Взаимодействие и несовместимость лекарственных средств

Министерство здравоохранения

Комсомольский филиал

ГОУ «Хабаровский государственный медицинский колледж»

КУРСОВАЯ РАБОТА

по фармакологии

«Взаимодействие и несовместимость

лекарственных средств».

2007г

План.

1 . Мотивация.

2 . Основная часть.

2.1. Введение.

2.2. Взаимодействие лекарственных средств.

2.3. Физическое взаимодействие лекарств.

2.4. Химическое взаимодействие лекарств.

2.5. Фармакокинетическое взаимодействие лекарств.

2.6. Фармакодинамическое взаимодействие лекарств.

3 . Заключение.

I . Мотивация:

Медицина располагает многими видами воздействия на организм больного человека. Однако наиболее значительной и распространенной является фармакотерапия – воздействие лекарственными веществами.

В таком распространении лекарственных препаратов есть как положительные, так и отрицательные стороны.

В наше время в связи с открытием множества частных фармацевтических заводов, предприятий, аптек необдуманная покупка лекарств, нерациональный их прием, самолечение стали очень распространенным фактом.

Это влечет за собой крайне отрицательные последствия и даже летальные исходы.

Учитывая все выше перечисленное, я выбрала для своей работы такую тему, в которой я бы смогла раскрыть как положительные стороны приема и сочетания лекарств, так и отрицательные, связанные, в первую очередь, с незнанием таких аспектов, как взаимодействие и несовместимость лекарственных средств.

2. Основная часть.

2 .1. Введение.

Фармакотерапия основана на использовании сочетаний лекарств. Это диктуется симптоматическим действием большинства известных лекарственных средств. Представление о симптоматическом действии лекарств настолько прочно вошло в медицинскую практику, что даже современная фармакология целые группы препаратов именует по их противосимптомному эффекту: «противокашлевые», «анальгетические», «противовоспалительные», «гипотензивные» и т.д. Между тем ни воспаление, ни кашель, ни боль, ни повышение артериального давления сами по себе не являются болезнью; они лишь манифестируют ее отдельные проявления, симптомы. Поскольку же каждая болезнь многосимптомна, а врач не располагает средствами для этиотропной (причинной) фармакотерапии, он вынужден создавать композицию из нескольких лекарств, чтобы охватить максимальное количество симптомов болезни. Исключение в этом отношении, казалось бы, должны были составлять противомикробные препараты (сульфаниламидные, антибиотики), которые являются действительно этиотропными средствами. Но так как чистые моноинфекции встречаются все реже, то и здесь приходится прибегать к комбинации лекарств. Да и осложняющие явления (например, со стороны сердца при пневмониях) требуют дополнительного назначения лекарств.

Таким образом, назначение лекарственных комбинаций предстает не как проявление воли того или иного врача, а как настоятельное веление современной лечебной практики. Вместе с тем установлено, что входящие в композицию лекарственные вещества взаимодействуют не только с организмом, но и между собой. Оказалось при этом, что взаимодействие лекарств (druginteraction) может быть не только желательным, используемым, но и нежелательным, даже вредным. По данным английских авторов, большинство госпитализированных больных получали в среднем по 6 лекарств одновременно. Неожиданные побочные явления у них встречались в 7 раз чаще, чем у тех больных, которые получали по 4 и менее препаратов одновременно. Значительную часть этих побочных реакций авторы относят на счет взаимодействия лекарств.

Приведенными, практически часто встречающимися комбинациями, естественно, не ограничиваются возможности сочетаний салицилатов (в частности, такого препарата, как ацетилсалициловая кислота) с другими средствами. Если же, например, взять 2000 широко используемых препаратов, то возможное количество их комбинаций выражается числом, выходящим за пределы обычных восприятий: 64 х 10 (т.е. 64 с 18 нулями). Отсюда понятно, что изучение взаимодействия лекарственных средств – это огромный и фактически непочатый край научных исследований.

2.2. Взаимодействие лекарственных средств.

Взаимодействие лекарств может реализоваться как интракорпорально, т.е. во внутренних средах организма, так и экстракорпорально – в лекарственных формах. Кроме того, по своему характеру взаимодействие лекарств может быть физическим, химическим, фармакокинетическим и фармакодинамическим.

Непосредственное физическое и химическое взаимодействие лекарств происходит чаще всего экстракорпорально – в лекарственных формах, причем не в официальных, фабрично изготовленных и многократно проверенных на совместимость ингридиентов, а в магистральных, изготовляемых в аптеке вручную, по врачебной прописи. Об этом следует помнить. Результат физического или химического взаимодействия сочетаемых лекарств может существенно исказить ожидаемый лечебный эффект.

Физическое и химическое взаимодействие лекарств возможно и во внутренних средах организма. Однако для интракорпорального взаимодействия намного более значимы фармакокинетические и фармакодинамические реакции.

Любой вид взаимодействия лекарств изменяет конечный фармакологический эффект их комбинации. Как свидетельствуют данные таблицы 1, в результате взаимодействия возможно усиление действия одного или обоих компонентов комбинации, вплоть до появления токсического эффекта; возможно ослабление эффекта комбинации, вплоть до полного терапевтического обесценивания ее, но также возможно и возрастание лечебного эффекта. Этот последний вариант и является истинной целью комбинированного применения лекарств. Если терапевтическая ценность комбинации сомнительна, ее расценивают как нерациональное сочетание. В тех же немалочисленных случаях, когда сочетание лекарств приносит вред, говорят о несовместимости лекарственных веществ.

Ознакомление с результатами взаимодействия лекарств имеет большее значение. С одной стороны, оно позволяет избежать отрицательных последствий комбинированной фармакотерапии. С другой стороны, множество лекарственных комбинаций дает возможность существенно улучшить результативность фармакотерапии.

2.3. Физическое взаимодействие лекарств.

При изготовлении лекарственной композиции в виде одной из лекарственных форм (сложного порошка, раствора, микстуры, мази) возможно взаимодействие ингредиентов между собой еще до введения в организм. Это внеорганизменное (экстракорпоральное) взаимодействие лекарств может носить характер взаимодействия физического.

Классическим примером физического взаимодействия ингредиентов лекарственной композиции служит взаимодействие так называемых эвтектических смесей. Условием их образования является сочетание веществ, обладающих высокими криоскопическими константами, с веществами, имеющими низкие температуры плавления. В результате этого происходит взаиморасплавление - смесь порошков, твердых веществ превращается в негодную для употребления мокрую массу. Об этом нужно помнить при выписывании в порошках ряда часто назначаемых лекарств – аскорбиновой кислоты, ментола, бромкамфоры, антипирина. Эвтектическим является сочетание амидопирина с ацетилсалициловой кислотой и кофеин-бензоатом натрия. Вот почему в таблетках аскофена амидопирин заменен фенацетином, анальгетический эффект которого менее выражен.

Снижение терапевтической активности комбинации лекарств может быть обусловлено и феноменом адсорбции, в результате которого образуются стойкие физико-химические комплексы, лишенные фармакологической активности. Этот феномен особенно заметен в комбинациях, включающих грубые части растений (листья, корни, корневища), или в изготовленных из них порошках, которые обладают высоким сорбционным потенциалом. Особенно хорошо сорбируются алкалоиды. Отсюда понятна малая эффективность излюбленных врачами различных успокаивающих микстур на основе настоя из корня валерианы, создающие возможность беспрепятственного влияния активных веществ корня. Растительные порошки и белая глина издавна служили формообразующим веществом для пилюль. Высокая сорбционная активность этих субстанций явилась одной из важных причин отмирания пилюль как лекарственной формы.

Физическое взаимодействие лекарств может реализовываться во внутренних средах организма.

Тот же самый феномен адсорбции может играть положительную роль, если нейтральный сам по себе сорбент используется в целях связывания ядовитых соединений, попавших в организм. Так, уголь активированный обладает огромной сорбционной способностью по отношению к газам, микробным токсинам, алкалоидам, металлам, ядовитым продуктам распада белков и пр. Именно поэтому активированный уголь с таким успехом применяется при диспепсии и метеоризме, при отравлениях лекарствами (особенно солями алкалоидов), тяжелыми металлами. Учитывая, что адсорбция представляет собой обратимый процесс, прореагировавший уголь лучше удалить из организма. Поэтому при отравлениях наиболее целесообразно использовать активированный уголь в виде водной суспензии для промывания желудка. Нередко к промывным водам добавляют 0,5% раствор танина, который осаждает алкалоиды, прекращая таким образом их всасывание, а значит и токсическое воздействие.

Существует возможность обезвредить путем адсорбции токсические вещества, уже всосавшиеся и циркулирующие в крови.

Для этой цели используют средне- и низкомолекулярные коллоидные растворы (например, гемодез), которые интенсивно связывают токсины, циркулирующие в крови, и быстро выводят их через почки, в меньшей мере – через кишечник. Так адсорбция – по существу явление физического взаимодействия веществ – становится полезной для лечебной практики.

2.4. Химическое взаимодействие лекарств.

Так же, как и физическое, химическое взаимодействие лекарств может происходить вне организма – в предлагаемой сложной лекарственной форме – и во внутренних средах организма – после приема комбинации лекарств. Результатом химического взаимодействия может оказаться либо терапевтическое обесценивание лекарственной композиции, либо извращение ее эффекта, либо даже приобретение токсичности за счет вновь образованных веществ. В процессе химического взаимодействия лекарств наиболее часто возникают реакции окисления, распада или гидролиза, взаимной нейтрализации, двойного обмена.

Следует учитывать, что лактонное кольцо сердечных гликозидов также легко распадается в присутствии окислителей. Вместе с тем одновременное назначение гликозидов строфантиновой группы и раствора глюкозы распространено в практической медицине.

Установлено, что в жидких лекарственных формах (кроме настоек) сердечные гликозиды часто гидролизируются, что опять-таки снижает их терапевтическую ценность. Именно поэтому желательно выписывать жидкие формы, содержащие сердечные гликозиды (например, настой листьев наперстянки), в малом количестве, не более чем на 3 - 4 дня. Это целесообразно делать еще и потому, что гидролиз гликозидов не изменяет внешнего вида лекарства и больной не знает о непригодности лекарства. То же относится и к жидким лекарственным формам, содержащим соль алкалоидов. В водной среде быстро распадаются антибиотики.

Результатом экстракорпорального химического взаимодействия лекарств может быть выпадение осадка в жидких лекарственных формах. При выписывании микстур, содержащих алкалоиды, следует избегать сочетания их с натрием гидрокарбонатом или другими веществами, создающими щелочную среду: образуется осадок.

Во всех рассмотренных случаях между рецептурной прописью и больным стоит фармацевт, который в вопросах химической несовместимости разбирается лучше врача и может предупредить изготовление химически несовместимой композиции.

Иначе обстоит дело при экстакорпоральном смешивании нескольких лекарственных веществ в одном шприце. В этом случае посторонний контроль отсутствует, и больному может быть введено токсическое, несовместимое сочетание лекарств. Ряд веществ, растворы которых недопустимо смешивать в одном шприце (капельнице), приведен в таблице 2 (см. приложение).

Таким образом, экстракорпоральное химическое взаимодействие лекарств практически всегда приводит к нежелательным последствиям. Иначе обстоит дело в отношении химического взаимодействия лекарств на внешних плоскостях и во внутренних средах человеческого организма. В ряде случаев эффекты такого взаимодействия с успехом используются лечебной практикой. То есть химическое взаимодействие лекарств имеет две стороны: отрицательную, связанную с составлением нерациональных или небезопасных для больного экстемпоральных композиций, и положительную, выражающуюся в создании мощных и крайне нужных противоядий.

2.5. Фармакокинетическое взаимодействие лекарств.

Фармакокинетика – это раздел фармакологии, изучающий поступление, всасывание, превращение лекарственного вещества в организме и выделение его из организма.

Исследования показали, что почти на всех этих этапах комбинируемые лекарственные вещества могут взаимодействовать между собой, что существенно сказывается на ожидаемом терапевтическом эффекте.

Результаты взаимодействия лекарств могут проявляться уже на пути всасывания их из системы пищеварения. Главную роль при этом играет замедление и снижение интенсивности всасывания, вследствие чего изменяется терапевтический эффект одного или обоих лекарств. В отдельных случаях ограничение всасывания влечет за собой усиление желаемого эффекта. Значительно чаще ограничение всасывания сопровождается снижением терапевтического эффекта. Частой причиной уменьшения всасывания является непосредственное взаимодействие лекарств в просвете кишок. Образующиеся при этом своеобразные комплексы (хелаты) не обладают фармакологической активностью. К хелатообразователям относят перорально вводимые препараты, освобождающие ионы кальция (глутаминат, пангамат, лактат и глюконат кальция, карбонат осажденный), магния (панангин, аспаркам, магния окись, магния сульфат) и алюминия (альмагель). Эти достаточно широко применяемые препараты легко образуют хелатовые комплексы с сердечными гликозидами, непрямыми антикоагулянтами, сульфаниламидами, бутадионом и салицилатами, заметно ограничивая их лечебную ценность. Этот факт тем более важен, что ставит под сомнение целесообразность назначения некоторых широко применяе­мых комбинаций (например, сердечных гликозидов в сочетании с каль­ция пангаматом и панангином).

В этом же плане снижения эффекта определенное значение имеет и диета. Так, обилие жиров вообще замедляет и уменьшает всасывание из пищеварительного канала вследствие активации ими эндогенного полипептида — энтерогастрона, который подавляет секреторную и мо­торную функции.

Растительная диета снижает эффективность непрямых антикоагулянтов, являющихся антиметаболитами этого витамина. Молоко и молочные продукты значительно обесценивают пенициллины и тетрациклины, так как эти антибиотики легко образуют хелатовые комплексы с кальцием, которым богато молоко. Здесь уместно подчеркнуть, что каль­ций молока связывает около 40% кофеина чая или кофе. Поэтому чай или кофе с молоком практически лишены возбуждающих эффектов кофеина.

Возможно, однако, и усиливающее влияние на лекарства диеты. Различные сыры и изделия из печени богаты предшественниками норадреналина - тирамином и дофамином. Вследствие этого данные продукты резко повышают действие антидепрессантов - ингибиторов моноаминооксидазы. Возникающий при этом так называемый сырный синдром характеризуется резким повышением артериального давления, вплоть до гипертониче­ского криза.

Всосавшееся лекарственное вещество попадает в кровеносную си­стему, но циркулирует там лишь частично в свободном состоянии. Зна­чительная часть лекарственного вещества вступает в связь с белками крови, главным образом - альбуминами. Этот белковосвязанный пул представляет собой своеобразное депо; непосредственно с тканями реа­гирует только свободное лекарственное вещество. Отсюда вытекает знание величины и интенсивности связывания вещества с белками крови. Так, дигитоксин связывается с белками крови значительно (90 - 92% введенной дозы) и достаточно прочно. Действие этого гликозида развивается медленно (в течение 10 - 14 ч) и столь же медленно он выводится из организма. Этим объясняетсянакопление его (кумуляция). Строфантин связывается с белками крови всего в количестве 3 -5% введенной дозы. Именно наличием большого количества свобод­ного вещества и объясняется, с одной стороны, быстрота и сила действия строфантина, а с другой - ускоренное выведение и обуслов­ленное этим отсутствие явлений кумуляции при его применении.

В последнее время установлено, что при комбинированном применении лекарств они нередко конкурируют между собой за связывание с белками крови. Следствием этого может оказаться неожиданное изменение эффекта: усиление (при меньшем связывании с белками) или ослабление (при большем связывании) одного из компонентов лекарственной комбинации. Так, доказано, что клофибрат, бутадион, салицилаты, противомикробные сульфаниламиды обладают большим сродством с белками крови, чем антикоагулянты. Поэтому при комбинированном приеме с этими веществами антикоагулянты связываются с белками меньше, чем обычно, в результате чего их противосвертывающий эффект выражен значительно сильнее, что грозит кровотечениями. Сами же антикоагулянты сильнее связываются с белками крови, чем противодиабетические сульфаниламидные препараты, и таким образом, значительно усиливают действие последних. Учитывая частоту диабетических ангиопатий и нарушения свертывающей системы крови при сахарном диабете, этот эффект заслуживает особого внимания.

Несвязанный с белками свободный пул лекарственного вещества достигает органов - мишеней и реагирует с рецепторами, расположенными на мембранах клеток и клеточных органелл либо находящимися в плазматическом ретикулуме клеток. Рецептор - это молекула, кото­рая, благодаря биохимическим свойствам и особенностям простран­ственного расположений функциональных групп, обладает повышенным сродством с данным лекарственным агентом. Именно индивидуальная специфичность рецептора и объясняет избирательность (целенаправлен­ность) действия лекарственных средств, например атропина, норадреналина, гистамина, серотонина и др.

Следующим фармакокинетическим этапом является превращение лекарственных средств, их метаболизм, ведущий в подавляющем боль­шинстве случаев к потере биологической активности. Инактивация лекарственных средств - процесс ферментативный, могущий протекать в любых тканях организма, но реализующийся преимущественно печенью. Ферментов, специально предназначенных для инактивации (метаболизации) того или иного лекарственного вещества, не существует. Метаболизация лекарств реализуется в процессе естественного обмена веществ: окислением, гидролитическим расщеплением, метилированием и деметилированием, восстановлением и т.д.

Процессы метаболизации (инактивации) различных лекарственные веществ протекают с различной интенсивностью и даже могут иметь различный характер. Чаще всего лекарственное вещество пассивно подвергается воздействию метаболизирующих энзимов. Но существуют лекарственные вещества, способные замедлять процесс метаболизации путем ковалентного связывания или даже разрушения инактивирующих ферментов. В результате замедляется инактивация не только самой ферментоингибитора, но и тех лекарственных веществ, которые назначаются в комбинации с ним. Классическим ферментоингибитором является левомицетин.

Более распространены ферментоиндукторы, т. е. лекарственные ве­щества, введение которых в организм вызывает повышение интенсив­ности метаболизма. В результате ускоряется инактивация не только самого ферментоиндуктора, но и тех лекарственных веществ, которые назначаются в комбинации с ним. Классическими ферментоиндукторами являются снотворные средства барбитурового ряда.

Таким образом, вырисовывается практически важная возможность взаимодействия лекарств на этапе их метаболизма.

Лекарства - ферментоингибиторы существенно задерживают инакти­вацию (метаболизм) других лекарств, принятых одновременно. Кон­центрация последних в сыворотке крови уменьшается медленнее, дей­ствие становится более продолжительным и относительно усиливается.

Лекарства - ферментоиндукторы заметно ускоряют инактивацию других, одновременно принятых, препаратов, вследствие этого концент­рация веществ, входящих в лекарственную композицию, снижается быстрее, чем обычно, а эффект сокращается и ослабевает или даже не проявляется. Число известных ферментоиндукторов значительно. К ним относят снотворные (барбитураты), психотропные (аминазин), противосудорожные (дифенин), противогистаминные (димедрол), анальгетические (бутадион) средства, а также некоторые эфирные масла (ментол). Отдельно (необходимо упомянуть кофеин и никотин, которые настолько широко вошли в быт, что зачастую выпадают из поля зрения врача, хотя и являются активными ферментоиндукторами. Особенно важно учитывать потребление никотина; ряд авторов указы­вают на недостаточную эффективность обычных терапевтических доз лекарственных веществ у закоренелых курильщиков.

В результате взаимодействия с индукторами лекарства в значитель­ной мере утрачивают свою активность. Но после отмены индуктора эффективность их увеличивается. Так, при сочетанном применении синкумара (или другого непрямого антикоагулянта) с фенобарбиталом дозу синкумара увеличивают, но после отмены фенобарбитала ее снижают из опасения появления кровоточивости.

Конечным этапом фармакокинетики лекарств является их выде­ление в основном в виде продуктов метаболизма. Лишь немногие лекарственные вещества, выделяющиеся с желчью (тетрациклины, макролиды), выходят из организма с калом. Для подавляющего же количества (свыше 90%) лекарств главным путем экскреции является выведение их с мочой. Установлено, что сульфаниламиды, амидопирин и бутадион задерживают выделение пенициллина; непрямые антикоагулянты, НПВС, противомикробные сульфаниламидные препараты задержи­вают выделение противодиабетических средств. Задержка выделения ведет к сохранению концентра­ции вещества в крови и при диабете может спровоцировать гипогликемический эффект. Считается, что основным механизмом описываемого феномена является задержка одним из ингредиентов лекарственной комбинации тубулярной экскреции другого. Возможен и другой, более распространенный вариант, когда


8-09-2015, 23:22