РЕФЕРАТ
"Регуляция иммунного ответа"
Введение
Иммунный ответ, как и все биологические функции, находится под контролем разнообразных регуляторных механизмов. Эти механизмы обеспечивают восстановление исходного, «неактивного» состояния иммунной системы, когда иммунный ответ на данный антиген более не требуется. Эффективный иммунный ответ – результат взаимодействия между антигеном и целой сетью иммунокомпетентных клеток. Характер иммунного ответа, как в количественном, так и в качественном отношении, зависит от многих факторов, в том числе от типа антигена, его дозы и пути поступления, от свойств антигенпрезентирующих клеток и генетических особенностей организма, а также от предшествующего контакта иммунной системы с данным или перекрестнореагирующим антигеном. На иммунный ответ способны влиять специфические антитела.
Антиген как фактор иммунорегуляции
Активация Т- и В-клеток происходит в результате эффективного связывания антигенного материала их антигенспецифичными рецепторами.
Рецепторы Т-клеток взаимодействуют не с нативным антигеном, а с образовавшимися в результате его процессинга пептидными фрагментами, ассоциированными с молекулами МНС класса 1 или II. На результат иммунного ответа существенно влияет природа антигена, его доза и способ введения.
Тип иммунного ответа зависит от природы антигена
Различные антигены индуцируют иммунные ответы разных типов. Полисахаридные капсульные антигены бактерий обычно вызывают только гуморальный ответ, тогда как их белковые антигены – и клеточный, и гуморальный ответы. Микроорганизмы, локализующиеся внутри клеток организма-хозяина, в частности некоторые бактерии, паразиты и вирусы, индуцируют клеточный иммунный ответ, а растворимые белковые антигены – гуморальный. Клеточный иммунный ответ вызывают и такие антигены, как кремнийсодержащие соединения.
Эффективный иммунный ответ обеспечивает элиминацию антигена из организма. После этого лимфоциты возвращаются в состояние покоя. Однако некоторые антигены могут не столь эффективно удаляться из организма, что приводит к продолжению иммунного ответа в течение длительного времени с патологическими последствиями для организма.
В больших дозах антиген может индуцировать толерантность
Введение очень высокой дозы антигена нередко вызывает развитие специфической Т-клеточной, а иногда и В-клеточной толерантности. Подобный феномен часто наблюдается в случае инъекции антигена новорожденным мышам. Долгое время причиной этого считали незрелость иммунной системы. Однако теперь установлено, что у новорожденных мышей могут развиваться и полноценные иммунные реакции; отсутствие же иммунного ответа в ряде случаев связано не с незрелостью Т-клеток, а с так называемым иммунным отклонением, при котором доминирует образование непротективных цитоки-нов II типа вместо протективных цитокинов I типа. Как установлено, Т-независимые полисахаридные антигены при введении в больших дозах индуцируют толерантность В-клеток.
В зависимости от пути поступления антигена иммунный ответ может возникнуть или отсутствовать
Как установлено, немаловажное значение для возникновения иммунного ответа имеет способ введения антигена. Антигены, введенные подкожно или внутрикожно, вызывают иммунный ответ, тогда как при внутривенной инъекции, приеме внутрь или применении в виде аэрозоля они могут индуцировать толерантность либо иммунное отклонение. Например, грызуны в случае приема овальбумина или основного белка миелина с кормом не реагируют на последующую стимуляцию соответствующим антигеном. Более того, применение ОБМ защищает животных от развития аутоиммунного заболевания – экспериментального аллергического энцефаломиелита. Этот феномен может быть использован с терапевтической целью при аллергических расстройствах; недавно проведенные исследования показали, что пероральное введение Т-клеточного эпитопа аллергена Derpi клеща домашней пыли может обеспечить толерантность к нативному антигену. Мезанизмом толерантности при этом может быть как анергия, так и иммунное отклонение.
Подобные наблюдения были сделаны и при использовании антигенов в форме аэрозолей. Эксперименты, проведенные на мышах, показали, что введение энцефалитогенного пептида интраназально в виде аэрозоля снижает интенсивность развития ЭАЭ, который возникает при последующем обычном способе введения пептида. Этот факт также может иметь значение для разработки методов лечебного воздействия, поскольку ингибировать ответ способен не только данный антиген, применяемый в виде аэрозоля, но и другие антигены, вызывающие ЭАЭ.
Наглядный пример того, как может влиять на иммунный ответ способ введения антигена, дало изучение инфекции, вызываемой у мыши вирусом лимфоцитарного хориоменингита. У мышей, примированных пептидом в неполном адъюванте Фрейнда путем его подкожного введения, развивается иммунитет к ВЛХМ. Однако, если тот же пептид введен внутрибрюшинно, животные становятся толерантными и теряют способность элиминировать вирус.
Антигенпрезентирующие клетки
Природа АПК, осуществляющих первоначальное представление антигена, может определять тип вызываемой им реакции – полноценный иммунный ответ или толерантность. Для эффективной активации Т-клеток необходимо присутствие на поверхности АПК костимулирующих молекул. Поэтому презентация антигена дендритными клетками или активированными макрофагами, которые экспрессируют в большом количестве антигены МНС класса II и наряду с ними костимулирующие молекулы, ведет к высокоэффективной активации Т-клеток. Кроме того, взаимодействие молекул CD40L, экспрессируемых на поверхности активированных Т-лимфоцитов, и CD40 на поверхности дендритных клеток обеспечивает интенсивную продукцию этими последними ИЛ-12, необходимого для эффективного Txl-ответа. Если же антиген презентируют Т-клеткам «непрофессиональные» АПК, которые неспособны обеспечить костимуляцию, возникает ареактив-ность или иммунное отклонение. Так, представление антигена нестимулированным Т-клеткам покоящимися В-лимфоцитами вызывает не активацию, а толерантность Т-клеток. Адъюванты могут способствовать развитию иммунного ответа тем, что они индуцируют экспрессию антигенов МНС и костимулирующих молекул с большой плотностью на поверхности АПК. Иллюстрацией этого служат результаты недавно проведенных экспериментов по изучению механизмов толерантности у новорожденных животных как более чувствительных к индукции толерантности, чем взрослые. Эти исследования показали, что резистентность к ЭАЭ, вызываемая введением ОБМ в неполном адъюванте Фрейнда, связана с развитием доминантного Тх2-ответа. В возникновении ЭАЭ участвуют Txl-клетки, а предшествующий Тх2-ответ на ОБМ предотвращает патологический Txl-ответ.
Значение дендритных клеток в индукции ответа, опосредуемого цитотоксическими Т-лимфоцитами, установлено в экспериментах с переносом новорожденным мышам-самкам клеток от мышей-самцов. Самки, получившие спленоциты, не продуцировали Тц-ответ на последующее введение З-Х-антигена мышей-самцов. В то же время перенос дендритных клеток обеспечивал развитие полноценного, З-Х-специфичного Тц-ответа.
Регуляторное влияние антител
Как установлено, антитела осуществляют регуляцию иммунного ответа по механизму обратной связи. Пассивно введенные вместе с антигеном IgM-антитела специфически усиливают иммунный ответ на данный антиген, тогда как IgG-антитела его подавляют. Первоначально это было выявлено на модели пассивной иммунизации поликлональными антителами, а затем получило подтверждение в экспериментах с использованием моноклональных антител.
Способность пассивно введенных антител усиливать или подавлять иммунный ответ учитывают при вакцинации и используют в клинической практике.
• Иммунизацию некоторыми вакцинами проводят обычно детям старше одного года, поскольку в течение по крайней мере 6 мес после рождения в крови ребенка имеется большое количество IgG-антител, полученных от матери, а присутствие таких пассивно приобретенных антител во время вакцинации может существенно снизить ее эффективность.
• В случаях резус-несовместимости введение резус-отрицательной матери антител ан-ти-RhD предотвращает первичную сенсибилизацию Кп+ -эритроцитами плода, возможно в результате элиминации чужеродного антигена из крови матери.
Механизмы модуляции иммунного ответа под влиянием антител еще недостаточно полно выяснены. Предполагается, что повышение продукции бляшкообразующих клеток при действии lgM-антител может быть обусловлено двумя факторами.
• Содержащие IgM иммунные комплексы поглощаются с участием Fc-рецепторов или СЗ-рецепторов на поверхности АПК и процессируются более эффективно, чем свободный антиген.
• Содержащие IgM иммунные комплексы стимулируют образование антиидиотипических антител против IgM, которые усиливают иммунный ответ.
lgG-антитела могут подавлять синтез специфических IgG
Опосредованная IgG супрессия может осуществляться разными путями.
Блокирующее действие антител Пассивно введенные антитела связывают антиген, конкурируя с В-клетками. В этом случае эффект IgG-антител существенно зависит от их концент-
рации, а также от соотношения их аффинности к антигену с аффинностью В-клеточных рецепторов. Успешно конкурируют с антителами за антиген только те В-клетки, которые обладают высокоаффинными рецепторами, причем механизм конкуренции не зависит от Fc-фрагмента антител.
Перекрестное связывание рецепторов Антитела IgG также оказывают регуляторное действие; оно обусловлено Fc-фрагментом их молекулы. Экспериментально установлено, что иммуноглобулин способен ингибировать дифференцировку В-клеток путем перекрестного связывания антигенного рецептора с Fc-рецептором на поверхности той же клетки. В этомслучае антитела могут распознавать различные эпитопы.
В дозах, недостаточных для полного подавления продукции антител, IgG повышает их среднюю аффинность в результате того, что успешно конкурировать с пассивно введенными антителами за антиген способны лишь В-клетки, обладающие высокоаффинными рецепторами. Как предполагается, регуляция по механизму обратной связи, осуществляемая антителами, играет важную роль в процессе повышения аффинности антител.
Иммунные комплексы могут усиливать или подавлять иммунные реакции
Один из механизмов модулирующего влияния антител на иммунный ответ является Fc-зависимым и связан с образованием иммунных комплексов антиген–антитело. Иммунные комплексы могут ингибировать или усиливать иммунный ответ. Активируя комплемент, иммунные комплексы могут локализоваться путем взаимодействия с CR2 на фолликулярных дендритных клетках. Это способствует иммунному ответу, поскольку обеспечивает постоянный источник антигена. Рецептор CR2 экс-прессируется также на В-клетках, и при этом известно, что косвязывание CR2 с мембранным IgMактивирует В-клетки; таким образом, взаимодействие иммунных комплексов с CR2, входящим в состав В-клеточного корецеп-торного комплекса, и mlg может приводить к усилению специфического иммунного ответа.
У больных со злокачественными опухолями иммунореактивность часто бывает подавлена; предполагается, что это связано с присутствием в крови иммунных комплексов, состоящих из антител и антигенов опухолевых клеток.
Роль лимфоцитов в иммунорегуляци
Т-лимфоциты оказывают очевидное положительное влияние на иммунный ответ, выполняя хелперную функцию. Кроме того, в зависимости от типа хелперных Т-клеток иммунный ответ может носить характер гуморального или клеточного. Имеется также убедительное доказательство того, что Т-клетки способны подавлять иммунный ответ.
Т-клетки CD4 могут предотвращать возникновение аутоиммунитета
При многих экспериментальных аутоиммунных, заболеваниях Т-клетки CD4+ , образующиеся после введения высоких доз аутоантигенов, предотвращают последующую индукцию аутоиммунного процесса. Так, Т-клетки CD4+ предотвращают образование аутоантител к тиреоглобулину.
Установлено также, что одновременное введение мышам антител анти-С04 и иммуногенной дозы тиреоглобулина не только предотвращает развитие аутоиммунитета, но приводит к образованию по–Механизм, посредством которого Т-клетки осуществляют такого рода отрицательное влияние, не вполне ясен. Однако проведенные недавно эксперименты указывают на то, что частично или полностью подавлять иммунный ответ могут продуцируемые Тх-клетками цитокины ФЦСв, ИЛ-4и ИЛ-10.
В регуляции антителообразования участвуют различные субпопуляции Тх-клеток
Некоторые наблюдения, касающиеся регуляции синтеза IgE-антител, можно объяснить тем, что Тх-клетки CD4+ разных субпопуляций продуцируют разные цитокины. Между отдельными субпопуляциями Тх-клеток существует взаимосвязь в виде перекрестной регуляции их активности: секретируемый Txl-клетками ИФу способен ин-гибировать реактивность Тх2-лимфоцитов; ИЛ-10, образуемый Тх2-клетками, понижает экспрессию молекул В7 и ИЛ-12 антигенпрезенти-руюшими клетками, что в свою очередь ингибирует активацию Txl-лимфоцитов. Кроме того, на экспрессию высокоаффинного рецептора ИЛ-12, необходимого для развития Тх1-кле-ток, влияет баланс цитокинов. Высокоаффинный ИЛ-12Р содержит в своей структуре две цепи, вА и в2, причем обе они вместе экспрессируются только клетками Txl. Цепь в 1 имеют и Txl-, и Тх2-лимфоциты, а экспрессию в2-херр индуцирует ИФуи ингибирует ИЛ-4. На развитие субпопуляций Т-клеток оказывает также влияние ИФа, который благоприятствует формированию субпопуляций Txl-лимфоцитов даже в присутствии ИЛ-4 и в условиях нейтрализации ИЛ-12. Таким образом, преимущественная активация Txl- или Тх2-клеток может приводить к иммунному отклонению – избирательному развитию эффекторного ответа определенного типа. Такой избирательный сдвиг ответа может быть использован в терапии аутоиммунных и аллергических заболеваний.
Адоптивным переносом Т-клеток CD8+ можно вызвать резистентность и толерантность
Установлено, что Т-клетки CD8+ также регулируют иммунный ответ. В селезенке животных, у которых индуцировали толерантность к ОБМ путем перорального введения антигена, были обнаружены Т-лимфоциты CD8+ , способные при адоптивном переносе создавать у реципиентов резистентность к ЭАЭ. Эти Т-клетки не только супрессируют Т-клеточный ответ на ОБМ invitro, но могут также вызывать эффект «подавления свидетеля» в отношении других, неродственных антигенов. Предположительно данный эффект опосредован ФЦСв.
Регуляция иммунного ответа Тх2-клетками CD4+ представляет собой нормальный физиологический процесс
Роль регуляторных эффектов, опосредованных Т-клетками CD4+ или CD8+ , в обычных физиологических условиях остается под вопросом. Однако обнаружение в норме у животных Т-лимфоцитов CD4+ , способных предупреждать развитие аутоиммунитета, свидетельствует об их значении в поддержании нормального гомеостаза. Кроме того, для крысы и мыши установлено, что после удаления Тх2-клеток CD4+ , продуцирующих в обычных условиях ИЛ-4 и ИЛ-10, нарушается регуляция иммунного ответа. Этот факт убедительно доказывает, что регуляция иммунного ответа, осуществляемая Тх2-лимфоцитами CD4, представляет собой нормальный физиологический процесс, а не артефакт. По имеющимся данным, при возникновении колита у мышей регулирующую роль в развитии патологического процесса может играть ФЦСв. Это согласуется с результатами опытов по изучению колита у мышей, лишенных гена ФЦСв методом генного нокаута.
Идиотипическая модуляция иммунного ответа
Толерантность к собственным антигенам развивается в онтогенезе. Однако в неонанальный период уникальные связывающие участки антигенспецифичных рецепторов на В- и Т-клетках слишком малочисленны, чтобы индуцировать толерантность. То же самое относится к антителам: хотя они присутствуют в сыворотке крови, толерантность развивается только к их Fc-фрагментам, поскольку лишь они имеются в достаточной концентрации; толерантности к детерминантам легких и тяжелых цепей, ответственным за связывание специфических антигенов, не возникает. Таким образом, индивидуальные Т-клеточные рецепторы и иммуноглобулины являются иммуногенными за счет этих уникальных последовательностей, называемых илиотипами. Антитела, образующиеся против антигенсвязывающих центров, способны влиять на результат иммунного ответа.
Идиотипические детерминанты могут кодироваться гаметными генами V-областей или возникать в результате рекомбинаций и мутаций, обусловливающих образование функционально активных генов V-областей иммуноглобулинов. Иммуногенные эпитопы в самом связывающем центре или расположенные вокруг него называют идиотопами. Известным иммунологом Йерне выдвинута гипотеза о существовании в организме иммунной сети, внутри которой взаимодействия осуществляются путем распознавания идиотипов. Согласно этим представлениям, образующиеся к антигену антитела в свою очередь вызывают направленный против них антиидиотипический ответ. Эта гипотеза концептуально привлекательна, однако роль такого рола идиотипической сети в регуляции нормального иммунного ответа остается предметом горячих споров.
Идиотипические взаимодействия могут усиливать или подавлять гуморальный иммунный ответ
Получены убедительные доказательства в пользу того, что антиидиотипические антитела могут влиять на воспроизведение распознаваемых идиотипов при иммунном ответе. Так, если мышам линии C57BL/6 ввести гаптен нитрофенол, они продуцируют в основном антитела немногих определенных идиотипов, например идиотипа 146. Антиидиотипические антитела против этих антител могут усиливать или подавлять образование идиотипа 146 в ответ на последующую инъекцию З Ц вместе с белком-носителем. Наблюдаемый эффект зависит от количества вводимых антиидиотипических антител и является идиотипспецифичным, поскольку общий уровень антител против НФ изменяется мало. Наиболее важно отметить, что применявшиеся концентрации антиидиотипов не выходят за пределы нормальных физиологических значений для антител, несущих данный идиотип, и это позволяет предполагать, что илиотипическая регуляция может осуществляться invivo. Подобные наблюдения сделаны и при исследовании других идиотипических систем.
Драматические последствия имеет введение антиидиотипических антител новорожденным животным, когда возникающий эффект может сохраняться пожизненно. Так, способность мышей отвечать на фосфорилхолин резко снижается, если в неонатальный период животные получали антиидиотипические антитела к Т15. Состояние сниженной реактивности сохраняется в течение многих месяцев. У таких мышей при последующем введении специфического антигена доминирует продукция иммуноглобулинов, не имеющих идиотипа Т15.
Нейроэндокринная регуляция иммунного ответа
Уже давно известно, что стрессовые ситуации могут служить причиной подавления иммунных функций организма, например снижения его способности преодолевать инфекции. Имеются многочисленные данные, указывающие на взаимодействие между нервной, эндокринной и иммунной системами. В общем виде два основных пути, посредством которых процессы, происходящие в центральной нервной системе, могут отражаться на иммунной функции, состоят в следующем.
• Большая часть лимфоидных тканей имеет прямую симпатическую иннервацию – как кровеносных сосудов, проходящих через лимфоидную ткань, так и непосредственно самих лимфоцитов.
• Нервная система прямо или опосредованно контролирует секрецию различных гормонов, в частности кортикостероидов, гормона роста, тироксина и адреналина.
Лимфоциты экспрессируют рецепторы для многих гормонов, медиаторов и нейропептидов, включая рецепторы для стероидов, катехолами-нов, энкефалинов, эндорфинов, вещества С и вазоактивного интестинального пептида. Степень экспрессии рецепторов и клеточная реактивность варьируют у различных популяций лимфоцитов и моноцитов, в связи с чем эффект разных медиаторов также варьирует в зависимости от условий. Однако применительно к иммунной системе особое значение имеет регуляция, опосредованная кортикостероидами, эндорфинами и энкефалинами – агентами, которые высвобождаются при стрессе и обладают иммуносупрессивным действием invivo. Эффекты эндорфинов invitroсущественно различаются в зависимости от экспериментальной системы и дозы; в одних дозах они оказывают супрессивное влияние, в других – усиливают иммунный ответ. Однако одним из важных факторов, регулирующих иммунный ответ по механизму обратной связи, служат, несомненно, кортикостероиды. Установлено, что сами лимфоциты способны реагировать на кортико-тропин-рилизинг-гормон, синтезируя собственный АКТГ, который в свою очередь индуцирует секрецию кортикостероидов.
По имеющимся данным, кортикостероиды ингибируют продукцию цитокинов Txl-клетками, не влияя на Тх2-ответ. Кроме того, они индуцируют образование ФЦСв, который может подавлять иммунный ответ. Предполагается, что низким уровнем кортикостероидов в плазме у крыс линии Lewis обусловлена повышенная предрасположенность этих животных к возникновению различных аутоиммунных процессов: после индукции ЭАЭ спонтанное выздоровление крыс связано с повышением содержания в крови кортикостероидов; у адреналэктомированных животных выздоровления не происходит. Значение стероидов в предрасположенности к заболеванию продемонстрировано также на крысах линии PVG: в норме животные этой линии резистентны к ЭАЭ, однако становятся чувствительными к нему после адреналэктомии.
Взаимодействие между нейроэндокринной и иммунной системами не является однонаправленным. Установлено, что цитокины, в частности ИЛ-1 и ИЛ-6, действуют в обоих направлениях, играя роль модуляторов взаимодействия этих двух систем. Данные цитокины служат мощными стимуляторами продукции кортикостероидов надпочечниками благодаря своему влиянию на кортикотропин-рилизинг-гормон. Помимо того, что ИЛ-1 продуцируют макрофаги, а ИЛ-6 – Т-клетки, способностью к синтезу обоих этих цитокинов обладают нейроны и клетки глии, а также клетки, локализованные в гипофизе и надпочечниках. Это еще раз подчеркивает важную роль данных цитокинов как медиаторов двунаправленного действия при реакции организма
8-09-2015, 22:58