Таким образом, даназол не является идеальным средством лечения эндометриоза, и это заставляет проводить поиск и испытание других препаратов.
Из группы так называемых антигестагенов при лечении больных эндометриозом испытаны два соединения: мефепристон и гестринон (торговое название - неместран).
Чаще применяется неместран, который является производным 19-норстерона и обладает не только антипрогестогенными, но часто также проандрогенными, антигонадотропными, а значит, и антиэстрогенными свойствами. Форма введения неместрана - пероральная, причем оптимальной считается дозировка 2,5 мг 2 раза в неделю. Дозы 1,25 мг 2 раза в неделю и 2,5 мг 2 раза в неделю одинаково эффективны. Исследования показали, что накопления препарата в крови при длительных курсах лечения не происходит.
В соответствии с механизмом действия препарата на фоне лечения наступают аменорея и псевдоменопауза. Сроки прекращения менструаций варьируют в зависимости от применяемой дозировки и исходных характеристик менструального цикла. Нормальный менструальный цикл восстанавливается примерно через 4 нед после прекращения лечения. Болевой синдром, обусловленный эндометриозом, в том числе дисменорея и диспареуния, ослабевает или исчезает уже ко второму месяцу лечения у 55 - 60% больных, а после 4 мес лечения - у 75 - 100%. Однако боли в течение 18 мес после окончания курса лечения неместраном возобновлялись у 57% больных. В тех случаях, когда лечению неместраном предшествовало хирургическое удаление очагов, частота рецидивирования заболевания в течение первого полугодия по окончании курса варьировала от 12 до 17%.
Препарат оказывает существенный инволюционный эффект на эндометриоидные железисто-эпителиальные клетки, с активизацией внутриклеточного лизосомального аппарата. Одним из основных критериев эффективности применения неместрана является восстановление фертильности. Частота наступления беременности в течение первого месяца после лечения составляет 15%, а к концу второго года наблюдения частота доношенных беременностей достигает 60%.
Из побочных явлений, которые, как правило, незначительно или умеренно выражены, наиболее часто отмечается: увеличение массы тела, появление акне и себореи, гирсутизм. Реже отмечаются понижение тембра голоса, уменьшение молочных желез, отеки, головные боли, депрессия, приливы жара, диспепсические явления, аллергические реакции.
На современном этапе наиболее оптимальными препаратами для лечения эндометриоза считаются аналоги гонадолиберинов (А-ГЛ) (другое часто применяемое название - агонисты гонадотропин-рилизинг гормонов АГГнРГ), которые используются в лечении эндометриоза с начала 80-х годов.
В настоящее время наиболее изучены и применяются 6 препаратов: 1) декапептиды: нафарелин, госерелин, трипторелин; 2) нонапептиды: бузерелин, лейпролерин, гисторелин. Разработаны лекарственные формы для введения препаратов интраназально (по 400 мкг в день), а также подкожно и внутримышечно в виде инъекции и депо-имплантатов.
Из препаратов пролонгированного действия наибольшей популярностью пользуется золадекс (госерелин), вводимый подкожно в дозе 3,6 мг 1 раз в 26 дней, и декапептил-депо, введение 3,75 мг которого внутримышечно 1 раз обеспечивает его действие в течение 28 дней.
Эндогенные гонадолиберины обладают выраженной специфичностью, взаимодействуя преимущественно с соответствующими рецепторами передней доли гипофиза и лишь с очень небольшим количеством других белков, образуя достаточно прочные комплексы. Вследствие этого передняя доля гипофиза как бы лишается чувствительности к пульсирующим выбросам эндогенного пептида. В связи с этим после первоначальной фазы активации гипофиза (7 - 10-й день) наступает его десенситизация. Это сопровождается снижением уровня ФСГ и ЛГ, прекращением соответствующей стимуляции яичников. Уровень эстрогенов в крови становится менее 100 пмоль/л, т.е. соответствует содержанию этих гормонов после кастрации или в постменопаузе. Снижается также продукция в яичниках прогестерона и тестостерона. При лечении этими препаратами в условиях выраженной гипоэстрогении происходят атрофические изменения эндометриоидных очагов, что, по-видимому, обеспечивается снижением кровообращения, подтверждаемым гистологическим исследованием биоптатов, взятых до и после лечения, однако полной ликвидации очагов не наблюдается.
Депо-бузерелин по сравнению с интраназально применяемой формой этого препарата обеспечивает большее снижение уровня эстрадиола в крови, более значительное уменьшение распространенности эндометриоза (по шкале RAFS) и более выраженную гистологическую регрессию имплантатов. Из клинических симптомов при применении А-ГЛ раньше всего исчезает дисменорея, затем боли, не связанные с менструациями, а через 3 - 4 мес и диспареуния.
К концу курса лечения интенсивность болевого синдрома снижается в среднем в 4 раза. Лечение посредством А-ГЛ особенно эффективно при эндометриозе брюшины и поверхностном эндометриозе яичников. Однако при глубоких поражениях с вовлечением в процесс мочевого пузыря или прямой кишки на фоне лечения, хотя и отмечается значительное подавление симптомов и прекращение циклических кровотечений, но после его прекращения они быстро возвращаются.
Таким образом, лечение А-ГЛ, как и другими средствами (в том числе хирургическими), не обеспечивает предотвращение рецидивов, особенно если болезнь с самого начала была тяжелой. Глубокая гипоэстрогения, вызываемая препаратами А-ГЛ, сопровождается у большинства пациенток рядом различной степени выраженности симптомов: приливы жара (до 20 - 30 раз в день у 70% пациенток), сухость слизистой влагалища, снижение либидо, уменьшение размеров молочных желез, нарушение сна, эмоциональная лабильность, раздражительность, головные боли и головокружения. За редким исключением эти явления не требуют отмены препарата.
Еще одним следствием гипоэстрогении является ускоренное снижение минеральной плотности костной ткани. Хотя плотность костной ткани восстанавливается, как правило, в течение полугода после окончания лечения. Это явление может ограничивать продолжительность курса или служить противопоказанием для его повторения. Поэтому целесообразно перед назначением этих препаратов, особенно у женщин группы риска по возникновению заболеваний костной системы, проводить остеометрию. Одним из моментов, ограничивающих применение агонистов, следует считать их высокую стоимость.
Следует отметить положительное влияние гормональных препаратов на течение гиперпластических процессов молочных желез (выявляемых приблизительно у 55% больных эндометриозом). Положительный эффект на течение заболевания оказывают все описанные препараты, однако наиболее стойким стабилизующим эффектом обладают лишь агонисты гонадотропин-рилизинг гормона и антигонадотропин (даназол), что свидетельствует о целесообразности комбинированной гормономодулирующей терапии как с точки зрения основного гинекологического заболевания, так и с точки зрения воздействия на органы-мишени - молочные железы.
Таким образом, результаты лечения зависят от тяжести и степени распространенности процесса, объема и радикальности оперативного вмешательства, полноценности гормональной и реабилитационной терапии, степени нарушения репродуктивной системы до операции. На фоне лечения, а также по окончании его необходимо проводить динамический контроль за состоянием больных, включающий гинекологическое бимануальное исследование, УЗИ (1 раз в 3 мес), определение динамики уровня онкомаркеров СА 125, РЕА и СА 19-9 в сыворотке крови с целью ранней диагностики рецидивов эндометриоза и контроля за эффективностью терапии
Статья Член-корр. РАМН, проф. Л.В. Адамяна, руководитель отделения оперативной гинекологии Д.м.н. Е.Н. Андреева (Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН, директор - академик РАМН, профессор В.И. Кулаков)
" Современные принципы диагностики и лечения эндометриоза "
8-09-2015, 19:18