Печёночная недостаточность

МИНИСТЕРСТВО ЗДРАВООХРАНЕНИЯ РОССИЙСКОЙ ФЕДЕРАЦИИ

КАЗАНСКИЙ ГОСУДАРСТВЕННЫЙ МЕДИЦИНСКИЙ УНИВЕРСТЕТ

КАФЕДРА ПАТОФИЗИОЛОГИИ

Патофизиология печени.

Печёночная недостаточность.

Выполнил студент

группы 1304 Динаев Д.С.

Проверил к.м.н.,

ст. преподаватель

Галлямов Р.М.

Казань, 2004

ЭТИОЛОГИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ПЕЧЕНИ

Нарушения функции печени могут развиваться под влиянием инфекционных факторов, токсических веществ экзогенной и эндогенной природы, вследствие дефицита белков, незаменимых аминокислот, липотропных веществ, витаминов, при расстройствах системной и регионарной гемодинамики, гипоксии, радиационном воздействии и т. д.

В зависимости от природы причинного фактора, продолжительности его воздействия, индивидуальной чувствительности организма возможно развитие как острых, так и хронических процессов в печени. При этом под влиянием повреждающих факторов возникают дистрофические и некротические изменения гепатоцитов.

1. Гепатотоксические вещества.

К ксенобиотикам, поступающим в организм человека и способным вызывать поражения печени, относятся промышленные яды, пестициды, некоторые пищевые добавки, красители, химические вещества, используемые в быту. Избирательной геатотоксичностью обладают продукты переработки нефти, ароматические углеводороды, хлор и фосфорорганические пестициды, этанол и его суррогаты, фенолы, соединения фосфора, соли тяжелых металлов, токсины растительного происхождения.

Гепатотоксины могут оказывать как прямое повреждающее действие, так и опосредованное в результате предварительной биотрасформации. Облигатные гепатотоксины вызывают необратимые некротические изменения гепатоцитов (токсины бледной поганки - фаллотоксин и фаллоидин). Факультативные гепатотоксины сами по себе не вызывают некроз гепатоцитов, а в процессе биотрасформаций преобразовываются в метаболиты обладающие гепатотоксическим действием (четыреххлористый углерод, полициклические ароматические углеводороды и т. д.).

2. Лекарственные препараты

К гепатотоксичным относят:

Средства для наркоза (хлороформ, фторотан), снотворные ( хлоралгидрат), психотропные (аминазин), ненаркотические анальгетики (индометацин, бруфен, парацетамол), синтетические антидиабетические препараты ( бигуаниды, сульфаниламиды), противотуберкулезные ( ПАСК, пиразинамид), противопротозойные ( акрихин, хингамин) препараты, антибиотики ( тетрациклин, макролиды – эритромицин, олеандомицин, рифампицин), диуретики ( фуросемид), антикоагулянты непрямого действия ( фенилин).

Механизмы их повреждающего действия сводятся к следующему:

а) действие на гепатоциты немодифицированной молекулы препарата, обычно липофильной природы;

б) влияние на гепатоциты активных продуктов метаболизма, образовавшихся в результате биотрасформации препаратов;

в) развитие аллергической реакции на введение препарата и аутоиммунного повреждения гепатоцитов.

3. Микроорганизмы

Механизм действия микроорганизмов на печеночную ткань различный. Так вирус Herpes лизирует гепатоциты в фазу репликации; возбудитель гепатита В вызывает в гепатоцитах цитотоксические и иммунные реакции. При попадании в печень эхинококков образуются одно - и многокамерные кисты, на периферии которых возникают зоны дистрофии печеночной паренхимы, разрастания соеденительной ткани и обширного периваскулярного фиброза. Простейшие (печеночная, ланцетовидная, сибирская двуустки), попадая во внутрипеченочные ходы и желчный пузырь, обтурируют их и вызывают воспаление. Развивается холестаз, холангит, холецистит. При гибели печеночной двуустки выделяются гемолитические вещества.

4. Перфузионные нарушения

Нарушение печеночного кровотока могут быть связаны с системными и локальными изменениями. Наиболее частыми причинами являются сердечная и сосудистая недостаточность. Причиной локальных нарушений печеночного кровообращения могут быть растройства кровотока в системах печеночной артерии , печеночной вены и в синусах ( тромбозы, эмболии, коарктации, спастический или объмный процесс в брюшной полости, цирроз или карцинома печени).

При некоторых глистных инвазиях, напрмер, при шистосомозах, яйца шистосом попадая в систему портальной вены, фиксируются на эндотелии и повреждают его. Возникает воспаление, исходом которого является образование гранулем и фиброза, просвет сосуда уменьшается и формируется портальная гипертензия. Сужение печеночных сосудов происходит в результате фиброзных изменеий вокруг них при циррозе печени или набухании гепатоцитов (например, отложение жира при сахарном диабете или интоксикации). Возможна дилатация синусов вследствие длительной терапии стероидами и контрацептивами.

5. Врожденные дефекты печени

К врожденным дефектам относятся аномалии развития печени (каверноматоз воротной вены, врожденные аномалии сосудов печени, артериопеченочная дисплазия) и желчевыводящих путей, а также различные нарушения метаболизма. Продукты обмена могут накапливаться в цитоплазме или лизосомах -болезни “накопления “ (гликогенозы, липидозы, гемохроматоз, холестеринозы и др.). Метаболические нарушения могут быть генетически обусловлены и связаны с энзимопатиями или структурными изменениями мембран (например, отсутствие рецептора). Врожденные дефекты клинически проявляются нарушениями обмена жиров, углеводов, липидов, желчных кислот, желчных пигментов.Так, гликогенозы характеризуют накоплением в гепатоцитах нормального гликогена или гликогена аномального строения. При нарушении метаболизма липидов (липидозах) в гепатоцитах и макрофагах накапливаются липиды и появляются своеобразные “клетки накопления” (болезнь Нимана – Пика, болезнь Гоше). Для генетически обусловленной недостаточности L1 – антитрипсина храктерно отложение аномального L1 – антитрипсина в перипортальных гепатоцитах. Гипофибриногенемии свойственно скопление фибриногена в эндоплазматической сети гепатоцитов. При гемохроматозе происходит накопление железа в сидеросомах гепатоцитов и макрофагов (гранулы гемосидерина), а также в просвете желчных капилляров. Скопление в гепатоцитах кристаллических включений и гранул, содержащих медь, наблюдается при болезни Вильсона – Коновалова.

МЕХАНИЗМЫ ПЕРВИЧНОГО ПОВРЕЖДЕНИЯ ГЕПАТОЦИТОВ

Альтерация гепатоцитов проявляется в виде дегенерации и некроза, развивающихся в условиях гипоксии, активации процессов ПСОЛ, мобилизации внутриклеточных протеолитических ферментов, в результате иммунных реакций.

Гепатотоксический эффект различных веществ определяется их сродством к рецепторному аппарату гепатоцита. Биологический фильтр печени – печеночные макрофаги ( клетки Купфера) элиминируют из крови эндотоксины или вирусы и, таким образом, предохраняют гепатоциты от повреждения.

Дегенеративные изменения гепатоцитов следует рассматривать как их повреждение, проявляющееся функциональными и морфологическими расстройствами. Морфологически наблюдается набухание клеток, уменьшение числа внутриклеточных органелл, дилятация цистерн эндоплазматического ретикулума, нарастающая дегрануляция цитоплазмы, уплотнение структуры органелл.

Необратимое нарушение целостности клеток (некроз) в зависимости от свойств гепатотоксических веществ, может быть очагового или диффузного характера. При продолжительных или повторных повреждениях печеночной паренхимы регенераторные способности гепатоцитов резко снижаются. При ограниченном повреждении определенной зоны выявляется перивенозный или перипортальный очаг некроза. Диффузные некрозы клинически проявляются нарушением функции печени, в первую очередь расстройствами обмена веществ (снижение способности к синтезу факторов свертывания крови, альбуминов, холинэстеразы и др.), падением активности реакций биологического трансформирования (переаминирование, трансаминирование и пр.). Выведение веществ через желчный шунт блокировано. В крови имеется гиперферментемия, гипербилирубинемия, холемия, накапливают ксенобиотики.

ГИПОКСИЯ печеночной паренхимы наступает в результате перфузионных нарушений и действия разобщающих ядов. Снижается интенсивность митохондриального окисления, истощаются энергетические запасы гепатоцитов. Угнетение окислительного фосфорилирования проявляется в замедлении транспорта ионов в мембране митохондрий, особенно кальция. В дальнейшем нарушаются функции других клеточных структур.

ПСОЛ активируется в результате образования активных форм кислорода в процессе биотрасформации субстратов. Гепатотоксичные ксенобиотики (например, хлороформ) способны образовывать свободные радикалы (СР.). До тех пор, пока сохраняется равновесие между образованием и элиминацией СР., повреждение клеток не происходит. Любые нарушения этого равновесия и увеличение концентрации СР. проявляются повреждением гепатоцитов. СР. обладают высокой реакционной способностью, они инициируют ПСОЛ мембран и непосредственно взаимодействуют с макромолекулами. Промежуточные продукты распада (альдегиды, перекиси, гидроксиальдегиды, кислоты, продукты распада трикарбоновых кислот) являются высокотоксичными веществами, так как, обладая СР., могут вызывать усиление процесса ПСОЛ или вступать во взаимодействие с макромолекулами белков. Токсичные СР. проявляют только локальное повреждающее действие, в то время как альдегиды, обладающие высокой диффузионной активностью, способны повреждать многие внутриклеточные структуры, в том числе и эндоплазматический ретикулум.

Накопление продуктов ПСОЛ в мембранах эндоплазматического ретикулума сопровождается общим снижением активности систем оксигеназ со смешанной функцией и деградацией терминального компонента этой системы – цитохрома Р450. В условиях патологии имеется обратимая корреляция в микросомальной фракции между содержанием цитохрома Р450 и концентрацией продуктов ПСОЛ.

Низкомолекулярные химические вещества (хиноны, эпоксиды) могут связываться с белками, образуя коньюгированные антигены. Это инициирует иммунный ответ гуморального или клеточного характера.

Нейтрализация токсических продуктов, образующихся в процессе ПСОЛ и имеющих в своем составе витамин Е, обеспечивается системой эндогенных антиоксидантов. Депонирование и перераспределение эндогенных антиоксидантов, в том числе и витамина Е, происходит преимущественно в печени. При ухудшении функционального состояния гепатоцитов показатели антиоксидантной активности липидов снижаются.

ФЕРМЕНТНЫЕ СИСТЕМЫ

Важнейшими изменениями в гепатоцитах при химическом поражении и гипоксии являются нарушения активности ферментативных систем мембран эндоплазматического ретикулума с резким снижением детоксикационной функции печени, снижение окислительного фосфорилирования в митохондриях, повышенная лизосомальная активность, накопление нейтральных липидов, угнетение белкового синтеза, дисбаланс ионного состава вследствие повреждения транспортных систем мембран, изменение активности внутриклеточных мессенджеров.

В основе изменений ферментативной активности гепатоцитов лежит резкое возрастание концентрации Са²⁺ цитоплазмы. При повышении уровня внутриклеточного Са²⁺ в первую очередь происходит активация фосфолипазы мембраны митохондрий и эндоплазматического ретикулума, ферментов гликогенолиза, растворимых протеинкиназ, кальмодулина.

При длительном воздействии этанола угнетается активность ферментов цикла Кребса, происходят выраженные изменения гепатоцитов, в первую очередь митохондрий, повышается мембранная проницаемость клеточных и внутриклеточных структур вследствие разрушения липидного матрикса из – за снижения в мембранах холестерина, являющегося стабилизатором липидного бислоя. При хроническом алкоголизме определяются гипертрофированные и атипические крипты, кристаллоидные отложения, повреждение и уменьшение текучести мембран вследствие уменьшения общего количества митохондриальных ФЛ. В гепатоцитах уменьшается содержание арахидоновой кислоты – основного субстрата ПСОЛ в мембранах.

Алкогольная интоксикация сопровождается повышением в плазме крови уровня свободных жирных кислот, образующихся на периферии. Усилению их синтеза способствует повышение коэффициента НАДН/НАД, которое происходит вследствие окисления этанола. Это, в свою очередь, ингибирует бета – окисление и усиливает эстерификацию холестерина.

Полагают, что под влиянием этанола и ацетальдегида в эндоплазматической сети, вероятно, синтезируются алкогольный гиалин, который состоит из белка, ФЛ, полисахаридов и обладает антигенными свойствами. Алкогольный гиалин и антитела циркулируют в крови, образуют иммунные комплексы, вызывая иммунокомплексное повреждение (подробно о влиянии алкоголя на функции печени см. соответствующий раздел)

Ртуть и ее органические соединения повреждают мембраны внутриклеточных структур: ядро, митохондрии, лизосомы, эндоплазматический ретикулум, блокируя сульфгидрильные группы белковых молекул, входящих в состав мембран.

ИНДИКАТОРЫ ПОВРЕЖДЕНИЯ ПЕЧЕНИ - ФЕРМЕНТЫ

Все метаболические процессы в печени осуществляются только благодаря содержащимся в гепатоцитах ферментам. Синтез ферментов – одна из важнейших функций печени, а динамическое постоянство ферментных констелляций в печени – необходимое условие ее нормального функционирования. Ферменты имеют белковую природу и синтезируются рибосомами. Вместе с тем, все клеточные органеллы обладают своим специфическим набором ферментов, определяющим их биологическую роль. Митохондрии содержат в основном ферменты энергетического обмена (ферменты окислительного фосфорилирования цикла Кребса, АТФазу и др.). С гранулярной эндоплазматической сетью связаны ферменты белкового синтеза, с гладкой ее частью – ферменты углеводного, липидного обмена, большинство реакций детоксикации, с лизосомами – основные гидролазы.

В процессе распада большинство ферментов подвергается протеолизу. Другой путь их разрушения – прижизненная термическая инактивация. Некоторые ферменты выделяются с желчью (щелочная фосфотаза, лейцинаминопептидаза, j – глутамилтранспептидаза) или с мочой ( амилаза).

В клинической практике ферменты разделяют по функции клеток печени и

их мембран, определяющих активность этих ферментов в сыворотке крови.

Выделяют следующие группы ферментов.

Секреторные ферменты синтезируются гепатоцитами и в физиологических условиях выделяются в кровь ( холинэстераза, церулоплазмин).

Индикаторные ферменты выполняют внутриклеточные функции (ЛДГ, АлАТ, АсАт, альдолаза и др.) В физиологических условиях их содержание в крови небольшое.

Экскреторные ферменты образуются в печени, в физиологических условиях выделяются с желчью (лейцинаминопептидаза, бета – глюкуронидаза, 5 – нуклеотидаза, щелочная фосфатаза).

По локализации ферменты подразделяют следующим образом:

а) универсально распространенные ферменты, активность которых обнаруживается не только в печени, но и в других органах – аминотрансферазы, фруктозо –1 – 6 – дифосфатальдолаза;

б) печеночноспецифические ( органоспецифические) – ферменты, активность которых выявляется только в печени, ( урокиназа, аргиназа, фруктозо – А-фосфатальдолаза, холинэстераза, сорбитдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза и др.);

в) клеточноспецифические ферменты печени относят преимущественно к гепатоцитам, звездчатым ретикулоэндотелиоцитам или желчным канальцам (5 - нуклеотидаза, щелочная фосфатаза, j – глутамилтранспептидаза);

г) органоспецифические ферменты – маркеры определенных органелл гепатоцита:

·Цитоплазматические (АсАТ, АлАТ, ЛДГ, аргиназа, альдолаза, лейцинаминопептидаза, сорбитолдегидрогеназа, орнитинкарбамилтрансфераза);

·Митохондриальные (глутаматдегидрогеназа, сукцинатдегидрогеназа, малатдегидрогеназа, цитохромоксидаза, урокиназа);

·Лизосомальные ( кислые гидролазы – кислая фосфатаза, арилсульфатаза,

a –глюкозидаза, дезоксирибонуклеаза, b – глюкуронидаза, рибонуклеаза,);

·Микросомальные (глюкозо – 6 –фосфатаза );

·Рибосомальные ( холинэстераза, церулоплазмин);

·Эндоплазматические ( ферменты детоксикации и конъюгации).

Дегенерация и некроз гепатоцитов сопровождаются изменениями клеточных мембран, и в кровь высвобождаются индикаторные ферменты, которые являются маркерами повреждения.

Выделяют 4 основных патологических синдрома поражения печени

1. Синдром цитолиза обусловлен нарушением проницаемости мембран гепатоцитов и их органелл, приводящим к выделению составных частей клеток в межклеточное пространство и кровь. Для синдрома цитолиза характерны: повышение активности в крови ферментов – индикаторов цитолиза и печеночно – клеточных некрозов – АлАТ, АсАТ, альдолазы, глутаматдегидрогеназы, ЛДГ, и ее изоферментов ЛДГ – 4 и ЛДГ- 5; гипербилирубинемия; повышение в сыворотке крови концентрации витамина В₁₂ и железа.

2. Синдром холестаза обусловлен нарушением желчевыделительной функции печеночных клеток с нарушением образования желчной мицеллы и поражением мельчайших желчных протоков. Синдром холестаза сопровождается повышением активности щелочной фосфатазы, лейцинаминопептидазы, гаммаглутамилтранспептидазы, 5 – нуклеотидазы; гиперхолестеринемией, повышением уровня фосфолипидов, бета - липопротеидов, желчных кислот, гипербилирубинемией.

3. Синдром печеночно-клеточной недостаточности отражает изменения основных проб печени, оценивающих поглотительно – экскреторную, метаболизирующую и синтетическую функции печени. Он включает:

а)печеночную (продукционную) гиперазотемию - повышение уровня сывороточного аммиака, фенолов, индикана, ароматических аминокислот, ( фенилаланина, тирозина, триптофана);

б) недостаточность синтетической функции печени – снижение уровня альбуминов, прокоагулянтов (II, V, VII факторов свертывания крови), протромбина, холестерина, падение активности холинэстеразы в сыворотке крови.

4. Иммуновоспалительный синдром обусловлен сенсибилизацией клеток иммунокомпетентной ткани и активацией ретикулогистиоцитарной системы. Для этого синдрома характерно: повышением уровня гамма – и бетаглобулинов, а также общего белка сыворотки крови; иммуноглобулинов А, G, М; появление неспецифических антител, в том числе к ДНК, к гладкомышечным волокнам, митохондриям; изменение количества и соотношения субпопуляций лимфоцитов (хелперов, супрессоров); изменение белково-осадочных проб (тимоловой, сулемовой, Вельтмана).

МАРКЕРЫ ИНФЕКЦИОННОГО ПОРАЖЕНИЯ ПЕЧЕНИ

Микроорганизмы могут быть обнаружены в гепатоцитах или клетках Купфера (включения цитомегаловируса, аденовируса, вируса желтой лихорадки, бактерий, токсоплазмы и т.д.) Независимо от возбудителя в печени возникают однотипные морфологические изменения, лежащие в основе реактивного гепатита и имеющие следующие характеристики:

а) различные виды дистрофий гепатоцитов (гидропическая, баллонная, жировая);

б) очаги некроза в различных отделах долек;

в) инфильтрация портальной и внутридольковой стромы различными клетками ( макрофагами, лимфоцитами, полиморфноядерными лейкоцитами);

г) образование гранулем, не имеющих специфического строения. Исключение представляют возбудители туберкулеза, проказы, сапа, которые вызывают развитие специфических гранулем.

ПЕЧЕНОЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ

Все заболевания печени в зависимости от характера альтерации условно делят на следующие группы: гепатоцеллюлярные ( гепатиты, циррозы), холестатические, инфильтративные и опухолевые.

Вторичные патологические изменения являются общими для всех групп заболеваний. Поврежденные гепатоциты нарушают нормальный отток желчи. Непроходимость или воспаление желчных путей вызывают патологические изменения независимо от причины и характера поражения.

Печеночная недостаточность – это патологическое состояние всего организма, обусловленное недостатком нормально функционирующих гепатоцитов и характеризующееся комплексными нарушениями обмена веществ, дезинтоксикационной функции печени в сочетании с поражением мозга. При печеночной недостаточности нарушаются одна или несколько функций печени.

Острая (фульминативная) печеночная недостаточность – это следствие быстрой ( в течении нескольких недель или даже быстрее) потери печенью 90 или более процентов нормальных гепатоцитов вследствие их массивного некроза ( молниеносные формы острого вирусного или алкогольного гепатита, лекарственные поражения, пищевые и промышленные яды, сепсис, эндотоксикоз, вирусы герпеса, цитомегаловирус, Коксаки, вирус инфекционного мононуклеоза, острая гиповолемия, шок, гемолиз, острая надпочечниковая недостаточность, ожоги). При острой печеночной недостаточности в первую очередь падает утилизация печенью метаболитов, образуемых при осуществлении цикла лимонной кислоты, то есть лактата, пирувата, альфа – кетаглютарата. Эти метаболиты представляют собой органические кислоты, диссоциирующие во внеклеточной жидкости. В результате аккумуляции и диссоциации этих кислот во внутренней среде развивается метаболитический ацидоз, который путем падения ОПСС ведет к трудно устраняемой артериальной гипотензии.

Хроническая печеночная недостаточность развивается при поражениях печени аутоиммунного генеза, сердечной недостаточности, болезнях, сопровождающихся повреждением паренхимы печени (гепатиты, гепатозы, циррозы, опухоли, гельминтозы), генетических нарушениях обмена веществ (гликогенозы, галактоземия и др.); ЖКБ или опухолях, закрывающий общий желчный поток (в этом случае в результате накопления желчи в желчевыводящих путях повышается давление в желчных ходах и капиллярах, что ведет к нарушению секреции желчи гепатоцитами, ибо им теперь приходится преодолевать возросшее сопротивление; происходит массивное накопление компонентов желчи в печеночных клетках с их последующей гибелью и развитием соеденительной ткани – билиарный цирроз).

Выделяют два основных синдрома печеночной недостаточности:

1) Синдром холестаза

2) Синдром печеночно-клеточной недостаточности

Морфологической основой синдрома холестаза является застой желчи в желчевыводящих путях с последующей вторичной дистрофией гепатоцитов. Клинически характерны: кожный зуд, механическая (подпеченочная) желтуха, диспептические растройства, гепатомегалия.

Основой синдрома печеночно-клеточной недостаточности является первичная дистрофия гепатоцитов. Характерны сухость кожи, асцит, отеки, геморрагический диатез, портальная гипертензия, печеночно-клеточная желтуха, печеночный запах изо рта.

К осложнениям печеночной недостаточности относят печеночную энцефалопатию, крайней степенью выраженности которой является печеночная кома.

Общий патогенез печеночной недостаточности может быть представлен следующим образом. Повреждающий фактор вызывает изменение молекулярного строения мембраны гепатоцита с активацией ПСОЛ, что сопровождается деструкцией и повышением проницаемости мембран клетки и ее органелл. Выход лизосомальных гидролаз усугубляет повреждение мембран. Поврежденные печеночные макрофаги высвобождают фактор некроза и интерлейкин-1, в печени развиваются воспалительная и иммунная реакции. В организме синтезируются аутоантитела и появляются аутосенсибилизированные Т-киллеры, формируется аутоаллергическое повреждение гепатоцитов.

Формы печеночной недостаточности

1) Экскреторная (проявляется внутри и внепеченочным холестазом)

2) Васкулярная (портальная гипертензия и асцит)

3) Печеночно-клеточная (асцит, желтуха, энцефалопатия).

Метаболитические нарушения

при печеночно-клеточной недостаточности

Нарушение белкового обмена

Печень ответственна как за основание анаболические, так и за катаболические процессы обмена белков.

Синтез белков в печени осуществляется из свободных аминокислот. Это, прежде всего экзогенные аминокислоты, поступающие с кровью воротной вены из кишечника. Приток этих аминокислот в печень зависит от количественного и качественного состава пищи активности пищеварительных ферментов, фазы пищеварения и т.д. Эндогенные аминокислоты образуются в организме вследствие физиологического клеточного распада в других органах. Небольшое количество


9-09-2015, 00:01