Онкомаркеры в клинической практике

раннего обнаружения рака этого органа. Уровень ПСА выше 4,0 нг/мл обнаруживается примерно у 80 - 90% больных раком и у 20% больных аденомой предстательной железы. Таким образом, повышение уровня ПСА в крови не всегда свидетельствует о наличии злокачественного процесса. В нашей стране у 50% больных доброкачественная гиперплазия предстательной железы сопровождается хроническим простатитом. Увеличение уровня ПСА в крови у больных раком этого органа происходит быстрее, чем у больных с доброкачественной гиперплазией. Уровень общего ПСА более 50 нг/мл указывает на экстракапсулярную инвазию в 80% случаев и поражение региональных лимфатических узлов у 66% больных раком предстательной железы. Имеется корреляция между уровнем ПСА в крови и степенью злокачественности опухоли. В настоящее время считается, что увеличение ПСА до 15 нг/мл и выше вместе с низко-дифференцированным типом опухоли в 50% случаев указывает на экстракапсулярную инвазию и должно приниматься во внимание при определении объема оперативного вмешательства. При значениях ПСА от 4 до 15 нг/мл частота выявления рака составляет 27 - 33%. Значения ПСА выше 4 нг/мл отмечаются у 63% больных раком предстательной железы стадии Т1 и у 71% больных - стадии Т2.

Мониторинг концентрации ПСА обеспечивает более раннее обнаружение рецидива и метастазирования, чем прочие методы. При этом изменения даже в пределах границ нормы являются информативными. После тотальной простатэктомии ПСА не должен выявляться, его обнаружение свидетельствует об остаточной опухолевой ткани, региональных или отдаленных метастазах. Следует учитывать, что уровень остаточной концентрации лежит в пределах от 0,05 до 0,1 нг/мл, любое превышение этого уровня указывает на рецидив. Уровень ПСА определяют не ранее чем через 60 - 90 дней после операции в связи с возможными ложно положительными результатами из-за незавершенного клиренса ПСА, присутствовавшего в крови до простатэктомии.

При эффективной лучевой терапии уровень ПСА должен снижаться в течение первого месяца в среднем на 50%. Его уровень снижается и при проведении эффективной гормональной терапии. Контроль за уровнем ПСА у больных с леченным раком предстательной железы следует проводить каждые 3 мес, что позволяет своевременно выявить отсутствие эффекта от проводимой терапии.

Определение уровня ПСА в сыворотке применяют для диагностики и мониторинга лечения рака предстательной железы, а также в качестве диспансерного теста у всех мужчин старше 50 лет.

Свободный простатический специфический антиген (сПСА) в сыворотке

Содержание сПСА в сыворотке в норме составляет более 15% от общего ПСА.

Клиническая ценность определения ПСА в крови значительно возрастает при определении различных его форм, соотношение которых соответствует виду патологического процесса, протекающего в предстательной железе. В сыворотке крови ПСА содержится в двух формах: свободной и связанной с различными антипротеазами. Большая часть ПСА находится в комплексе с α1-антихимотрипсином. Незначительная часть ПСА связана с α2-макроглобулином и не определяется обычными ИФА методами. Уровень свободного ПСА меняется в зависимости как от индивидуальных особенностей организма, так и от вида заболевания предстательной железы. При раке железы в клетках опухоли не только повышается продукция ПСА, но и значительно возрастает синтез α1-антихимотрипсина, в результате чего увеличивается количество связанной и снижается содержание свободной фракции ПСА при увеличении общей концентрации этого антигена. В результате содержание свободной фракции ПСА в сыворотке крови при раке предстательной железы значительно ниже, чем в норме и при доброкачественном процессе. На этом основана дифференциальная диагностика рака и гиперплазии этого органа.

Сущность исследования заключается в параллельном определении общего ПСА и свободной фракции ПСА и расчете процента их соотношения:

Определение свободной фракции ПСА показано при увеличении общего ПСА. При значениях этого соотношения ниже 15% требуется проведение УЗИ и биопсии. Если этот показатель выше 15%, необходимы наблюдение и повторное обследование через 6 мес.

Нейронспецифическая енолаза (NSE) в сыворотке

Содержание NSE в сыворотке у здоровых лиц в норме - до 13,2 нг/мл.

NSE - цитоплазматический гликолитический фермент, присутствующий в клетках нейроэктодермального происхождения, нейронах головного мозга и периферической нервной ткани. Повышение содержания NSE в сыворотке имеет место при мелкоклеточном раке легкого и нейробластомах, лейкозах, после лучевой и рентгенотерапии, после рентгенологического обследования. Концентрация NSE до 20 нг/мл и более может встречаться при доброкачественных заболеваниях легких, поэтому для клинической диагностики злокачественных заболеваний предпочтителен выбор уровня Cut-off - более 25 нг/мл. Необходимо помнить, что NSE присутствует в эритроцитах, поэтому гемолиз завышает результаты исследования.

NSE-тест наиболее показан для диагностики и мониторинга эффективности терапии при мелкоклеточном раке легкого. Уровень NSE выше 25 нг/мл отмечается у 60% больных и выше 70 нг/мл - у 40% больных с мелкоклеточным раком легкого. Сочетанное определение NSE и CYFRA-21-1 увеличивает чувствительность диагностики карциномы легкого до 62%, в то время как при комбинации NSE и РЭА достигается чувствительность 57%.

Уровень NSE является ценным показателем при нейробластоме. При уровне Cut-off 25 нг/мл чувствительность по отношению к данной опухоли составляет 85%.

Определение уровня NSE в сыворотке необходимо для диагностики и мониторинга лечения мелкоклеточного рака легкого, нейробластомы.

Фрагмент цитокератина-19 (CYFRA-21-1) в сыворотке

Содержание CYFRA-21-1 в сыворотке у здоровых лиц в норме до 3,3 нг/мл.

Цитокератины - нерастворимые каркасные белки. В отличие от цитокератинов фрагменты цитокератина растворимы в сыворотке. Цитокератины играют важную роль в дифференциации тканей. CYFRA-21-1 обладает хорошей специфичностью по отношению к доброкачественным заболеваниям легких, уровень Cut-off 3,3 нг/мл обеспечивает специфичность 95%. Незначительный подъем уровня CYFRA-21-1 до 10 нг/мл обнаруживается при прогрессирующих доброкачественных заболеваниях печени и особенно при почечной недостаточности.

CYFRA-21-1 является маркером выбора для немелкоклеточной карциномы легкого. При специфичности 95% CYFRA-21-1 имеет значительно более высокую чувствительность (49%), чем РЭА (29%). Чувствительность CYFRA-21-1 при плоскоклеточной карциноме легких заметно выше (60%), чем чувствительность РЭА (18%). CYFRA-21-1 и РЭА обнаруживают сходную диагностическую чувствительность (42 и 40% соответственно) при аденокарциноме легких. Сочетание этих двух маркеров увеличивает чувствительность до 55%.

CYFRA-21-1 - наиболее эффективный из всех известных маркеров для мониторинга течения мышечно-инвазивной карциномы мочевого пузыря. При специфичности 95% CYFRA-21-1 имеет чувствительность 56% для инвазивных опухолей всех стадий.

Чувствительность CYFRA-21-1 зависит от стадии заболевания:

4% - в I стадии,

более 33% - во II стадии,

36% - в III стадии и

до 73% - в IVстадии рака мочевого пузыря.

Более 50% опухолей мочевого пузыря не инфильтрируют мышечный слой. Они легко обнаруживаются при урологическом обследовании. Труднее диагностировать инвазивные опухоли. Мониторинг маркера CYFRA-21-1 во многих случаях позволяет диагностировать такие формы карцином мочевого пузыря.

Опухолевый антиген мочевого пузыря (ВТА) в моче

ВТА в норме в моче не обнаруживается.

Рак мочевого пузыря занимает четвертое место по распространенности форм рака у мужчин и девятое - у женщин. Каждый пятый пациент в настоящее время умирает от этого заболевания в течение 5 лет. Определение ВТА в моче является скрининговым методом для диагностики рака мочевого пузыря, а также для динамического наблюдения за пациентами после оперативного лечения. Антиген выявляется у 70 - 80% больных при раке мочевого пузыря в стадии Т1-Т2-ТЗ. При эффективном оперативном лечении ВТА в моче исчезает, его появление свидетельствует о рецидиве заболевания. Следует иметь в виду, что исследование на выявление опухолевого антигена мочевого пузыря может быть ложноположительным при гломерулонефрите, инфекциях и травмах мочевыводящих путей.

Бета-2-микроглобулин в сыворотке и моче

Содержание β2-микроглобулина в норме:

в сыворотке крови – 660 - 2740 нг/мл,

в моче - 3,8 - 251,8 нг/мл.

β2-микроглобулин (β2-МГ) - низкомолекулярный белок поверхностных антигенов клеточных ядер. Присутствие его в сыворотке обусловлено процессами деградации и репарации отдельных элементов клеток. β2-МГ свободно проходит через мембрану почечных клубочков, 99,8% его затем реабсорбируется в проксимальном отделе почечных канальцев. Период полураспада β2-микроглобулина составляет приблизительно 40 мин. Уменьшение клубочковой фильтрации способствует повышению уровня β2-МГ в сыворотке крови, нарушение функции почечных канальцев приводит к экскреции больших количеств β2-МГ с мочой. Верхний предел реабсорбционной способности почечных канальцев достигается при концентрации β2-МГ в сыворотке 5000 нг/мл. К состояниям, при которых повышается уровень сывороточного β2-МГ, относятся: аутоиммунные заболевания, нарушения клеточного иммунитета (например, пациенты со СПИДом), состояния после трансплантации органов. Повышение уровня β2-МГ в спинномозговой жидкости у больных с лейкемией свидетельствует о вовлечении в процесс ЦНС. Определение β2-МГ в крови и моче проводят больным при диагностике гломерулонефрита и канальцевых нефропатий, а также для выяснения прогноза у пациентов с неходжкинскими лимфомами и в особенности у пациентов с множественной миеломой (больные с повышенным уровнем имеют значительно более низкую продолжительность жизни, чем больные с нормальными значениями).

Определение β2-МГ необходимо для мониторинга лечения гемобластозов, миеломы, контроля активации лимфоцитов при трансплантации почки.

Концентрация β2-микроглобулина в крови повышается при почечной недостаточности, острых вирусных инфекциях, иммунодефицитах, в том числе СПИДе, аутоиммунных заболеваниях, гемобластозах (В-клеточных), миеломе, острых лейкозах и лимфомах с поражением ЦНС.

Концентрация β2-микроглобулина в моче повышается при диабетической нефропатий, интоксикации тяжелыми металлами (соли кадмия).

Алгоритм исследования на онкомаркеры (ОМ)

Специфичность ОМ - процент здоровых лиц и больных с доброкачественными новообразованиями, у которых тест дает отрицательный результат.

Чувствительность ОМ - процент результатов, которые являются истинно положительными в присутствии данной опухоли.

Пороговая концентрация (Cut-off) - верхний предел концентрации ОМ у здоровых лиц и больных незлокачественными новообразованиями.

Факторы, влияющие in vitro на уровень ОМ в крови:

условия хранения сыворотки (нужно хранить в холоде);

время между взятием образца и центрифугированием (не более 1 ч);

гемолизированная и иктеричная сыворотка (повышается уровень нейроспецифической енолазы - НСЕ);

контаминация образца (повышается уровень раково-эмбрионального антигена - РЭА и карбогидратного антигена - СА-19-9);

прием лекарственных препаратов (повышают уровень простатического антигена - ПСА: аскорбиновая кислота, эстрадиол, ионы 2- и 3-валентных металлов, аналоги гуанидина, нитраты, митамицин).

Факторы, влияющие in vivo на уровень ОМ в крови:

продукция опухолью ОМ;

выделение в кровь ОМ;

масса опухоли;

кровоснабжение опухоли;

суточные вариации (взятие крови на исследование в одно и то же время);

положение тела в момент взятия крови;

влияние инструментальных исследований (рентгенография повышает НСЕ, колоноскопия, пальцевое исследование - ПСА; биопсия - α-фетопротеина - АФП);

катаболизм ОМ - функционирование почек, печени, холестаз;

алкоголизм, курение.

Определение ОМ в клинической практике:

дополнительный метод диагностики онкологических заболеваний в комбинации с другими методами исследований;

ведение онкологических больных - мониторинг терапии и контроль течения заболевания, идентификация остатков опухоли, множественных опухолей и метастазов (концентрация ОМ может быть повышена после лечения за счет распада опухоли, поэтому исследование проводить спустя 14 - 21 дней после начала лечения);

раннее обнаружение опухоли и метастазов (скрининг в группах риска - ПСА и АФП);

прогноз течения заболевания.

Схема назначения исследований ОМ:

определить уровень ОМ перед лечением и в дальнейшем исследовать те онкомаркеры, которые были повышены;

после курса лечения (операции) исследовать через 2 - 10 дней (соответственно периоду полужизни маркера) с целью установления исходного уровня для дальнейшего мониторинга;

для оценки эффективности проведенного лечения (операции) провести исследование спустя 1 мес;

дальнейшее изучение уровня ОМ в крови проводить с интервалом в 3 мес в течение 1 - 2 лет, далее с интервалом 6 мес в течение 3 - 5 лет;

проводить исследование ОМ перед любым изменением лечения;

определить уровень ОМ при подозрении на рецидив и метастазирование;

определить уровень ОМ через 3 - 4 нед после первого выявления повышенной концентрации.

Для рационального использования опухолевых маркеров необходимо, чтобы получаемая в результате тестирования информация была не только сама по себе корректной, но и представляла практическую ценность, т.е. позволяла выявлять заболевание или оценивать риск его возникновения у относительно здоровых лиц, и/или - помогала врачу поставить больному правильный диагноз, позволяла делать прогностические выводы, помогала контролировать течение заболевания и оценивать эффективность проводимой терапии.

Если в ходе исследования ни одна из перечисленных целей не достигается, исследование можно считать излишним.

Оценка распространенности опухоли по системе TNM

Ведущим фактором, определяющим прогноз опухоли, является распространенность последней к моменту ее диагностики. По мере увеличения размеров злокачественной опухоли повышается вероятность метастазирования, и при определении прогноза течения опухолевого процесса, выборе рациональной терапии, а также для единообразного учета и оценки отдаленных результатов лечения, кроме идентификации гистологического типа, степени дифференцировки или злокачественности опухоли, необходимо учитывать стадию новообразования. Такая система распространенности процесса - TNM, разработана Международным противораковым союзом. Основные характеристики опухоли согласно классификации TNM определяются:

глубиной инвазии первичного опухолевого узла в орган или окружающие ткани и

выраженностью метастатического процесса.

В классификации TNM рассматриваются категории:

Т (tumor - опухоль) - определяет местное распространение или степень инвазии первичного узла в органе и окружающих тканях;

N (nodes - лимфатический узел) - означает выраженность регионарного метастазирования;

М (metastases) - характеризует наличие отдаленных метастазов.

A) Категория Т:

Тх - скрытый рак (occult carcinoma), первичная опухоль не может быть оценена, но имеет косвенные проявления, например, к моменту диагностики имеются отдаленные метастазы.

Категории Т0 и Tis применяют для обозначения cancer in situ, то есть неинвазивных опухолей.

В трубчатых и полых органах категория Тх означает инвазию в толщу слизистой оболочки и под слизистый слой, Т2 и Т3 - инвазию через мышечные слои, Т4 - прорастание через стенку органа.

Б) Категория N:

Nx - неизвестно о наличии метастазов в регионарных лимфатических узлах;

N0 - метастазы в регионарные лимфатические узлы отсутствуют;

N2 или N3 - обнаруживаются 2-3 лимфогенных метастаза;

B) Категория М:

Мх - неизвестно, существуют ли отдаленные метастазы;

М0 - отдаленные метастазы отсутствуют;

M1 - имеются отдаленные метастазы;

Кроме стадии распространенности процесса учитывается и категория G - гистологическая дифференцировка опухолей:

Gx - степень дифференцировки не может быть оценена;

G1 - высокая степень дифференцировки;

G2 - средняя степень дифференцировки;

G3 - низкая степень дифференцировки;

G4 - недифференцированные опухоли.


Заключение

К маркерам злокачественного роста относятся вещества разной природы: антигены, гормоны, ферменты, гликопротеины, липиды, белки, метаболиты. Синтез маркеров обусловлен особенностями метаболизма раковой клетки, которые обеспечивают ее автономность, агрессивность роста, способность к метастазированию. Анормальная экспрессия генома - один из основных механизмов продукции маркеров опухолевыми клетками, который обусловливает синтез эмбриональных, плацентарных и эктопических ферментов, антигенов и гормонов. Известен широкий спектр маркеров при различных локализациях рака, однако лишь единичные могут в какой-то мере соответствовать понятию «идеальный маркер».

Диагностическая значимость опухолевого маркера зависит от его чувствительности и специфичности. Пока не существует опухолевых маркеров, отвечающих определению идеальных, т.е. маркеров с почти 100% специфичностью (не обнаруживаемых при доброкачественных заболеваниях и у здоровых людей) и 100% чувствительностью (обязательно выявляемых даже на ранних стадиях развития опухоли). При исследовании онкомаркеров большое значение имеет такое понятие, как Cut-off (отсекающий уровень). Cut-off представляет собой допускаемую верхнюю границу концентрации опухолевого маркера у здоровых людей и у пациентов с доброкачественными опухолями. Cut-off не имеет фиксированного значения и может изменяться в соответствии с назначением теста. Если ставится задача выявить как можно больше пациентов с опухолями, Cut-off должен быть установлен на низком уровне для увеличения чувствительности, ценой неизбежного увеличения процента ложноположительных результатов (уменьшения специфичности). Если необходимо увеличить вероятность соответствия положительного результата теста наличию опухоли, Cut-off следует установить на высоком уровне для увеличения специфичности за счет увеличения процента ложноотрицательных результатов (уменьшения чувствительности).

Для большинства онкомаркеров установлены унифицированные значения Cut-off, которых придерживаются наиболее авторитетные исследователи и производители соответствующих реагентов.


Список использованных источников

1. Назаренко Г.И., Кишкун А.А. Клиническая оценка результатов лабораторных исследований. – М.: Медицина, 2006. – 544 с.

2. Долгов В., Морозова В., Марцишевская Р. и др. Клинико-диагностическое значение лабораторных показателей. – М.: Лабинформ, Центр, 1995. – 224 с.

3. Пожарисский К.М., Зуева Е.Е., Никитин А.Ю. Особенности продукции хорионического гонадотропина клетками трофобластических опухолей//Вопросы онкологии. – 1988. – Т. 34, №8. – С. 945 – 951.




8-09-2015, 22:33

Страницы: 1 2
Разделы сайта