПСА составляет 2 - 3 дня.
Значительное повышение уровня ПСА в сыворотке иногда обнаруживается при гипертрофии предстательной железы, а также при воспалительных ее заболеваниях. При уровне Cut-off 10 нг/мл специфичность по отношению к доброкачественным заболеваниям предстательной железы составляет 90%. Пальцевое ректальное исследование, цистоскопия, колоноскопия, трансуретральная биопсия, лазерная терапия, задержка мочи также могут вызвать более или менее выраженный и длительный подъем уровня ПСА. Влияние этих процедур на уровень ПСА максимально выражено на следующий день после их проведения, причем наиболее значительно - у больных с гипертрофией железы. Исследование ПСА в таких случаях рекомендуется проводить не ранее чем через 7 дней после проведения перечисленных процедур.
Исследование ПСА применяют для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы, при котором его концентрация увеличивается, а также для мониторинга состояния пациентов с гипертрофией железы в целях как можно более
8-09-2015, 22:33