Пневмонии в ревматологии: факты и проблемы

Белов Б.С., Насонов Е.Л.

Инфекционные болезни представляли наибольшую угрозу для здоровья и жизни людей на протяжении всего развития человечества. Ушедший в историю ХХ в. ознаменовался беспрецедентно активной борьбой с инфекционными заболеваниями и блестящими открытиями и достижениями в этой области. Однако в наступившем XXI в. инфекционные болезни по-прежнему сохраняют свою значимость как в медицинском, так и в социальном плане. По данным ВОЗ, 25% всех летальных исходов в мире обусловлены инфекционными и паразитарными болезнями. С учетом роли инфекций в неинфекционной клинике этот показатель достигает 35%. В процессе эволюции инфекционной патологии открываются новые аспекты данной проблемы, требующие иных подходов к диагностике, лечению и профилактике.

Изложенное практически полностью относится к ревматологии, где значимость коморбидных инфекций (КИ) за последнее время существенно увеличилась. По данным российского многоцентрового исследования, частота КИ у стационарного контингента больных ревматическими заболеваниями (РЗ) составила 9, 7%. При этом частота вторичных инфекций была максимальной у стационарных больных ревматоидным артритом (РА) и системной красной волчанкой (СКВ) и составила 38, 1 и 19, 7% соответственно [1].

Инфекции нижних дыхательных путей (ИНДП) встречаются наиболее часто как в популяции, так и среди пациентов с РЗ. Согласно официальной статистике, в России в 2010 г. показатель заболеваемости пневмонией (Пн) во всех возрастных группах составил 5, 02% [2]. По результатам зарубежных эпидемиологических исследований, заболеваемость Пн у взрослых (>18 лет) колеблется в широком диапазоне: у лиц молодого и среднего возраста – 1–11, 6%, в старших возрастных группах – 25–44% [3].

Пн также занимают лидирующее место в структуре инфекционных осложнений среди пациентов с РЗ (22–67%) (рис. 1). По данным ретроспективного когортного исследования, выполненного британскими учеными, риск инвазивной пневмококковой инфекции (включая Пн) значимо нарастал у госпитализированных больных РА (отношение шансов (ОШ) 2, 47; 95% доверительный интервал (ДИ) 2, 41–2, 52), СКВ (ОШ 5, 0; 95% ДИ 4, 6–5, 4), узелковым полиартериитом (ОШ 5, 0; 95% ДИ 4, 0–6, 0), системной склеродермией (ССД) (ОШ 4, 2; 95% ДИ 3, 8–4, 7), синдромом Шегрена (ОШ 3, 2; 95% ДИ 2, 9–3, 5), анкилозирующим спондилитом (ОШ 1, 96; 95% ДИ 1, 07–3, 3) [13].

У больных СКВ частота Пн составляет 6–23%. Несколько меньше этот показатель среди пациентов с РА – 2, 4–8, 3%, или 5, 9–17 случаев на 1000 пациенто-лет. Российские данные, посвященные этой проблеме, в литературе отсутствуют.

Летальность от Пн у больных РЗ в целом составляет 11–22%, при СКВ – 23–27%. По данным европейского многоцентрового исследования, инфекции встречались в 30% случаев среди причин смерти стационарных больных СКВ, чаще всего это была Пн (рис. 2). При РА летальность от Пн составила 8–22%, при ССД – 12%.

Этиология Пн непосредственно связана с нормальной микрофлорой, колонизующей верхние отделы дыхательных путей (ДП). Однако лишь некоторые микроорганизмы обладают повышенной вирулентностью и способны вызывать воспалительную реакцию при попадании в нижние отделы ДП. При этом значимым возбудителем Пн в общей популяции остается S. рneumoniae. Наиболее высокая летальность наблюдается при внебольничной Пн, вызванной упомянутым этиологическим агентом, а также Legionella spp., S. aureus, K. pneumoniae.

Этиология Пн у больных РЗ изучена крайне недостаточно. В частности, показано, что иммунодефицитные состояния (включая терапию системными глюкокортикоидами (ГК) >10 мг/сут.) представляют собой факторы риска развития внебольничной Пн, вызванной антибиотикорезистентными штаммами S. pneumoniae и P. aeruginosa [16]. Лечебная схема ГК±цитостатики является фактором риска развития оппортунистических инфекций, в частности, Пн, вызванной P. jiroveсi и грибами. Летальность при Пн данной этиологии достигает 80% [10, 15].

Ведущим этиологическим фактором Пн при СКВ является S. pneumoniae. Имеются данные о Пн, вызванной S. aureus, грамотрицательными бактериями, а также цитомегаловирусом, P. jiroveci и грибами, причем как на фоне массивной терапии циклофосфамидом (ЦФ) и высокими дозами ГК, так и при отсутствии таковой. У пациентов с РЗ, получающих ГК, повышается риск развития Пн, вызванной K. pneumoniae, H. influenzae.

Следует отметить, что среди больных со сниженным иммунитетом риск возникновения ИНДП в достаточной степени различен и обусловлен рядом факторов, из которых к наиболее важным относят нейтропению, аспирацию, характер и степень выраженности изменений со стороны иммунной системы, а также эпидемиологическую ситуацию в регионе.

F. Wolfe и соавт. приводят данные наблюдения за когортой из 16 788 больных РА. В течение 3-летнего периода отмечено 749 госпитализаций по поводу Пн у 644 больных. Встречаемость новых случаев Пн составила 17 на 1000 пациенто-лет в целом, 19, 2 – на 1000 пациенто-лет среди мужчин и 17, 3 – на 1000 пациенто-лет среди женщин. Максимальная частота Пн наблюдалась в возрастной группе 75–84 года и достигала 21, 0 на 1000 пациенто-лет. В качестве прогностических факторов развития Пн также фигурировали увеличение возраста больных на каждые 10 лет (относительный риск (ОР) 1, 3; 95% ДИ 1, 3–1, 4), курение (ОР 1, 3; 95% ДИ 1, 1–1, 5), наличие в анамнезе сахарного диабета (СД) (ОР 2, 0; 95% ДИ 1, 6–2, 5), инфаркта миокарда (ОР 2, 1 95%; ДИ 1, 7–2, 6), предшествующих заболеваний легких (ОР 3, 8; 95% ДИ 3, 2–4, 4). Риск развития Пн также нарастал при увеличении длительности РА на каждые 10 лет (ОР 1, 1; 95% ДИ 1, 0–1, 2) и при назначении нового базисного противовоспалительного (БПВП) или генно-инженерного биологического препарата (ГИБП), составляя 1, 1 (95% ДИ 1, 1–1, 2) [16].

Повышение индекса HAQ (Health Assessment Questionnaire – анкета оценки здоровья) на 1 балл влекло за собой нарастание ОР до 2, 0 (95% ДИ 1, 8–2, 2). По данным ковариантного анализа, применение ГК повышало риск развития Пн до 1, 7 (95% ДИ 1, 5–2, 1), лефлуномида – до 1, 3 (95% ДИ 1, 0–1, 5). В то же время применение сульфасалазина снижало ОР до 0, 7 (95% ДИ 0, 4–1, 0). Повышение риска Пн на фоне приема ГК имело дозозависимый характер. Так, при дозе ГК ≤5 мг/сут. ОР составил 1, 4 (95% ДИ 1, 1–1, 6), при 5–10 мг/сут. – 2, 1 (95% ДИ 1, 7–2, 7) и ≥10 мг/сут. – 2, 3 (95% ДИ 1, 6–3, 2). При многофакторном анализе значимость в качестве факторов риска развития Пн у пациентов с РА сохранили возраст (ОР 1, 3), наличие СД (1, 5), предшествующих заболеваний легких (2, 9), прием ГК (1, 7), величина HAQ (1, 5; р<0, 001 во всех указанных случаях), а также количество БПВП и ГИБП (1, 1; р=0, 02).

По данным исследования, выполненного в НИИ ревматологии РАМН, факторами риска развития Пн у больных РА явились:

1) высокая активность воспалительного процесса (ОШ 15, 5; 95% ДИ 5, 3–45, 1; р<0, 001);

2) хронические заболевания легких (ОШ 7, 4; 95% ДИ 1, 4–39, 9; р=0, 01);

3) отсутствие приема БПВП (ОШ 5, 6; 95% ДИ 2, 3–14, 1; р<0, 001);

4) монотерапия ГК (ОШ 6, 4; 95% ДИ 1, 8–23, 1; р=0, 005).

При этом наличие сочетания 1-го и 3-го факторов повышало риск развития Пн до 19, 3 (!) [17].

В ходе исследования «случай–контроль» оценивали риски развития тяжелых инфекций (включая Пн) у 23 733 больных РА в зависимости от лечения в течение 23-летнего периода наблюдения. Частота серьезных инфекций в целом значимо нарастала среди больных РА, получавших лечение циклофосфамидом (ОР 3, 26; 95% ДИ 2, 28–4, 67), ГК (ОР 2, 56; 95% ДИ 2, 29–2, 85), азатиоприном (ОР 1, 52; 95% ДИ 1, 18–1, 97). Данные рисков развития Пн представлены на рисунке 3 [10].

Изучение влияния приема БПВП на частоту ИНДП среди пациентов с РА явилось целью одномоментного исследования британских ученых [18]. Всего в исследование были включены 1522 больных РА, которые наблюдались в течение календарного года в одной и той же клинике.

Общая годовая частота ИНДП, потребовавших госпитализации, составила 2, 3%, а среди пациентов, получающих метотрексат (МТ), – 2, 8% (р=0, 78). По данным моновариантного логистического регрессионного анализа, риск развития ИНДП в данном исследовании значимо нарастал у больных пожилого возраста (р=0, 013), мужского пола (р=0, 022), принимающих ГК (р=0, 041) при отсутствии лечения БПВП (р=0, 019). Авторами не было получено достоверных данных о влиянии курения, применении МТ или других БПВП на частоту госпитализации или летальности от ИНДП.

По данным R. Narata и соавт., частота внебольничной Пн у больных СКВ достигла 10, 3% [19]. Средний возраст пациентов составил 38, 0±11, 5 года, средняя продолжительность СКВ к моменту развития Пн – 35, 0±54, 5 мес. Более чем в половине случаев Пн была зафиксирована на первом году заболевания (58, 9%), из них в 11 случаях развитие Пн совпало с дебютом СКВ, а в 22 случаях средняя продолжительность болезни составила 4, 5±3, 6 мес. В клинической картине превалировали фебрильная лихорадка (83, 9%) со средними значениями 38, 4±1, 0ºС и кашель (58, 9%), реже встречались одышка (28, 6%) и боли в грудной клетке при вдохе (8, 9%).

Примечательно, что у 5 пациентов (8, 9%) не было выявлено ни одного легочного симптома, но имелись рентгенологические признаки Пн. На рентгенограммах органов грудной клетки наиболее часто встречались локализованные очаги инфильтрации легочной ткани (35, 7%), несколько реже обнаруживалась двусторонняя или многодолевая инфильтрация (25%), двусторонняя интерстициальная инфильтрация выявлялась в 12, 5% случаев. У 5 пациентов (в т.ч. у 3 с нокардиозом) имелись очаги распада легочной ткани.

Интересно отметить, что лейкоцитоз в исследуемой группе больных был незначительным, среднее количество лейкоцитов составило 8, 4±5, 7х103/мм3.

Осложнения Пн были зафиксированы у 26 больных (46, 4%). Наиболее часто отмечалась дыхательная недостаточность, потребовавшая искусственной вентиляции легких (ИВЛ), – 15 случаев, также встречались острый респираторный дистресс-синдром взрослых (4 случая) и септический шок (2 случая).

Предикторами смерти от Пн при СКВ явились большая суточная и кумулятивная доза ГК (которая в группе умерших пациентов составила в среднем 41, 3±16, 0 мг/сут. и 596, 3±232, 6 мг соответственно), а также высокая активность СКВ по данным MЕX-SLEDAI (8, 13±6, 32) и факт применения ИВЛ. В то же время при многофакторном анализе свое значение сохранили только применение ИВЛ (р=0, 024) и прием ГК в дозе ≥15 мг/сут. (р=-0, 045). Летальный исход наблюдался в 26, 8% случаев.

Американские исследователи показали, что у больных СКВ с повышенным риском развития Пн были связаны мужской пол (ОШ 2, 7; 95% ДИ 0, 98–6, 8; р=0, 03), наличие в анамнезе нефрита (ОШ 2, 3; 95% ДИ 1, 1–4, 7; р=0, 02), лейкопения (ОШ 2, 1; 95% ДИ 1, 0–4, 4; р=0, 04), лечение иммуносупрессивными препаратами (циклофосфамид, азатиоприн, МТ и циклоспорин А (ОШ 2, 7; 95% ДИ 1, 2–6, 7, р=0, 01) и наличие аллеля гена фактора некроза опухоли-α (ФНО-α) – 238А (ОШ 4, 0; 95% ДИ 1, 5–9, 8). Не обнаружено достоверной ассоциации частоты развития Пн с возрастом, продолжительностью болезни, приемом ГК или гидроксихлорохина, курением, а также вариациями аллелей МСЛ или FCGR2A [20].

По данным НИИ ревматологии РАМН, факторами риска развития Пн у больных СКВ явились высокая активность воспалительного процесса (ОШ 11, 6; 95% ДИ 3, 2–41, 3; р<0, 001), отсутствие лечения цитотоксиками (цитотостатинами) (ОШ 10, 5; 95% ДИ 3, 3–43, 3; р<0, 001) и прием ГК в дозе >20 мг/сут. (ОШ 11, 9; 95% ДИ 7, 3–43, 3; р<0, 001). Сочетание 1-го и 2-го факторов приводило к 4-кратному увеличению риска развития Пн (ОШ 48, 0; р<0, 001) [17].

Вызывает интерес исследование мексиканских ученых, которые оценивали связь между стоматологическими проблемами и частотой развития Пн среди пациентов, страдающих СКВ [21]. В 28 случаях Пн была расценена как внебольничная и в 2-х – как нозокомиальная. По данным рентгенографии органов грудной клетки, наиболее часто встречались единичные очаги инфильтрации (20 пациентов), реже – множественные фокусы инфильтрации (9 пациентов), в 1 случае была атипичная для Пн рентгенологическая картина. В основной группе по сравнению с амбулаторным контролем имели место более высокие СОЭ, уровень креатинина, активность СКВ по SLEDAI и SLICC и средняя доза ГК (28, 7±24, 5 мг/сут.). Также в основной группе достоверно чаще встречались сухость во рту, гипосаливация и кариес.

В качестве факторов риска развития Пн авторы отметили уровень креатинина >3 мг/дл (ОР 7, 8; 95% ДИ 1, 4–42, 9; p=0, 02), СОЭ >50 мм/ч (ОР 3, 1; 95% ДИ 1, 03–9, 21; p=0, 04), гипоальбуминемию, а также наличие кариеса 3-й стадии (OR 7, 5; 95% ДИ 2, 05–27, 3; p=0, 002).

В связи с активным внедрением в клиническую практику ГИБП проблема Пн, как и других КИ, при РЗ в последние годы стала более значимой.

По данным германского регистра RABBIT, ИНДП значимо чаще встречались среди больных РА, получавших инфликсимаб (ОР 4, 62; 95% ДИ 1, 4–9, 5) и этанерцепт (ОР 2, 81; 95% ДИ 1, 2–7, 4), чем у пациентов, получавших традиционные БПВП [22].

В работе С. Salliot и соавт. частота инфекций на фоне терапии ингибиторами ФНО-α (иФНО-α) составила 34, 5%, из них в 17% случаев КИ были расценены как тяжелые [23]. ОР серьезных инфекций на фоне приема иФНО-α увеличился в 3, 1 раза по сравнению с периодом до начала терапии биологическими агентами. Наиболее часто встречались инфекции верхних и нижних ДП (35, 6 и 21, 4% соответственно). Из 47 случаев серьезных инфекций 19, 1% составляли ИНДП. При сравнении 3 препаратов наибольшее число инфекций (в т.ч. ИНДП) встречалось при применении инфликсимаба. Основными факторами риска развития инфекции на фоне введения иФНО-α, по данным многофакторного анализа, явились предшествующие операции на суставах (ОР 2, 07; 95% ДИ 1, 43–2, 98; р<0, 001) и кумулятивная доза ГК (ОР 1, 28; 95% ДИ 1, 04–1, 59; р=0, 02).

Как свидетельствуют данные испанского регистра BIOBADASER, включающего около 7 тыс. больных РА, получивших терапию иФНО-α, Пн наблюдалась у 11% пациентов и была наиболее значимой КИ в плане морбидности и летальности [24].

В результате 7-летнего наблюдения за когортой, включающей 20 814 больных РА, M. Lane и соавт. продемонстрировали, что частота инфекций, требующих госпитализации, составила 7%. При этом значимыми факторами риска развития тяжелых инфекций были лечение преднизолоном (ОР 2, 14; 95% ДИ 1, 88–2, 43) или иФНО-α (ОР 1, 24; 95% ДИ 1, 02–1, 50). Как показано на рисунке 4, Пн была наиболее часто встречающейся КИ, независимо от вида применяемой терапии [25].

Анализ данных голландского регистра DREAM, включавшего 2044 больных РА, позволил установить, что частота серьезных инфекций при лечении иФНО-α в течение первых 5 лет наблюдения составила 4, 57/100 пациенто-лет. При мультивариантном анализе значимыми предикторами развития серьезных инфекций были возраст старше 65 лет (ОР 2, 11; 95% ДИ 1, 39–3, 22; р=0, 001), индекс боли по ВАШ (ОР 0, 98; 95% ДИ 0, 98–1, 0; р=0, 017), показатель HAQ (ОР 1, 57; 95% ДИ 1, 12–2, 22; р=0, 011), применение ГК (ОР 1, 54; 95% ДИ 1, 08–2, 20; р=0, 017). Наиболее частыми серьезными инфекциями были ИНДП (38, 8%), далее следовали инфекции кожи и мягких тканей (17%) и костно-мышечной системы (11%) [26].

При анализе безопасности применения ритуксимаба у 3194 больных РА (в т.ч. 627 пациентов – с длительностью лечения более 5 лет) частота серьезных инфекций составила 3, 94/100 пациенто-лет. При этом наиболее частой серьезной КИ была Пн (2%) [27].

По данным японских исследователей, активное внедрение в клиническую практику ингибитора интерлейкина-6 тоцилизумаба привело к значимому росту числа серьезных респираторных инфекций у больных РА. В когорте пациентов, получавших тоцилизумаб, частота ИНДП втрое превышала таковую в контроле и составила 1, 77 и 0, 53 на 100 пациенто-лет соответственно. После стандартизации по возрасту и полу риск развития серьезных ИНДП в когорте тоцилизумаба составил 3, 64 (95% ДИ 2, 56–5, 01) [28].

В последние годы все большее внимание клиницистов различных специальностей привлекает проблема Пн, вызванных Pneumocystis jirovecii, развивающихся у пациентов с вторичным иммунодефицитом без ВИЧ-инфекции.

Pneumocystis jirovecii – внеклеточный возбудитель с преимущественной тропностью к легочной ткани, который поражает пневмоциты 1-го и 2-го порядка. Широко распространен и выделяется повсеместно. Источник инфекции – больной или носитель (до 10% здоровых лиц). Частота колонизации P. jirovecii у больных РЗ составляет от 11 до 28, 5%. В качестве факторов риска пневмоцистной колонизации фигурируют наличие РЗ (ОР 15, 1; р<0, 001), возраст старше 60


9-09-2015, 00:33