Карагандинская государственная медицинская академия
Кафедра общей фармакологии
СРС
на тему:
"Фармакология антиоксидантов и антигипоксантов"
План
1. Клиническая фармакология антиоксидантов
1.1 Классификация антиоксидантов
1.2 Антирадикальные средства
1.3 Антиоксидантные ферменты и их активаторы (супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит)
1.4 Блокаторы образования свободных радикалов (аллопуринол (милурит), антигипоксанты
2. Клиническая фармакология антигипоксантов
2.1 Классификация антигипоксантов
2.2 Сукцинатсодержащие и сукцинатобразующие средства
2.3 Естественные компоненты дыхательной цепи
2.4 Искусственные редокс-системы
2.5 Макроэргические соединения
Литература
1. Клиническая фармакология антиоксидантов
Антиоксиданты: - аскорбиновая кислота - ретинол - метилэтилпиридинол - диметил сульфоксид – аллопуринол.
Избыточная активация реакций свободнорадикального окисления представляет типовой патологический процесс, встречающийся при самых различных заболеваниях и повреждающих воздействиях на организм. Свободные радикалы - молекулы с неспаренными электронами, находящимися на внешней оболочке атома или молекулы, обладающие очень высокой реакционной способностью и, как следствие, выраженным повреждающим действием на клеточные макромолекулы. В понятие свободного радикала не включаются ионы металлов переменной валентности, неспаренные электроны которых находятся на внутренних оболочках. Доказано участие свободных радикалов в патогенезе очень многих заболеваний (шок различного генеза; атеросклероз; нарушения мозгового, коронарного и периферического кровообращения; сахарный диабет и диабетическая ангиопатия; ревматоидные, воспалительные и дегенеративные заболевания опорно-двигательной системы; поражения глаз; легочные заболевания; онкологическая патология; термические поражения; различные интоксикации; реперфузионные поражения) и преждевременного старения. Кроме того, к повышенному образованию свободных радикалов в организме приводят прием препаратов с прооксидантными свойствами, проведение ряда лечебных процедур (кислородотерапия, гипербарическая оксигенация, ультрафиолетовое облучение, лазерная коррекция зрения, лучевая терапия), а также различные экологически неблагоприятные факторы окружающей среды.
Начальным этапом развития окислительного стресса является избыточное образование высокоактивных свободнорадикальных форм кислорода. Причинами этого могут быть как нарушение функций митохондрий, например при гипоксии, с прекращением образования молекул воды - конечного продукта кислородного метаболизма - и накоплением промежуточных свободнорадикальных форм кислорода, так и подавление эндогенных антиоксидантных систем, нейтрализующих свободные радикалы. Образовавшиеся свободнорадикальные формы кислорода воздействуют на фосфолипиды, точнее, на ненасыщенные жирные кислоты, входящие в их состав и высвобождающиеся при распаде фосфолипидов, и подвергают их перекисному окислению. В ходе этого окисления образуются свободнорадикальные формы указанных кислот с повреждающими свойствами и токсичные продукты окисления. В результате происходит деструкция клеточных структур вплоть до гибели клеток.
Процессы перекисного окисления липидов (ПОЛ) постоянно происходят в организме и имеют важное значение. Влияние ПОЛ проявляется в обновлении состава и поддержании функциональных свойств биомембран, участии в энергетических процессах, клеточном делении, синтезе биологически активных веществ. Через стадию перекисных производных ненасыщенных жирных кислот осуществляется биосинтез простагландинов и лейкотриенов, а тромбоксаны, оказывающие мощное влияние на адгезивно-агрегационные свойства форменных элементов крови и микроциркуляцию, сами являются гидроперекисями. Образование гидроперекисей холестерина - одно из звеньев в синтезе некоторых стероидных гормонов, в частности, прогестерона.
Избыточная активация процессов цепного свободнорадикального окисления липидов может привести к накоплению в тканях таких продуктов, как липоперекиси, радикалы жирных кислот, кетоны, альдегиды, кетокислоты, что, в свою очередь, может привести к повреждению и увеличению проницаемости клеточных мембран, окислительной модификации структурных белков, ферментов, биологически активных веществ.
В реакциях одноэлектронного восстановления кислорода (в дыхательной цепи митохондрий, аутоокисление избытка катехоламинов и др.) обычно участвует, наряду с молекулой, из которой радикал образуется, ион металла переменной валентности, который как раз и служит донором или акцептором одного электрона. В результате образуется супероксидный анионрадикал. Этот метаболит обнаруживается практически во всех клеточных структурах, что связано с широким распространением кислородпотребляющих ферментативных и неферментативных реакций. Способность супероксидного анионрадикала свободно мигрировать от места своего образования через мембраны по анионным каналам также обеспечивает широкую распространенность его в компартменах клетки. Препаратами, ограничивающими активность процессов свободнорадикального окисления, являются антиоксиданты.
1.1 Классификация антиоксидантов
1. Антирадикальные средства ("скэвинджеры" - от англ. "scavengers" - мусорщики):
1.1. Эндогенные соединения : a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон).
1.2. Синтетические препараты : ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен).
2. Антиоксидантные ферменты и их активаторы : супероксиддисмутаза (эрисод, орготеин), натрия селенит.
3. Блокаторы образования свободных радикалов : аллопуринол (милурит), антигипоксанты.
Основными показаниями к применению антиоксидантов являются избыточно активированные процессы свободнорадикального окисления, сопровождающие различную патологию. Выбор конкретных препаратов, точные показания и противопоказания к их применению пока недостаточно разработаны и требуют дальнейших исследований.
1.2 Антирадикальные средства
1.2.1 Эндогенные соединения: a-токоферол (витамин Е), кислота аскорбиновая (витамин С), ретинол (витамин А), b-каротин (провитамин А), убихинон (убинон)
Механизм действия антирадикальных средств ("скэвенджеров") заключается в непосредственном взаимодействии данных препаратов со свободными радикалами с их нейтрализацией.
Наиболее изученное антирадикальное средство - a-токоферол (витамин Е) . Витамин Е является природным антиоксидантом, содержащим фенольное кольцо с системой сопряженных двойных связей, защищающим различные вещества от окислительных изменений, участвующим в биосинтезе гема и белков, пролиферации клеток, тканевом дыхании и других важнейших процессах клеточного метаболизма. Он может выполнять структурную функцию, взаимодействуя с фосфолипидами биологических мембран. Токоферол тормозит ПОЛ, предупреждая повреждение клеточных мембран, элиминирует свободные радикалы, восстанавливая их. Поток протонов от фонда НАДФН+ и НАДН к токоферолу осуществляется цепью антирадикальных эндогенных соединений (глутатион, эрготионин-аскорбат) при участии соответствующих редуктаз и дегидрогеназ. Механизм антиоксидантного действия препарата заключается в переносе водорода фенильной группы на перекисный радикал:
R-OO - + a-ТокОH _____ R-OОH + a-ТокО-
R-OO - + a- ТокО- _____ R-OОH + a-Ток (неактивный)
Феноксил - радикал, который образуется при этом, сам по себе достаточно стабилен и в продолжение цепи не участвует.
Синергичный эффект оказывает аскорбиновая кислота, восстанавливающая продукт окисления токоферола - a-токофероксид в a-токоферол. Как и другие жирорастворимые витамины, витамин Е хорошо всасывается в верхних отделах тонкой кишки и поступает в кровяное русло через лимфатическую систему. В крови связывается с b-липопротеидами. Около 80% введенного в организм токоферола через неделю экскретируется желчью, а небольшая часть выводится в виде метаболитов с мочой.
Суммарный антиоксидантный эффект a-токоферола не слишком выражен, так как в процессе нейтрализации свободных радикалов данным веществом образуются соединения с остаточной радикальной активностью. Другой недостаток a-токоферола заключается в его липофильности и нерастворимости в воде, что затрудняет создание лекарственных форм a-токоферола для парентерального введения, необходимых при оказании неотложной помощи. Выход здесь состоит в создании липосомальных форм a-токоферола, более эффективных и потенциально пригодных для парентерального введения. Главное достоинство a-токоферола - очень малая токсичность, как у эндогенного соединения.
Эмпирически витамин Е применяют при самых разнообразных заболеваниях, однако большинство сообщений об эффективности токоферола базируется на единичных клинических наблюдениях и экспериментальных данных. Контролируемые исследования практически не проводились. В настоящее время нет четких данных о роли витамина Е в предупреждении опухолевых заболеваний, хотя показана способность препарата снижать образование нитрозаминов (потенциально канцерогенные вещества, образующиеся в желудке), уменьшать образование свободных радикалов и оказывать антитоксическое действие при применении химиотерапевтических средств. Токоферол в дозе 294-441 МЕ (450-600 мг) в день оказывает терапевтический эффект у больных с синдромом перемежающейся хромоты, что, возможно, связано с улучшением реологических свойств крови. Терапевтические дозы витамина Е могут защищать генетически дефектные эритроциты при талассемии, недостаточности глютатионсинтетазы и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы. Данные Кембриджского исследования CHAOS по применению антиоксидантов в кардиологии, опубликованные в 1996 году, позволяют говорить, что у больных с достоверным (ангиографически подтвержденным) коронарным атеросклерозом прием витамина Е (суточная доза 544-1088 мг (400-800 МЕ)) снижает риск нефатального инфаркта миокарда. Общая же смертность от сердечно-сосудистых заболеваний в этом случае не снижается. Благоприятный эффект проявляется лишь после годичного приема токоферола.
В то же время, в исследовании HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), в котором изучалось наряду с рамиприлом действие витамина Е (400 МЕ/сут), установлено, что применение этого антиоксиданта в течение примерно 4,5 лет не оказывало никакого влияния ни на первичную (ИМ, инсульты и смерти от сердечно-сосудистых заболеваний), ни на какие-либо другие конечные точки исследования. В другом крупном исследовании по первичной профилактике атеросклеротических заболеваний у людей по крайней мере с одним фактором риска (гипертония, гиперхолестеринемия, ожирение, преждевременный ИМ у ближайшего родственника или преклонный возраст) витамин Е (300 МЕ/сут) применялся на протяжении 3,6 лет и не оказал никакого действия ни на одну из конечных точек (частота случаев сердечно-сосудистой смерти и всех сердечно-сосудистых событий). Не подтвердилась эффективность витамина Е и в большинстве других случаев (гиперхолестеринемия, тренированность спортсменов, сексуальная потенция, замедление процессов старения и многие другие).
В таблице 1 представлены основные показания к применению препарата при заболеваниях, в патогенезе которых предполагается повышенная липопероксидация. Как правило, препарат назначается перорально, а инъекции обычно производят в случаях нарушения всасывания и обмена витамина Е в организме. Дозы такие же, как при приеме внутрь.
Длительный прием витамина Е в дозах от 100 до 800 мг не вызывает побочных реакций. Возможные проявления токсического действия токоферола проявляются при парентеральном введении больших доз.
Совместно с витамином Е в организме действует и аскорбиновая кислота (витамин С), способная образовывать окислительно-восстановительную пару аскорбиновая кислота/дегидроаскорбиновая кислота. Вероятно, на границе раздела липиды/водная фаза аскорбиновая кислота обеспечивает защиту токоферола или восстанавливает его окисленную форму после атаки свободных радикалов. Кроме того, предполагается, что витамин С может предотвращать или делать обратимым процесс окисления восстановленного глутатиона (GSH) до его функционально неактивной формы (GSSG). Весьма важным обстоятельством является то, что аскорбиновая кислота проявляет выраженный антиоксидантный эффект только в отсутствии металлов переменной валентности (ионов железа и меди); в присутствии же активной формы железа (Fe3+) , она может восстанавливать его до двухвалентного железа (Fe2+), которое способно высвобождать гидроксильный радикал по реакции Фентона, проявляя свойства прооксиданта. Фактически достаточно 10 мг витамина С в день, чтобы избежать его дефицита в организме, но для того, чтобы он мог активно функционировать как антиоксидант, необходимо принимать его в значительно большем количестве - 80-150 мг/сутки.
Ретинол (витамин А) и b-каротин (провитамин А) являются составной частью естественной антиоксидантной системы клетки и обладают определенным антиоксидантным действием, однако оно подтверждено преимущественно в экспериментальных исследованиях на животных. Согласно мембранной теории действия витамина А, ретинол способен проникать в гидрофобную зону биомембран и взаимодействовать с лецитино-холестериновыми монослоями на границе раздела фаз, вызывая перестройку мембран клетки, лизосом и митохондрий. b-Каротин выполняет антиоксидантные функции за счет наличия изопреноидных участков в своей формуле. Рекомендуемая доза для мужчин старше11 лет составляет 1000 мкг ретинола или 6 мг бета-каротина, тогда как для женщин аналогичной возрастной группы эта доза меньше и составляет 800 мкг ретинола или 4,8 мг бета-каротина. Известный риск несет применение этих препаратов у беременных, поэтому норма при беременности и лактации установлена соответственно 200 мкг и 400 мкг ретинола. Младенцам и детям до трех лет требуется приблизительно 400 мкг ретинола, а детям от 4 до 10 лет - 500-700 мкг.
Особый интерес представляет комбинированное применение эндогенных антиоради-кальных антиоксидантов. В исследовании HPS (Heart Protection Study) наряду с изучением эффективности симвастатина исследовалось и профилактическое действие антиоксидантов. Применение комплекса витаминов (600 мгвитамина Е, 250 мг витамина С и 20 мг бета-каротина/ сут) продолжалось в среднем 5,5 лет и не показало каких-либо отличий в групах плацебо и у принимавших витамины. Более того, если и имелась какая-то тенденция, то в сторону превышения числа сосудистых событий в группе антиоксидантного вмешательства. Наконец, в исследовании HATS (HDL Atherosclerosis Treatment Study) - лечение атеросклероза в зависимости от уровня холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) у 160 больных с коронарной болезнью сердца с подтвержденными стенозами коронарных артерий и низким ХС ЛПВП была использована более высокая, чем в HOPE и HPS доза витамина Е (800 МЕ/сут). В комбинацию были также включены 1000 мг витамина С, 25 мг бета-каротина и 100 мг селена. Действие антиоксидантов сравнивалось с эффектом комбинированного применения симвастатина и никотиновой кислоты (ниацин). Кроме того, одна из групп получала симвастатин+ниацин и антиоксиданты. Исследование продолжалось 3 года и выявило, что антиоксиданты никак не влияли на уровень ХС ЛПВП, а в комбинации с гипохолестеринемическими препаратами уменьшали эффект последних на ХС ЛПНП и особенно ХС ЛПВП. Также неутешительным в плане применения антиоксидантов оказались ангиографические и клинические данные этого исследования.
В настоящее время нет убедительных данных о выраженной антирадикальной активности эндогенных препаратов при различной патологии у человека, а также об их эффективности при отдельной кардиологической патологии. Кроме того, имеются определенные ограничения в применении лекарственных средств, содержащих витамин А и каротиноиды, связанные с их возможной тератогенной активностью. Есть сообщения об увеличении вероятности развития рака легких у курильщиков на 18-28% при использовании b-каротина.
Другой эндогенный антиоксидант с антирадикальным действием, который уже рассматривался и в качестве антигипоксанта - это убихинон . Убихинон - кофермент, широко распространенный в клетках организма. Он является переносчиком ионов водорода, компонентом дыхательной цепи. В митохондриях, кроме того, убихинон кроме специфической окислительно-восстановительной функции способен выполнять роль антиоксиданта. В химическом отношении это производное бензохинона. Убинон в основном используется в комплексной терапии больных ишемической болезнью сердца, при инфаркте миокарда. При применении препарата улучшается клиническое течение заболевания (преимущественно у больных I-II функционального класса), снижается частота приступов; увеличивается толерантность к физической нагрузке и возрастает пороговоя мощность; повышается в крови содержание простациклина и снижается тромбоксана. Однако, необходимо учитывать, что сам препарат не приводит к увеличению коронарного кровотока и не способствует уменьшению кислородного запроса миокарда. Вследствие этого антиангинальный эффект препарата проявляется через некоторое, иногда довольно значительное (до 3-х месяцев) время. В комплексной терапии больных с ИБС убинон может сочетаться с бета-адреноблокаторами и ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента. При этом снижается риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности, нарушений сердечного ритма. Препарат малоэффективен у больных с резким снижением толерантности к физической нагрузке, а также при наличии высокой степени склеротического стенозирования коронарных артерий (таблица 2).
Препарат обычно хорошо переносится. Иногда возможны тошнота и расстройства стула, в этом случае прием препарата прекращают. В целом, в качестве антиоксиданта убихинон пока менее изучен, чем a-токоферол. Его главное достоинство, как и у всех эндогенных соединений - относительно небольшая токсичность.
1.2.2 Синтетические препараты (ионол (дибунол), эмоксипин, пробукол (фенбутол), диметилсульфоксид (димексид), олифен (гипоксен))
Из синтетических скэвенджеров более исследован в эксперименте и клинике ионол (дибунол) - липофильный препарат, представляющий собой бутилокситолуол. Антиоксидантные свойства препарата сопряжены с его способностью связывать активные формы и соединения кислорода с образованием стабильного феноксильного радикала, не принимающего участия в цепи окислительных превращений и прерывающего цепи окисления в субстрате.
Ионол обладает выраженной антиоксидантной активностью и первоначально был предложен для местного применения (рак и папилломатоз мочевого пузыря; ожоги, отморожения, язвы). Имеются данные о фармакокинетике 5% линимента препарата при его наружном применении. Он хорошо всасывается с поверхности кожи, накапливается в богатых липидами тканях и определяется в очаге поражения в концентрациях, достаточных для проявления терапевтического эффекта - 32-86 мг/кг. При этом Сmax в крови не превышает 0,64 мг/л и в последующем (через 4 часа после нанесения препарата на кожу) снижается до 0,24 мг/л. При многократном применении ионола имеется прямая зависимость между концентрацией препарата в пораженных тканях и кратностью нанесения на кожу. Учитывая это, препарат можно применять местно 2-3 раза в сутки под окклюзионную повязку длительностью до 2-3 недель.
Системное введение препарата может быть использовано в комплексной терапии острого инфаркта миокарда, так как он предупреждает активируемую стрессом избыточную продукцию NO, NO-обусловленное снижение тонуса коронарных сосудов и развитие постстрессорной гипотензии. Снижает риск развития левожелудочковой сердечной недостаточности и нарушений сердечного ритма. Нормализует концентрацию фибриногена в крови, восстанавливает фибринолитическую активность крови, уменьшает агрегацию форменных элементов крови. Однократный прием ионола в острой фазе процесса улучшает функциональные показатели работы сердца; длительный курсовой прием - стимулирует работу, но без достоверного улучшения сократительной способности миокарда. Стимуляция работы сердца наиболее отчетливо проявляется на 2-3 сутки приема (эффект дозозависимый), что может потребовать дополнительного назначения b-адреноблокаторов. При дительном курсовом назначении препарата, особенно в дозах, приближающихся и превышающих 30 мг/кг/сут, при отмене препарата или резком снижении дозы возможно развитие феномена отдачи, поэтому дозу препарата надо снижать постепенно, в течение не менее 3-х дней (таблица 3).
Курсовое применении ионола (особенно в высоких дозах) иногда могут сопровождать парадоксальные эффекты, когда его антиоксидантное действие трансформируется в противоположное - прооксидантное, с подавлением ферментной антиоксидантной системы митохондрий, увеличением образования кислородных радикалов, снижением функционирования цепи переноса электронов в микросомах. Такие нарушения могут быть связаны с действием продуктов окислительной модификации ионола в организме и/или взаимодействием препарата с эндогенными антиоксидантными системами с повреждением их защитных функций. Они, как правило, носят кратковременный характер и нормализуются через 3 суток после введения препарата.
К синтетическим антирадикальным средствам относятся также эмоксипин и пробукол.
Эмоксипин - препарат класса 3-оксипиридина, обладающий широким спектром биологического действия. Он ингибирует свободнорадикальное окисление, активно взаимодействует с перекисными радикалами липидов, гидроксильными радикалами пептидов, стабилизирует клеточные мембраны. Кроме того, препарат снижает агрегацию тромбоцитов и нейтрофилов, уменьшает полимеризацию фибрина, тормозит переход фибрина-мономера в фибрин-полимер, ингибирует фосфодиэстеразу циклических нуклеотидов, увеличивает содержание цАМФ и цГМФ в клетках.
Первоначально был предложен для применения в офтальмологической практике, однако впоследствии
8-09-2015, 23:12