Взаимодействие и несовместимость лекарственных средств

2.6. Фармакодинамическое взаимодействие лекарств.

Анализируя результаты применения лекарственных комбинаций, врач нередко с разочарованием отмечает их малую эффективность или даже сталкивается с осложнениями медикаментозной терапии. Одной из причин этого может быть поверхностная оценка возможного взаимодействия лекарств и как следствие — фармакодинамическая несовмести­мость примененного комплекса лекарственных препаратов.

Физическое и химическое взаимодействие предполагает прямое реагирование лекарственных веществ друг с другом. При фармакодина-мическом взаимодействии отмечается изменение не самих лекарств, а их эффектов. Здесь возможно как взаимоусиление однонаправленных влияний, так и ослабление эффекта при противоположных влияниях лекарственных средств на определенные структурные и функциональные системы организмa. Реакции, протекающие в организме на мембранном и субклеточном уровнях, происходят не между самими лекарственными веществами, а между лекарственными веществами и функциональными системами клеток. Это и является сутью фармакодинамического взаимодействия. Оно должно расцениваться как взаи­модействие лекарств на уровне клеточных мишеней. При этом принято различать синергическое (однонаправленное) и антагонистическое (раз­нонаправленное) взаимодействие лекарств. И в том и в другом случае могут быть получены как полезные, так и нежелательные результаты, вплоть до фармакодинамической несовместимости.

В синергическом взаимодействии лекарств выделяют аддицию и потенцирование однонаправленных влияний.

Феномен аддиции выражается в усилении эффекта при совместном применении препаратов одной и той же фармакологической группы. Благодаря общности фармакологического эффекта и химической бли­зости, такие вещества реагируют с рецепторами одной и той же кате­гории и в сочетании - попросту вовлекают в реакцию большее количе­ство одноименных рецепторов, чем иобъясняется усиление эффекта.

Феномен потенцирования выражается в резком усилении общего эффекта при комбинированном применении препаратов, относящихся к раз­личным фармакологическим группам, но действующих однонаправленно. Классическим примером потенцирования может служить широко известная комбинация папаверина гидрохлорида с платифиллина гидротартратом. Оба вещества — спазмолитики, но спазмолитики с различны­ми механизмами действия. Папаверин - алкалоид прямого миотропного действия, он расслабляет гладкую мускулатуру путем непосредст­венного влияния на тонус гладкомышечного волокна. Платифиллин - алкалоид из группы М-холиноблокаторов. Вступая в связь с М-холинорецепторами, он блокирует их, тем самым изолирует гладкую мускулатуру от влияний блуждающего нерва, передающихся посред­ством ацетилхолина. Таким образом, каждое вещество вышеприведенной комбинации связывается с различными рецепторами, включает собствен­ный механизм действия. Но поскольку оба механизма реализуют од­нонаправленное действие - расслабление гладкой мускулатуры, эф­фект этот резко усиливается. Феномен потенцирования широко исполь­зуется в медицинской практике. Так, папазол сочетает миотропный механизм действия папаверина гидрохлорида с центральным меха­низмом действия дибазола. Возможность получения потенцированного действия путем одно­временного воздействия на различные рецепторы может реализоваться не только в человеческом организме, но и в микробном теле. Это и послужило основанием для комбинирования антибиотиков, сульфа­ниламидов и других химиотерапеатических средств.

В антагонистическом взаимодействии лекарств выделяют антаго­низм прямой, конкурентный, косвенный, одно- и двусторонний, а также частичный.

Прямой, или истинный, антагонизм лекарственных веществ можно назвать односистемным, так как при этом различные действия лекар­ственных веществ реализуются в пределах одной и той же системы. Примером этого может быть применение атропина сульфата при отрав­лении мухоморами. Грибной яд мускарин возбуждает М-холинорецепторы, а атропин действует противоположно, блокируя их. Так как угне­тающие (блокирующие) эффекты лекарственных средств всегда вы­ражены значительно сильнее, чем возбуждающие, атропин надежно снимает вызванное мускарином перевозбуждение М-холинорецепторов. По этому же механизму реализуется и антиадренергическое действие нейролептиков с ингибиторами МАО. Указанные нейролептики либо свя­зываются с адренергическими рецепторами (блокируют их), либо резко снижают их чувствительность к адреналину. В этих условиях адрена­лин, сохраненный ингибиторами МАО, практически лишается субстрата воздействия.

Частный, но практически важный случай прямого антагонизма - феномен конкурентного антагонизма. Этот феномен проявляется, если в организме одновременно циркулируют два соединения, близкие по своей химической природе и пространственной структуре. Благодаря бли­зости строения, оба вещества могут связываться с одним и тем же рецептором клетки. В результате этого между обоими веществами развивается своеобразная борьба за «обладание» данным рецептором. Конкуренцию выдерживает вещество, которое либо имеет большее хи­мическое сродство с рецептором, либо находится в организме в боль­шей концентрации. Примером конкурентного антагонизма могут служить взаимоотношения между морфином и налорфином - веществом, при­меняемым для лечения острого отравления морфином. Морфин и налорфин являются структурными аналогами. Налорфин связывается с опиатными рецепторами, тем самым токсическое действие морфина (на дыхательный центр) прекращается (ослабляется).

Конкурентный антагонизм возможен не только между двумя лекар­ствами, но и между лекарством и естественным метаболитом человече­ского организма или микробного тела.

На принципе конкурентного антагонизма основывается, например, миорелаксантное действие курареподобных препаратов. Эти вещества конкурируют с ацетилхолином за «обладание» Н-холинорецепторами мионевральных пластинок поперечнополосатых мышц. При соответствующей концентрации в орга­низме такие «миорелаксанты» вызывают конкуренцию и, вступая в довольно прочную связь с Н-холинорецепторами, блокируют их. Тем самым становится невозможным возбуждение ацетилхолином Н-холинорецепторов мионевральных пластинок и скелетная мускулатура расслабляется. Другим подобным примером могут служить противоопухолевые препараты так называемого антиметаболитного дей­ствия. Эти вещества (метотрексат и др.), являясь структурными аналогами естественных метаболитов - пуриновых и пиримидиновых оснований, фолиевой кислоты, конкурируют с ними, вызывая нарушение синтеза нуклеиновых кислот и изменяя бел­ковый обмен, столь ценный для злокачественной быстро делящейся клетки.

Таким образом, конкурентный антагонизм приносит немалую поль­зу практической медицине.

При косвенном антагонизме лекарственных веществ предполагается, что они действуют на различные фармакорецепторы и действуют при этом целенаправленно. Например, нецелесообразно вводить одновременно атропина сульфат с промедолом из-за уменьшения анальгезирующего действия промедола под влиянием атропина.

Несовместимо введение атропина сульфата и с барбамилом, так как под воздействием атропина уменьшается снотворный эффект бар-бамила. Нельзя вводить аминазин с адреналина гидрохлоридом, по­скольку первый снижает сосудосуживающее влияние второго. Вслед­ствие фармакологического антагонизма несовместимы и папаверина гидрохлорид с прозерином.

При двустороннем антагонизме лекарств эффекты взаимно ослабляются независимо от очередности их приема. Этот вид антагонизма особенно демонстративен в группе веществ, возбуждающих и угнетаю­щих центральную нервную систему. Например, при отравлении снотворными происходит насильственное развитие торможения в коре и под­корке, угнетаются центры продолговатого мозга. Для лечения исполь­зуются коразол, препараты кофеина. Эти вещества ослаб­ляют процесс торможения, возбуждают корковые структуры, стимули­руют центры продолговатого мозга. В условиях предварительного прие­ма возбуждающих средств эффект снотворных резко ослабляется, что подтверждает двусторонность антагонизма указанных средств.

Иначе обстоит дело при антагонизме одностороннем. В этом случае применение одного лекарственного вещества исключает возможность последующего действия другого. Так, например, а-адреноблокаторы, блокирующие а-адренорецепторы, полностью устраняют эффекты норадреналина и прессорные влияния адреналина. Даже умышленное дополнительное введение веществ, возбуждающих адренорецепторы, на фоне предварительного введения а-адреноблокаторов не будет сопровождаться повышением артериального давления. Тем самым подтверждается односторонняя фармакологическая несовмести­мость указанных веществ.

И, наконец, о частичном антагонизме. Под этим термином понимают такое явление, когда одно из веществ нивелирует не все, я только отдельные эффекты другого вещества. Например, при лечении шока широко применяется морфина гидрохлорид, который, снимая явления перевозбуждения центральной нервной системы, угнетает и дыхатель­ный центр, что нежелательно. Одновременное впадение атропина суль­фата предупреждает угнетение дыхательного центра, не снижая про­тивошокового влияния морфина на головной мозг.

Однако значительно чаще фармакологическая несовместимость не помогает, а мешает в практической деятельности врача.

Рассмотрим некоторые примеры фармакологической несовмести­мости.

Известно, что аминазин усиливает действие наркотических, снотвор­ных и анальгетических средств. Однако если не уменьшить дозы этих компонентов, то такие сочетания нужно признать нерациональными, так как усиление боле­утоляющего эффекта сопровождается значительным угнетением дыха­тельного центра и заметной гипоксией, что отрицательно сказывается на состоянии больного. Кроме того, при сочетании снотворных и амина­зина отмечается нежелательное снижение диуреза. Возникновение нарушений функции почек происходит вследствие сни­жения почечного кровотока.

Аминазин не следует назначать и больным с сердечно-сосудистыми заболеваниями, получающим гликозидсодержащие препараты. Амина-зин снижает силу действия сердечных гликозидов. Кроме того, под его влиянием понижается систолическое и диастолическое артериальное давление, появляется тахикардия, возможна ишемия миокарда. Ами­назин не рекомендуется тем больным, которые одновременно с сердеч­ными гликозидами получают диуретики и глюкозу. Повышая уровень фибриногена, аминазин создает предпосылки к тромбозам, а сердечные гликозиды, глюкоза и диуретики, также усили­вающие свертываемость крови, потенцируют этот отрицательный эф­фект.

Фармакологически несовместимы антидепрессанты - ингибиторы МАО со многими средствами, применяемыми в анестезиологии. В силу механизма своего действия они уменьшают эффективность анестетиков, усугубляют их отрицательный эффект (коллапс, остановка сердца), удлиняют апноэ, вызываемое миорелаксантами, а также ослабляют или изменяют действие анальгетиков и симпатолитических нейролептиков, транквилизаторов и ганглиоблокаторов. Учитывая, что ингибиторы МАО обладают кумулятивным действием, их следует отменять за 10 - 14 дней до операции.

Фармакологически несовместимым является рекомендуемое для лечения шока сочетание морфина с кофеином или морфина с адрена­лином. Кофеин препятствует угнетению центральной нервной системы морфином и тем самым снижает противошоковый и болеутоляющий эффект морфина, промедола. По-видимому, в силу возбу­ждающего влияния на центральную нервную систему адреналин сни­жает болеутоляющий эффект морфина.

Известно, что пациентам, страдающим бессонницей (особенно по­жилым), рекомендуют воздерживаться от кофеинсодержащих напитков (чай, кофе, какао) после или перед приемом снотворных. Менее известен тот факт, что снотворный эффект заметно укорачивается также под влиянием тиамина, который, подобно кофеину, усиливает корковый раздражительный процесс, хотя и не так интенсивно.

Больным, страдающим одновременно диабетом и сердечной не­достаточностью, нельзя назначать параллельно инсулин и сердечные гликозиды из-за антагонистического действия па миокард. При этом ухудшаются показатели ЭКГ и повышается уровень сахара в крови.

Нерациональным следует считать и назначение (при подготовке к операции) профилактического курса сульфаниламидных препаратов одновременно с аскорбиновой кислотой, витамином Р и викасолом (витамином К). Сульфаниламиды понижают свертываемость крови и тем самым сводят на нет эффект витаминов.

Сочетание пероральных противодиабетических препаратов (бутамид и др.) с антикоагулянтами непрямого действия, с бутадионом, салицилатами, сульфаниламидами, тетрациклином приводит к увеличению гипогликемического эффекта, поэтому возможна гипогликемическая кома, осложненная инсультом.

Очень серьезным осложнением лекарственной терапии является изменение свертывающей и противосвертывающей систем крови. Обилие тримбоэмболических заболеваний (инсульты, инфаркты миокарда и легких, тромбофлебиты) вызывает необходимость широкого применения антикоагулянтов. Вместе с тем антикоагулянты фармакологически совместимы далеко не со всеми лекарственными веществами. Так, сердечные гликозиды и противоаритмические средства по­вышают чувствительность к антикоагулянтам, а глюкоза и диуретики являются их антагонистами.

На эффективность антибиотикотерапии могут оказывать влияние некоторые медикаментозные факторы. Так, установлено, что препара­ты щитовидной железы, способствуя более быстрому выведению антибиотиков из организма, сокращают длительность их действия и снижают тем самым их лечебную ценность. Наоборот, сочетание антибиотиков, угнетающих микрофлору кишечника, с сульфаниламидными препаратами резко повышает бактериостатический эффект, но одновременно значительно ускоряет развитие дисбактериоза (кандидамикоз).

Последние годы ознаменовались бурным развитием витаминотера­пии. Высокая биологическая активность этих веществ, их практическая нетоксичность, привели к необычайно широкому и фактически безконтрольному их назначению.

Вместе с тем именно в силу своей высокой биологической актив­ности витамины не безразличны для организма человека. Как и другие лекарственные вещества, они могут оказаться фармакологически несовместимыми между собой и с другими лекарственными веществами.

Между витаминами может наблюдаться односторонний и двусторонний функциональный антагонизм. Двусторонний функциональный антагонизм установлен между тиамином и никотиновой кислотой, а также между ретинолом и эргокальциферолом.

Об этом свидетельствуют следующие факты. Больным вводили тиамин по поводу анорексии, депрессии, анемии, заболеваний желудка. После трехнедельного курса инъекций было отмечено появление типичных признаков пеллагры. Многие больные, которых лечили большими до­зами тиамина по поводу бери-бери, излечились от этого страдания, но заболели пеллагрой. И наоборот, в экспериментах и клинических наблюдениях установлено, что введение избытка никотиновой кислоты вызывает недостаточность тиамина или усиливает имеющиеся признаки B1-гиповитаминоза.

Однако значительно чаще между витаминами наблюдается явление одностороннего антагонизма. Принципиально оно заключается в том, что при назначении лечебных доз одного из витаминов нарушается обмен других витаминов.

Так, например, при введении избытка рибофлавина, пиридоксина и аскорбиновой кислоты нарушается обмен никотиновой кислоты. Этот факт особенно важен потому, что никотиновая кислота играет немаловажную роль в сохранении нормальной деятель­ности центральной нервной, сердечно-сосудистой и пищеварительной систем.

Избыток одних витаминов вызывает нарушение обмена одновре­менно нескольких других. Например, введение больших доз никотиновой кислоты нарушает обмен тиамина и пантотеновой кислоты. При введе­нии избыточного количества ретинола страдает обмен аскорбиновой кислоты, эргокальциферола, токоферола и викасола. В этом случае особенно опасно нарушение обмена аскорбиновой кислоты и викасола, так как даже незначительное снижение содер­жания их в организме немедленно сказывается на свертываемости крови.

Поскольку в клинической практике часто применяют тиамин и цианокобаламин, важно знать те нарушения, которые вызывает чрезмерное содержание их.

Большие дозы тиамина вызывают в организме нарушение обмена никотиновой кислоты, пиридоксина, рибофлавина и аскорбиновой кис­лоты. То же самое нужно сказать и в отношении кокарбоксилазы, которую назначают очень часто. Значительные изменения витаминного обмена наблюдаютсяи при передозировке цианокобаламина. При этом нарушается обмен тиамина, рибофлавина и фолиевой кислоты, которая, как изве­стно, является одним из важнейших регуляторов гемопоэза.

Явления фармакологической несовместимости наблюдаются не толь­ко между витаминами, но и между витаминами и другими фармако­логическими препаратами.

Несовместимо, например, сочетание ретинола с препаратами щито­видной железы. Этот витамин - своеобразный антагонист тироксина, он уменьшает действие тироксина на обмен веществ, тормозит выде­ление тиреотропного гормона передней долей гипофиза. Викасол фармакологически несовместим с ацетилсалициловой кислотой, которая по­давляет синтез протромбина и тромбопластина в печени, т. е. явля­ются антикоагулянтами. В процессе пенициллинотерапии противопока­зано назначение аскорбиновой кислоты, викасола и цианокобаламина. Как и сам пенициллин, все они увеличивают свертывае­мость крови, и такая комбинация может обусловить развитие массивных тромбоэмболических процессов в организме. Наконец, фармакологически несовместимо сочетание никотиновой кислоты с назначаемым в целях родоускорения питуитрином, так как никотиновая кислота снижает тонус матки.

3. Заключение.

Медицинским работникам необходимо быть очень внимательными при назначении лекарственной терапии, особенно при комбинированном назначении препаратов. Нельзя полностью исключать возможность и несовместимость лекарств, если даже таковая раньше не была описана. Следует помнить, что любое назначение лекарственных средств должно быть мотивировано, рационально и целесообразно. Нельзя также забывать о побочных действиях лекарственной терапии. Каждый врач, фельдшер, фармацевт должен быть достаточно информирован как о давно применяемых препаратах, так и о новинках в фармакологии. Это поможет избежать осложнений назначенного лечения.

Список использованной литературы.

1. А. Т. Бурбелло, А. В. Шабров, П. П. Денисенко. «Современные лекарственные средства. Новейший фармакологический справочник». Москва, 2006г.

2. М. Д. Гаевый, П. А. Галенко – Ярошевский, В. И. Петров, Л. М. Гаевая. «Фармакология с рецептурой». Ростов – на – Дону, 2002г.

3. Д. А. Харкевич «Фармакология». Москва, 1987г.

4. Я. Б. Максимович, А. И. Гайденко. «Прописывание, несовместимость и побочное действие лекарственных средств». Киев, 1988г.