Хроническая ревматическая боль. Особенности развития и принципы лечения
Олюнин Ю.А.
Скелетно–мышечные заболевания, сопровождающиеся хроническими болями, широко распространены среди населения, и частота их в настоящее время возрастает, особенно в развитых странах [1]. Наиболее часто встречается патология нижних конечностей и позвоночника. Доля лиц с такого рода нарушениями особенно велика среди людей пожилого возраста, ведущих малоподвижный образ жизни, имеющих избыточный вес и страдающих различными хроническими заболеваниями. Почти половина людей старше 65 лет имеет какие–либо заболевания опорно–двигательного аппарата. Ожидается, что в последующие два десятилетия доля лиц со скелетно–мышечной патологией может достигнуть трети от общей популяции [2].
Поэтому проблема боли, связанной с ревматическими заболеваниями (РЗ), очень актуальна для общества и является предметом серьезного изучения. По мере накопления научной информации происходит постоянное обновление взглядов на природу болевых ощущений и методы их коррекции. Ревматическая боль ранее рассматривалась как ноцицептивная, поскольку она тесно связана с воспалением и структурным повреждением тканей. В противоположность ей боли, индуцированные изменениями нервных образований, классифицировались как нейропатические. На сегодняшний день провести такую четкую границу между ноцицептивной и нейропатической болью уже не представляется возможным, поскольку результаты научных исследований позволяют говорить об активном участии нейрогенных механизмов в формировании ревматической боли.
Боль является наиболее универсальным проявлением РЗ и основной проблемой для большинства пациентов, наблюдающихся у ревматолога. В то же время восприятие боли для каждого пациента представляет собой индивидуальный и во многом уникальный процесс, который складывается из многих компонентов. К числу ведущих факторов, определяющих восприятие боли, относятся патофизиологические параметры заболевания, психологический статус и генетические особенности пациента. В каждом конкретном случае механизмы формирования боли находятся в состоянии динамического развития и со временем могут претерпевать существенные изменения [3]. Эта динамика определяется как прогрессированием тканевых нарушений, обусловленных заболеванием, так и пластичностью центральной нервной системы (ЦНС), принимающей активное участие в поддержании стойких болевых ощущений [4].
Пусковым фактором развития хронической боли при РЗ обычно являются воспалительные изменения. Ткани суставов содержат большое количество сенсорных нейронов, опосредующих возникновение болевых импульсов [5]. Медиаторы воспаления, вырабатывающиеся в зоне поражения, индуцируют ответ соматосенсорного нейрона, который через задний рог спинного мозга посылает соответствующую информацию в головной мозг [6]. Нейрогенными химическими медиаторами боли являются субстанция Р, серотонин, фактор роста нервов, реактивный протеин гена кальцитонина [7]. Под влиянием этих соединений снижается порог восприятия механических, термических и химических стимулов ноцицепторами, что способствует формированию порочного круга патологических реакций, обусловливающих трансформацию острой боли в хроническую.
Хроническая боль, сопровождающая РЗ, представляет собой суммарный результат действия патологических стимулов, обусловленных повреждением тканей опорно–двигательного аппарата и активацией нейрогенных механизмов. Афферентные проводящие пути нервной системы находятся под влиянием нисходящих волокон антиноцицептивной системы, которые взаимодействуют с ними в синапсах задних рогов [8]. Поэтому возбудимость нейронов модулируется различными пресинаптическими и постсинаптическими молекулами, такими как опиоиды и блокаторы рецепторов. В норме антиноцицептивная система обеспечивает поддержание физиологического уровня восприятия действующих раздражителей. Такие механические воздействия, как сильное надавливание и активные движения не индуцируют болевой ответ в нервных элементах нормальных суставов. Продолжительное действие патогенных стимулов способствует сенситизации периферических и центральных нервных структур. Ткани пораженных суставов под влиянием медиаторов воспаления приобретают повышенную чувствительность к действию физиологических факторов. Действие этих механизмов способствует развитию хронической боли и во многом определяет ее резистентность к проводимой медикаментозной терапии.
Одной из основных причин, затрудняющих разработку методов обезболивающей терапии, является индивидуальная вариабельность восприятия боли, склонности к формированию хронической боли и ответа на анальгетики. Известно, что хронические боли развиваются далеко не у всех больных, перенесших острые болевые эпизоды (например, боли в спине). В лабораторных исследованиях были продемонстрированы значительные индивидуальные различия болевого порога, переносимости боли и психофизической оценки (по болевой шкале) стандартных болевых стимулов [9], а также механизмов возникновения боли, таких как активация коркового болевого матрикса, которая регистрировалась с помощью функциональной магнитно–резонансной томографии (фМРТ) [10]. Были зафиксированы отчетливые корреляции между результатом оценки боли по шкале и данными исследования корковой активации с помощью фМРТ. При этом чувствительность к действию лабораторных болевых стимулов является предиктором выраженности клинических болевых ощущений и ответа на лечение [11].
В экспериментальных и клинических исследованиях была зафиксирована отчетливая индивидуальная вариабельность ответа на опиоиды и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) [12, 13]. Пока не известно, связана ли вариабельность ответа на медикаменты с вариабельностью боли, на которую воздействуют эти лекарства. Фенотипическая вариабельность восприятия боли может быть обусловлена особенностями генотипа и параметров окружающей среды. Она также может быть результатом комплексного взаимодействия этих двух факторов. В эпидемиологических исследованиях была зафиксирована семейная агрегация как редких, так и распространенных болевых синдромов. Она может быть связана с наследованием генетических факторов, определяющих либо чувствительность к боли, либо семейную модель болевого поведения [14]. Не исключено также, что больные с семейным анамнезом хронической боли могут наследовать факторы, индуцирующие дисфункцию эндогенной опиоидной анальгезии.
Существуют также определенные различия чувствительности к боли и анальгетикам между этническими группами [15]. Такие различия могут быть связаны с генетическими и культурными особенностями разных популяций. К сожалению, в клинических исследованиях зачастую бывает сложно определить, что конкретно наследуется в данной популяции: развитие патологии, индуцирующей боль, или особенности восприятия боли, связанной с данной патологией. Безусловно, эти параметры могут кодироваться разными генами. Уточнение роли генетических факторов, участвующих в формировании хронической боли, является важным условием для разработки персонифицированной фармакотерапии хронической боли [16].
Особенности болевых ощущений в каждом конкретном случае во многом определяются социальными факторами. Признаки низкого социально–экономического статуса ассоциируются с повышением частоты скелетно–мышечных болей и, прежде всего, болей в нижней части спины [17]. Среди людей, имевших хотя бы один эпизод боли, низкий социально–экономический статус ассоциировался с повышенным риском ее трансформации в хроническую форму, с более выраженной функциональной недостаточностью и снижением вероятности возвращения к работе [18]. Этот эффект не был связан с определенным родом деятельности, условиями работы, а также индивидуальным образом жизни [19]. При обследовании более 12 тыс. человек в рамках британского когортного исследования частота боли в области плеча, предплечья, нижней части спины, коленных суставов, а также хронических распространенных болей у лиц с низким социально–экономическим статусом в целом была повышена. У людей, принадлежавших к самому низкому социальному классу, частота хронической распространенной боли была в 3 раза выше, чем у людей самого высокого социального класса [20].
Наличие хронической боли является причиной возникновения других изменений, таких как нарушение сна, утомляемость, депрессия. Эта симптоматика, в свою очередь, усугубляет состояние больного, существенно снижает качество жизни и отрицательно влияет на результаты лечения. Наличие различных механизмов, поддерживающих хроническую боль, обусловливает назначение комплексной терапии, воздействующей на разные звенья патогенеза. План лечения должен разрабатываться индивидуально, с учетом особенностей, присущих данному пациенту. При выборе терапии необходимо принимать во внимание характер боли, психосоциальные параметры и риск возникновения неблагоприятных реакций, связанных с медикаментами.
Ключевое значение, безусловно, имеют корректная нозологическая диагностика и оценка характера имеющихся у больного изменений опорно–двигательного аппарата. Все РЗ можно условно подразделить на 3 основные группы: хронические воспалительные заболевания, дегенеративные процессы и поражение околосуставных мягких тканей. Эти болезни могут иметь похожие проявления, и на первом этапе диагностики необходимо определить принадлежность заболевания к одной из этих групп. В то же время у одного и того же больного могут присутствовать нарушения, относящиеся к разным группам. Так, у пациента с хроническим артритом даже после эффективного подавления воспаления могут сохраняться боли, обусловленные поражением околосуставных мягких тканей, а боли при остеоартрозе во многом связаны с развитием вторичного синовита.
Обезболивающая терапия занимает центральное место в лечении пациентов с дегенеративными заболеваниями опорно–двигательного аппарата и патологией околосуставных мягких тканей. При хронических воспалительных заболеваниях ведущую роль играют патогенетические средства, способные эффективно сдерживать прогрессирование патологического процесса. Однако зачастую они не позволяют в должной мере контролировать боль, поэтому медикаменты, направленные на устранение болевых ощущений, широко применяются в комплексном лечении подавляющего большинства РЗ.
Для определения тактики лечения врачу необходимо оценить тяжесть имеющейся боли и характер ее влияния на повседневную жизнь больного, а также активно выявить те факторы, которые могут быть связаны с хронической болью [21]. Ее интенсивность может существенно меняться в зависимости от физической активности, времени суток, погодных условий. В одних случаях боль возникает лишь при определенных движениях или в начале движения после отдыха, в других она усиливается по ночам и нарушает сон больного. Так, для больных с остеоартрозом характерны усиление боли после физической нагрузки и уменьшение – после отдыха. Боль, связанная с хроническим артритом, обычно усиливается ночью или по утрам и уменьшается после разминки. У многих пациентов с различными заболеваниями суставов боли усиливаются под влиянием холода и сырости. Обычно ревматические боли бывают умеренно выраженными и стойкими. Нередко при РЗ отмечаются самопроизвольные колебания интенсивности боли, которые сопровождаются соответствующими изменениями сна, настроения и качества жизни [22].
При определении тактики лечения следует принимать во внимание наличие индуцированного хронической болью нарушения сна, депрессивных расстройств, утомляемости. У больных с РЗ встречаются различные нарушения сна, и причины таких отклонений также могут быть различны [23]. Они могут быть связаны с недостаточной эффективностью проводимой обезболивающей терапии, сопутствующей депрессией, а также несоблюдением гигиенических рекомендаций по режиму дня. Поэтому само по себе нарушение сна не является показанием для немедленного назначения снотворных препаратов. Для решения вопроса о способе коррекции таких изменений необходимо прежде всего уточнить их причину.
Депрессия является частым спутником хронических болей [24]. Она может быть связана с усугублением имевшихся у больного ранее депрессивных расстройств или возникает впервые на фоне хронической боли при недостаточной эффективности лечения. Депрессия нередко сопровождается чувством тревоги, которое также может способствовать существенному усилению болевых ощущений.
Утомляемость в большей или меньшей степени присутствует почти у всех пациентов с хронической болью [25]. Выделяют центральную и физическую формы утомляемости, хотя на практике их не всегда удается четко разграничить. Центральная характеризуется когнитивными нарушениями и ухудшением памяти. Физическая проявляется чувством усталости и сонливостью. Утомляемость может быть следствием недостаточно контролируемой активности системного заболевания, побочного действия медикаментов или одним из проявлений депрессии.
Лечение хронической боли у пациентов с РЗ не должно ограничиваться назначением обезболивающего препарата. Сочетанное действие различных механизмов, обеспечивающих сохранение болевых ощущений, обусловливает их значительную резистентность к фармакотерапии и необходимость использования комплексного подхода при выборе лечения. Его результат во многом зависит от точного исполнения рекомендаций врача. Между тем больные с хроническими болями, обусловленными РЗ, зачастую отличаются низкой исполнительностью [26]. Необходимыми условиями для получения желаемого эффекта являются взаимопонимание и сотрудничество больного и врача. Поэтому уже на первом этапе ведения пациента следует уделить особое внимание его обучению. Больному следует разъяснить характер его заболевания и привлечь к активному участию в процессе лечения.
Адекватная физическая активность оказывает благоприятное влияние на общее состояние здоровья практически у всех пациентов с патологией опорно–двигательного аппарата. Лечебная физкультура позитивно влияет как на физическое состояние, так и на психологический статус [27]. Этот эффект может быть связан с активацией центральных механизмов, способствующих повышению порога болевых ощущений. Кроме того, активное участие больного в процессе лечения повышает его исполнительность и приверженность к проводимой медикаментозной терапии.
В фармакотерапии хронической боли центральное место традиционно занимают ацетаминофен (АЦА) и НПВП. АЦА получил широкое распространение благодаря хорошей переносимости. Его назначение в дозах, не превышающих 2 г/сут., считается сравнительно безопасным. Однако широкое применение АЦА в составе комбинированных средств может стать причиной непреднамеренного превышения предельно допустимой дозы, что связано с высоким риском токсического воздействия препарата, в первую очередь на печень [28]. Анальгетический эффект АЦА связывают с его влиянием на циклооксигеназу (ЦОГ) –1 и –2 головного мозга, а также на эндоканнабиоидную систему. Один из метаболитов АЦА в сочетании с арахидоновой кислотой блокирует обратный захват эндогенных каннабиоидов в головном и спинном мозге [29]. Этот механизм может иметь основное значение для жаропонижающей и анальгетической активности препарата.
НПВП играют ведущую роль в лечении хронической боли и относятся к числу наиболее широко применяемых препаратов, несмотря на то, что их длительное использование связано с риском неблагоприятных реакций (НР) [30]. Частота употребления НПВП увеличивается с возрастом, и от 10 до 40% людей старше 65 лет ежедневно получают эти лекарства [31]. Препараты данной группы существенно различаются по своему химическому составу и фармакокинетическим свойствам, но все они обладают обезболивающим, противовоспалительным и жаропонижающим действием. В целом НПВП характеризуются высокой биодоступностью после приема внутрь. Они хорошо абсорбируются из желудочно–кишечного тракта (ЖКТ), но скорость этой абсорбции у разных препаратов варьирует [32]. Существенно различается и скорость их выведения из организма. По этому признаку все НПВП можно подразделить на средства с коротким (<6 ч) и длительным периодом полувыведения. Те препараты, которые быстрее выводятся из организма, больные принимают обычно каждые 6–8 ч, а препараты с медленным выведением – 1 или 2 р./сут.
Первым НПВП был экстракт коры ивы, который применялся в качестве обезболивающего средства еще тысячи лет назад. Однако механизм действия НПВП был установлен только в 1971 г., когда было показано, что они подавляют биосинтез простагландинов, блокируя взаимодействие арахидоновой кислоты с активным участком фермента ЦОГ. Позднее были обнаружены две изоформы этого фермента – ЦОГ–1 и ЦОГ–2, и разработаны препараты, избирательно блокирующие активность ЦОГ–2. Их применение позволяет получить обезболивающий и противовоспалительный эффекты с меньшим риском НР со стороны ЖКТ [33]. Альтернативным способом улучшения переносимости лечения у больных с повышенным риском желудочно–кишечных нарушений является назначение неселективных НПВП в сочетании с ингибиторами протонной помпы (такими как пантопразол (Контролок)). Эта комбинация может обеспечить примерно такое же снижение риска серьезных осложнений, как и применение селективных ЦОГ–2 ингибиторов [34].
После внедрения в клиническую практику селективных ЦОГ–2 ингибиторов, оказывающих менее выраженное побочное действие на ЖКТ, употребление НПВП существенно возросло. По данным канадского исследования, количество назначений НПВП больным старше 65 лет после появления в продаже целекоксиба и рофекоксиба увеличилось на 68% за счет селективных ингибиторов ЦОГ–2. Употребление неселективных НПВП оставалось относительно стабильным [35].
После появления сообщений о кардиоваскулярной токсичности НПВП, за которыми последовало прекращение производства рофекоксиба и вальдекоксиба, количество назначений НПВП существенно снизилось за счет сокращения потребления селективных ЦОГ–2 ингибиторов. По данным регистра США, между 2003 и 2005 г. использование селективных ЦОГ–2 ингибиторов при ревматоидном артрите и псориатическом артрите уменьшилось с 55, 1 до 29, 2%. В то же время применение неселективных НПВП возросло с 50, 2 до 73, 9% [36]. В Германии в 2004–2005 гг. ежедневное потребление ЦОГ–2 селективных препаратов уменьшилось на 37, 1 млн доз, а применение неселективных НПВП увеличилось на 19 млн доз [37].
Помимо влияния на ЦОГ, НПВП могут воздействовать и на другие факторы, способствующие развитию воспалительного процесса и формированию стойких болевых ощущений. Так, препарат лорноксикам (Ксефокам), эффективно подавляющий активность изоферментов ЦОГ, одновременно уменьшает образование таких провоспалительных соединений, как интерлейкин (ИЛ) 6, оксид азота, фактор некроза опухоли α, ИЛ–1, ИЛ–8 [38]. Кроме того, он повышает активность антиноцицептивной системы, стимулируя выработку эндогенного динорфина и эндорфина [39]. Лорноксикам хорошо всасывается и довольно быстро выводится из организма. Его период полувыведения из плазмы составляет 3–5 ч [40]. При этом он в значительном количестве накапливается в тканях суставов, обеспечивая подавление локального воспалительного процесса. Комплексное воздействие Ксефокама на механизмы формирования боли позволяет получить мощный терапевтический эффект при хорошей переносимости лечения.
Kidd B. и соавт., которые оценивали результаты применения Ксефокама в дозе 12 и 16 мг/сут. у больных с остеоартрозом, наблюдали уменьшение боли в 80–89% случаев при хорошей переносимости лечения [41]. В многоцентровом двойном слепом плацебо–контролируемом клиническом испытании, в которое были включены 184 больных с остеоартрозом, Ксефокам в дозе 12 мг/сут. достоверно превосходил плацебо по влиянию на боль и функциональный статус пациентов [42].
Балабанова Р.М. и соавт. оценивали эффективность и переносимость лорноксикама у 25 больных ревматоидным артритом [43]. Пациенты получали препарат по 12 мг/сут. в течение 12 нед. На фоне лечения отмечалось достоверное уменьшение выраженности артралгий и объективных признаков артрита. Под влиянием проводимой терапии число болезненных суставов уменьшилось в среднем с 12, 0±5, 0 до 8, 6±2, 2, а число воспаленных – с 7, 8±3, 5 до 4, 2±2, 2. За время наблюдения значительно улучшился функциональный статус больных. По данным ультразвукового исследования отмечалось уменьшение экссудативных изменений суставов и явлений теносиновита. При использовании лорноксикама для лечения 25 больных с остеоартрозом, наблюдавшихся в ФГБУ «НИИ ревматологии РАМН», выраженный обезболивающий эффект был получен в 24 случаях, явления вторичного синовита купированы у 15 больных [44]. У 23 пациентов препарат обеспечил значительное улучшение функционального статуса. Эти данные показывают,
9-09-2015, 00:33