Кардиоселективный β–блокатор бисопролол в лечении больных с сердечно–сосудистыми заболеваниями
Лупанов В.П.
Бета–адреноблокаторы (БАБ) применяются в лечении больных сердечно–сосудистыми заболеваниями (ССЗ) более 50 лет. Препараты вызывают антиангинальный эффект путем
• снижения потребности миокарда в кислороде (за счет урежения частоты сердечных сокращений (ЧСС), снижения артериального давления (АД) и сократительной способности миокарда);
• увеличения объема доставки кислорода к миокарду (ввиду усиления коллатерального кровотока и перераспределения его в пользу ишемизированных слоев миокарда – субэндокарда);
• антиагрегационного действия;
• снижения накопления кальция в ишемизированных кардиомиоцитах [1–3].
Кардиоселективностью (способностью избирательно блокировать β1–адренорецепторы миокарда) обладают бисопролол, метопролол, атенолол, бетаксолол, небиволол и др. [4]. Эти лекарственные препараты значительно реже, чем неселективные БАБ, вызывают побочные эффекты терапии и поэтому могут применяться у больных при склонности к бронхоспазму и с нарушениями периферического кровообращения [5–7].
В России при лечении ССЗ препаратами выбора по–прежнему являются пропранолол и атенолол – эффективные средства, но вытесненные во многих странах другими БАБ [8, 9]. В рутинной клинической практике из–за настороженного отношения врачей к БАБ современные и более эффективные препараты применяются реже, чем необходимо. Причем частота их применения становится особенно низкой именно в группах больных с высоким риском осложнений – в тех случаях, когда лечение может дать максимальный клинический эффект.
Почему врачи нередко избегают назначения БАБ у больных с ССЗ? Это связано как с переоценкой противопоказаний, опасности развития побочных эффектов, потерей времени в связи с необходимостью наблюдения за действием препаратов, так и с недостаточными знаниями о преимуществах БАБ по сравнению с другими лекарственными средствами. Правильно подобрать пациенту эффективный препарат помогает проба с дозированной физической нагрузкой.
Основными показаниями к применению БАБ являются стенокардия напряжения, стенокардия при сопутствующей артериальной гипертонии (АГ), сопутствующая сердечная недостаточность, немая (безболевая) ишемия миокарда, ишемия миокарда при сопутствующих нарушениях ритма [10, 11]. При отсутствии прямых противопоказаний БАБ назначают всем больным ИБС, особенно после инфаркта миокарда (ИМ) [12] (табл. 1).
Основная цель терапии – улучшение отдаленного прогноза больного ИБС, что является одной из основных задач вторичной профилактики [13]. БАБ – основные средства вторичной профилактики ИБС после перенесенного ИМ и хирургической реваскуляризации миокарда [14–16].
Основные характеристики бисопролола. Бисопролол фумарат является высокоселективным БАБ, избирательность его действия (высокая тропность к β1–адренорецепторам миокарда) существенно превосходит таковую у метопролола и атенолола – наиболее известных селективных БАБ (табл. 2) [17]. У бисопролола отношение β1– к β2–блокирующей активности (индекс β1–селективности) составляет 1:75, в то время как у атенолола и бетаксолола – 1:35, у метопролола – 1:20. Однако кардиоселективность β1–адреноблокаторов весьма относительна и реализуется лишь при применении их в малых дозах. При использовании в высоких дозах или при повышенной чувствительности пациентов к БАБ их селективность может существенно понизиться или полностью исчезнуть [3].
Бисопролол не обладает собственной симпатомиметической активностью и мембраностабилизирующим эффектом. Благодаря своим амфофильным свойствам (т.е. растворимостью как в жирах, так и в воде) препарат хорошо всасывается в желудочно–кишечном тракте, обладает высокой биодоступностью. Бисопролол частично метаболизируется в печени, а его основная часть в неизмененном виде выделяется почками. Из–за длительного периода полувыведения (10–12 ч) препарат назначают 1 раз/сут., пик его действия – через 2–4 ч после приема, продолжительность эффекта – 24 ч. Бисопролол не взаимодействует с другими препаратами, использующимися для лечения ССЗ (сердечные гликозиды, метилдопа, резерпин и гуанфацин, блокаторы «медленных» кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем), амиодарон и другие антиаритмические средства повышают риск развития или усугубления брадикардии, AV–блокады, остановки сердца и сердечной недостаточности; нифедипин может приводить к значительному снижению АД; диуретики, клонидин, симпатолитики, гидралазин и другие гипотензивные средства могут привести к чрезмерному снижению АД).
Прием пищи не влияет на фармакокинетику бисопролола. Нарушение функции почек почти не влияет на концентрацию препарата в крови, лишь при выраженной почечной недостаточности требуется коррекция его дозы. Зависимость фармакокинетики бисопролола от дозы носит линейный характер, индивидуальные и межиндивидуальные колебания ее невелики, что обеспечивает постоянное и предсказуемое терапевтическое действие препарата [3, 18, 19].
Особенности метаболизма бисопролола (Бидоп) определяют его клинические преимущества: возможность приема 1 раз/сут., отсутствие необходимости коррекции дозы при патологии печени и почек, у пожилых пациентов, при совместном применении с другими лекарственными препаратами, а также высокую безопасность лечения пациентов с сопутствующими заболеваниями, такими как сахарный диабет (СД), хронические обструктивные болезни легких (ХОБЛ), патология периферических артерий.
Ишемическая (коронарная) болезнь сердца. БАБ являются основными препаратами в лечении стабильной стенокардии напряжения. Их антиангинальное действие обусловлено отрицательным инотропным и хронотропным эффектами, что приводит к снижению потребности миокарда в кислороде, а за счет удлинения диастолы – к продолжительности перфузии сердечной мышцы. Кроме того, увеличение продолжительности перфузии миокарда в диастолу в результате снижения ЧСС способствует улучшению доставки кислорода к миокарду.
При наличии большего выбора современных препаратов группы БАБ некоторые врачи применяют недостаточно эффективные из них и в минимальных дозах. Применять БАБ следует при наличии четкой связи между развитием приступа стенокардии и физической нагрузкой, сопутствующей АГ; нарушениях ритма сердца (суправентрикулярной или желудочковой аритмии), перенесенном ИМ. Эквивалентными считаются такие дозы БАБ, которые способствуют одинаковому уменьшению прироста ЧСС во время физической нагрузки (пропранолол 100 мг, атенолол 100 мг, метопролол 100 мг, бисопролол 10 мг).
Мета–анализ многочисленных исследований показал, что кардиопротективный эффект БАБ не связан с наличием или отсутствием у них β1–селективности, но отчетливо зависит от таких дополнительных свойств, как внутренняя симпатомиметическая активность (ВСА) и липофильность [20, 21]. Высокая кардиоселективность, отсутствие внутренней симпатомиметической активности и мембраностабилизирующего эффекта, наличие длительного периода полувыведения, составляющего 10–12 ч, расширяют возможности применения бисопролола в кардиологической практике.
У больных, перенесших ИМ, наиболее выраженное кардиопротективное действие оказывают липофильные препараты (снижают смертность в среднем на 30%): бетаксолол, карведилол, метопролол, пропранолол, тимолол и др. [4, 17, 21]. В то же время ни БАБ с ВСА (альпренолол, окспренолол и пиндолол), ни гидрофильные препараты (атенолол и соталол) при длительном применении не предупреждают летального исхода у этой категории больных.
В настоящее время из БАБ у больных ИБС широко применяются бисопролол (5–20 мг/сут.), атенолол (25–100 мг/сут.), метопролол (50–200 мг/сут.), карведилол (25–50 мг/сут.), небиволол (5 мг/сут.). Препараты, обладающие кардиоселективностью (бисопролол, атенолол, метопролол, бетаксолол), оказывают преимущественно блокирующее влияние на β1–адренорецепторы, а при длительной терапии немаловажное значение имеет их лучшая переносимость.
Исследования показали, что применение бисопролола, карведилола не только уменьшает выраженность симптоматики, но и существенно улучшает прогноз. У больных со стенокардией количество и продолжительность преходящих эпизодов ишемии могут быть значительно уменьшены. Кроме того, лечение сопровождается снижением таких показателей, как летальность и заболеваемость, улучшается общее состояние больных.
Бисопролол способствует повышению толерантности к физической нагрузке в большей степени, чем атенолол и метопролол, отличается дозозависимым действием на переносимость нагрузки. Было показано, что бисопролол в значительно большей степени, чем атенолол и метопролол, улучшает качество жизни больных и снижает тревожность, утомляемость. Очень важно, что бисопролол уменьшает сердечно–сосудистую летальность и риск развития фатального ИМ у больных высокого риска, подвергаемых кардиохирургическим вмешательствам.
В исследовании TIBBS [22] оценивалось влияние бисопролола в сравнении с нифедипином на транзиторную ишемию у 330 больных стабильной стенокардией напряжения с верифицированной по данным тредмил–теста и холтеровского мониторирования ЭКГ ишемией миокарда. Через 4 нед. лечения в группе больных, принимавших бисопролол (20 мг/сут.), число эпизодов ишемии миокарда снизилось (с 8, 1±0, 6 до 3, 2±0, 4); общая продолжительность ишемии миокарда по данным 48–часового мониторирования уменьшилась (с 99, 3±10, 1 до 31, 2±5, 5 мин.), достоверно уменьшилось и число ишемических атак в утренние часы. Пациенты, у которых в результате лечения полностью устранялась транзиторная ишемия миокарда, имели более низкий риск смерти по сравнению с больными, у которых сохранялись ишемические эпизоды. Авторы отметили также увеличение вариабельности сердечного ритма на фоне лечения бисопрололом. При сравнительном изучении было показано отсутствие влияния ретардной формы нифедипина (40 мг/сут.) на этот прогностически значимый показатель.
В другом исследовании [23] отмечено меньшее число побочных эффектов, большая эффективность бисопролола по сравнению с нифедипином и равная эффективность и лучшая переносимость – при сравнении с амлодипином. Было показано, что добавление указанных антагонистов кальция к бисопрололу не имеет существенных преимуществ при лечении пациентов со стабильной стенокардией.
Антиангинальная и антиишемическая эффективность бисопролола была продемонстрирована в исследовании MIRSA [24], в котором препарат уменьшал суммарную ишемию при физической нагрузке и улучшал прогноз больных ИБС.
Неблагоприятные эффекты БАБ связаны с блокадой β2–рецепторов, расположенных в бронхолегочной системе. Необходимость контроля за назначением β–блокаторов и встречающиеся побочные эффекты (брадикардия, гипотония, бронхоспазм, усиление признаков сердечной недостаточности, блокады сердца, синдром слабости синусового узла, чувство усталости, бессонница) приводят к тому, что врачи не всегда используют этот ценный класс препаратов. Однако у селективных БАБ эти явления отмечаются значительно реже.
Основными врачебными ошибками при назначении БАБ больным ИБС являются: использование малых доз препаратов, назначение их реже, чем нужно, и отмена препаратов при возникновении ЧСС в покое менее 60 ударов/мин. Следует также иметь в виду возможность развития синдрома отмены, поэтому БАБ необходимо отменять постепенно.
Таким образом, БАБ считаются обязательным компонентом терапии всех форм ИБС с учетом их эффективности у больных, перенесших ИМ. Было продемонстрировано 25–процентное снижение повторных ИМ и смертности у больных ИБС на фоне применения БАБ. Препараты этой группы являются средствами первого выбора для лечения больных со стенокардией напряжения, особенно у больных, перенесших ИМ, так как они приводят к доказанному уменьшению смертности и частоты повторного ИМ.
Бисопролол в сравнении с атенололом и метопрололом обладает более выраженной кардиоселективностью (в терапевтических дозах блокирует только β1– адренорецепторы) и большей продолжительностью действия. Его применяют у больных ИБС 1 раз/сут. в зависимости от функционального класса (ФК) стенокардии в дозе 2, 5–20 мг. Если монотерапия БАБ оказывается недостаточной, то к лечению добавляют либо длительно действующие нитраты, либо современные антагонисты кальция из группы дигидропиридинов, либо никорандил (активатор калиевых каналов), либо ивабрадин (ингибитор If–каналов клеток синусового узла, селективно урежающий синусовый ритм) [11].
Комбинация ивабрадина (5–7, 5 мг 2 раза/сут.) с низкими дозами бисопролола (5 мг/сут.) у больных стабильной стенокардией напряжения оказывала дополнительный антиангинальный и антиишемический эффект (превосходящий эффект монотерапии бисопрололом в дозе 10 мг/сут.) и улучшала хронотропный резерв [25].
Контроль за состоянием пациентов, принимающих бисопролол, должен включать измерение ЧСС и АД (в начале лечения – ежедневно, затем 1 раз в 3–4 мес.), проведение ЭКГ, определение глюкозы крови у больных с сопутствующим СД (1 раз в 4–5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется следить за функцией почек (1 раз в 4–5 мес.). При выраженных нарушениях функции почек (клиренс креатинина менее 20 мл/мин.) и у пациентов с тяжелыми заболеваниями печени максимальная суточная доза составляет 10 мг.
Артериальная гипертония. Гипотензивное действие бисопролола связано с уменьшением минутного объема крови, ЧСС, симпатической стимуляции периферических сосудов, снижением активности ренин–ангиотензиновой системы (РАС), что имеет большое значение для больных с исходной гиперсекрецией ренина, восстановлением чувствительности в ответ на снижение АД и влиянием на ЦНС (воздействие на сосудодвигательные центры). При АГ эффект наступает через 2–5 дней, стабильное действие – через 1–2 мес. Таким образом, действие препарата основано на снижении сердечного выброса, уменьшении ЧСС, снижении секреции и концентрации ренина в плазме, угнетении воздействий на сосудодвигательные центры. Лечение бисопрололом не следует прерывать внезапно, особенно у пациентов с АГ и ИБС. Если необходимо прекратить лечение, то дозировку препарата следует снижать постепенно.
Эффективность бисопролола при АГ была продемонстрирована в ряде клинических исследований [19, 26, 27]. У больных с мягкой и умеренной АГ при приеме 1 раз/сут. бисопролол снижает АД на 15–20%. В исследованиях с проведением повторных мониторирований АД в стационаре в условиях стандартного двигательного режима, избранного для каждого больного, бисопролол в дозе 10 мг 1 раз/сут. оказывал наиболее «плавный» антигипертензивный эффект в течение суток по сравнению с эффектами метопролола или пропранолола, которые назначали 2 раза/сут. [26]. Что касается динамики диастолического АД (ДАД), то отношение конечного эффекта к пиковому составило для бисопролола 91, 2%. Считается, что минимальное значение этого показателя для обеспечения «плавного» антигипертензивного эффекта в течение суток составляет 50%.
Эффективные суточные дозы препарата для лечения больных АГ I–II степени составляли от 5 до 10 мг, хотя в некоторых исследованиях использовались дозы и 20 мг, что позволило достичь целевого ДАД менее 90 мм рт. ст. у 60–88% пациентов. Было показано, что длительность гипотензивного эффекта бисопролола составляет не менее 24 ч. При сравнении бисопролола с такими БАБ, как атенолол и метопролол, оказалось, что он не уступает последним по влиянию на уровень АД.
В двойном слепом рандомизированном исследовании BISOMET [28] у 87 пациентов с АГ было показано, что бисопролол (n=44) в дозе 10 мг/сут. сопоставим с метопрололом (n= 43) в дозе 100 мг/сут. по степени снижения АД в покое, но значительно превосходит его по влиянию на уровень систолического АД (САД) и ЧСС при физической нагрузке. Через 24 ч после последнего приема бисопролола САД при нагрузке в 100 Вт оставалось сниженным до 86% от максимального 3–часового эффекта препарата, а в группе метопролола – лишь до 63% (р=0, 02)). Таким образом, бисопролол при 4–недельном лечении АГ оказался эффективнее метопролола, особенно у пациентов с гиперсимпатикотонией.
В рандомизированном двойном слепом исследовании BIMS [29] сравнивалась антигипертензивная эффективность бисопролола и атенолола. В нем приняли участие 104 пациента с исходным уровнем ДАД 100–120 мм рт.ст. Через 8 нед. терапии в группе бисопролола отмечалось более выраженное снижение АД (р<0, 05). Целевого уровня ДАД (< 95 мм рт. ст.) удалось достичь в группе бисопролола (максимальная доза – 20 мг) у 68% больных, а в группе атенололола (максимальная доза – 100 мг) – у 56%.
Антигипертензивное действие бисопролола не уступает таковому у антагонистов кальция (нифедипина) и ингибиторов АПФ (эналаприла). В сравнительном 6–месячном рандомизированном исследовании бисопролол в дозе 10–20 мг/сут. вызывал достоверное уменьшение индекса массы миокарда левого желудочка (ЛЖ) на 11%, что было сопоставимо с эффектом эналаприла в дозе 20–40 мг/сут. [30].
В одном из исследований [31] изучали эффективность комбинированного применения бисопролола и гидрохлоротиазида (ГХТ) у 512 больных с мягкой и умеренной АГ, при этом каждый препарат назначали в различных дозах (бисопролол – от 2, 5 до 20 мг, ГХТ – от 6, 25 до 25 мг). Было показано, что комбинированное назначение этих препаратов в минимальных дозах хорошо переносится больными, при этом наблюдается снижение ДАД до 90 мм рт. ст. и ниже у 61% больных.
Длительное применение бисопролола у больных АГ может вызывать обратное развитие гипертрофии ЛЖ. Поскольку медикаментозное лечение должно проводиться регулярно и длительно, лекарственные препараты, назначаемые с этой целью, должны быть удобными в применении и хорошо переноситься больными [17, 32, 33].
При лечении АГ основные ограничения при использовании БАБ связаны с опасением развития негативных метаболических эффектов (увеличение инсулинорезистентности, проатерогенные сдвиги в липидном спектре крови) и ухудшением течения сопутствующих ХОБЛ либо заболеваний периферических артерий.
Оригинальный препарат бисопролол фумарат широко представлен на отечественном фармацевтическом рынке и хорошо зарекомендовал себя в современной терапии больных с ССЗ. В последнее время бисопролол стал производиться рядом фармацевтических компаний в виде препаратов–дженериков, использование которых позволяет существенно снизить затраты на лечение. Благодаря более низкой стоимости дженерики доступны большему числу пациентов.
Одной из таких форм бисопролола является препарат Бидоп (Bidop), выпускаемый компанией «Гедеон Рихтер» в соответствии с требованиями стандарта GMP. Бидоп, как и оригинальный бисопросол, применяется при ИБС и АГ в дозах 5 и 10 мг.
Бидоп показал полную биологическую и терапевтическую эквивалентность оригинальному препарату. Высокая эффективность, экономическая доступность и безопасность Бидопа открывают новые возможности применения БАБ в реальной клинической практике.
Бисопролол в терапевтических дозах у больных с сопутствующим хроническим обструктивным бронхитом или бронхиальной астмой не вызывал клинически значимых изменений функции внешнего дыхания (практически не влиял на сопротивление воздушных путей), что отличает его от менее селективного БАБ атенолола [34]. Вероятность развития бронхообструкции у больных с хроническими заболеваниями легких тем меньше, чем выше селективность применяемого БАБ и чем меньше используемая доза.
Нарушения ритма сердца. В Институте клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова провели работу по сравнению эффективности бисопролола и амиодарона в лечении желудочковой экстрасистолии (ЖЭ) у пациентов с метаболическим синдромом (МС) [35]. 52 больных с МС, страдавших симптоматической ЖЭ, в качестве антиаритмического препарата использовали амиодарон 200 мг 1 раз/сут. 5 дней в неделю; 55 больных принимали бисопролол по 10 мг ежедневно вечером. Эффективность оценивали с
9-09-2015, 00:42