Стимуляция овуляции имеет целью получение множественных фолликулов за счет увеличения концентрации ФСГ, при подавлении эндогенных гонадотропинов и стимуляции суперовуляции экзогенными гонатропинами под ультразвуковым и гормональном мониторинге.
Определены следующие схемы стимуляции овуляции.
1. Прямая индукция (гонадотропины)
2. Непрямая индукция
1)Селективные модуляторы эстрогенных рецепторов: кломифен (кломин, пегротайм).
2) Гонадолиберины (лютрелеф).
3. Комбинированные схемы :
· Применение циклической гормональной терапии половыми стероидами с кломифеном
· Сочетание кломифена с гонадотропинами
· Терапия по типу ребаунд-эффекта (применение циклической гормональной терапии половыми стероидами или использование аналогов гонадолиберинов).
· Сочетание гонадотропинов с аналогами гонадолиберинов (десенситизация гипофиза): декапептид, синарел.
· Сочетание антагонистов гонадолиберинов (ганиреликс, цетрореликс) с гонадотропинами
Также разработаны перспективные методы стимуляции ингибиторами ароматазы (анасторозол, лестрозол), которые вызывают блок синтеза эстрадиола.
Прямая индукция овуляции гонадотропинами.
Гонадотропинов в зависимости от метода получения классифицируют следующим образом:
1. Препараты ФСГ:
· высокоочищенный мочевой ФСГ (урофоллитропин) - метродин, фостимон
· рекомбинантный ФСГ (фолитропин альфа, фоллитропин бетта) – пурегон, гонал-Ф
2. Препараты ЛГ:
· рекомбинантный (лутропин альфа );
3. Препараты менопаузального гонадотропина человека:
· смесь из ЛГ и ФСГ (мочевых) пергонал, хумигон – были популярны до 90х гг; препараты более высокой очистки – меногон, менопур
4. Препараты ХГЧ:
· ХГЧ (мочевой) профази, хорагон, прегнил
· рекомбинантный ХГЧ альфа (Овитрель )
На сегодняшний день отдают предпочтение рекомбинантным гонадотропинам в связи с отсутствием мочевых белков, примесей, возбудителей инфекций, постоянной активности, низкая иммуногенности, меньшей частотой побочных эффектов. Единственный недостаток – высокая стоимость.
Стимуляция овуляции гонадотропинами происходит следующим образом. При высоком базальным уровне ЛГ предпочтительнее назначать «чистый» ФСГ – пурегон, метродин, фостимон. При низком уровне ЛГ используют сочетание ФСГ и ЛГ – пергонал, хумигон, менопур. Менопаузальный гонадотропин вводятся по 1 или 2 ампуле/день в зависимости от первоначального уровня гонадотропинов и эстрогенов в сыворотке крови. Когда достигается оптимальная степень созревания фолликулов (16-18 мм, М-эхо ≥8 мм, эстрадиол ≥ 150 нг/мл на один фолликул диаметром не менее 15 мм), через 24-48 час после введения последней дозы гонадотропинов производится стимуляция овуляции введением ХГЧ в дозе 5000-10000 ЕД (профази, хорагон, прегнил).
Непрямая индукция овуляции
Эта методика осуществляется при помощи кломифена (первого препарата, использовавшегося для стимуляции овуляции) или лютрелефа (гонадолиберин) по строгим показаниям:
· Возраст до 30 лет
· Стаж бесплодия не более 2 лет
· Длительность нарушения ритма месячных не более 5 лет
· Не использовались другие методы стимуляции овуляции
· Имеется нормальный уровень ФСГ
· Имеется достаточная эстрогенная насыщенность
· Отсутствует гиперпролактинемия
Механизмдействия кломифена заключается в том, что он занимает рецепторные места в тканях, конкурируя с собственными эстрогенами, не оказывая эстрогенного действия, что вызывает падение концентрации эстрогенов в тканях (в т.ч. в гипоталамусе и экстрагипоталамических структурах мозга), это в свою очередь приводит к усилению синтеза рилизинг-гормонов, стимуляции синтеза ФСГ и ЛГ гипофизом. ФСГ стимулирует созревание фолликулов в яичниках (синтез гранулезной оболочкой фолликулов эстрогенов), а уровень эстрогенов в плазме достигает величины преовуляторных пиков. На фоне нарастания концентрации эстрогенов в крови происходит выброс ЛГ и, как следствие, овуляция одного или нескольких зрелых фолликулов.
Стимулирующий эффект кломифена после приема эстроген-гестагенных препаратов возрастает, что используется в комбинированной схеме стимуляции. Также эффективно исопьзование этого препарата вместе с гонадотропинами.
Назначается по схеме: 1й цикл (с 5 дня) по 50 мг 5дней; 2й цикл по 100мг 5 дней, 3й цикл по 150 мг 5дней.
Комбинированные схемы
Сочетание гонадотропинов с аналогами гонадолиберинов – т.о. производится десенитизация гипофиза аналогами гонадолиберинов (диферелин, декапептил,бусерелин, золадекс, люкрин), с последующей стимуляцией овуляции гонадотропинами.
Нейрональные клетки аркуатных ядер медиобазального гипоталамуса секретируют эндогенный ГнРГ в импульсном режиме (с частотой 1 импульс в 70-90 мин). Он связывается со специфическими рецепторами передней доли гипофиза, индуцирует импульсную секрецию гонадотропинов (ЛГ и ФСГ). Большая скорость разрушения ГнРГ эндопептидазами и короткое время действия не позволяют использовать эндогенный ГнРГ в клинике, в связи с чем были созданы его синтетические аналоги – агонисты ГнРГ.
При пульсирующем ритме введения агонистов Гн РГ – имитируется действие эндогенного декапептида – стимулируется секреторная функция гипофиза.
При непрерывном введении агонистов ГнРГ отмечается двухфазный ответ гипофиза. Первая фаза – короткая стимуляция гипофиза («эффект вспышки»), наблюдаемая в первые 5-7дней. В это время наблюдается транзиторное пяти-десяти кратное повышение уровней ЛГ, ФСГ и эстрадиола. После короткой стимуляции гипофиза значительно снижается количество рецепторов и чувствительность гипофиза к действию агонистов ГнРГ. Вторая фаза – «десенситизация гипофиза» и длительная блокада секреции гонадотропинов. Через 14-21 день от начала постоянного введения аГнРГ гипофиз становится полностью невосприимчивым к стимуляции, блокируется секреция гонадотропинов и половых стероидных гормонов, возникает гипогонадотропное состояние, гипоэстрогения и гипотестостеронемия (медикаментозная псевдоменопауза).
Примерно через 4 недели после последнего эндоназального введения спрея и через 8-9 нед после окончания терапии депо-препаратами функция гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы восстанавливается, что клинически проявляется возобновлением самостоятельных менструаций.
После десинситазии гипофиза проводят стимуляция овуляции человеческим менопаузальным гонадотропином (менопур, пергонал, хумегон). И при достижении фолликулами размеров 18 мм, М-эхо ≥8 мм, эстрадиол ≥ 150 нг/мл на один фолликул диаметром не менее 15 мм производится введение ХГЧ (профази, хорагон).
Сочетание антагонистов гонадолиберинов (антГнРГ) с гонадотропинами отличается тем, что агонисты ГнРГ вызывают торможение функции гипофиза сразу после введения, не возникает десенситизации гипофиза, функция гипофиза восстанавливается через 2 суток после прекращения приема. По своей структуре антагонисты ГнРГ близки к эндогенному ГнРГ, но отличаются большим сродством к рецепторам гипофиза, конкурентно их блокируют, вызывая доза-зависимое торможение секреции ЛГ и ФСГ.
o По времени действия различают :
- короткого действия (подавление пиковой секреции ЛГ в течение 12 ч)
- средней продолжительности (в течение 12-72 часов - ганиреликс)
- длительного действия (на протяжении 72 часов)
o По химической структуре :
· Линейные
· антГнРГ II поколения
· антГнРГ III поколения (ганиреликс, цетрореликс)
· Циклические (ведутся экспериментальные разработки)
Показания к применению антГнРГ
· В рамках ВРТ – для предотвращения преждевременной овуляции при контролируемой стимуляции яичников
· Вводят на 5-6 день стимуляции яичников гонадотропинами, до момента образования достаточного числа преовуляторных фолликулов, включая день наступления овуляции.
Противопоказания
· Почечная и печеночная недостаточность
· Постменопауза
· Беременность, лактация
Протоколы стимуляции овуляции
Длинный протокол (А)
· Декапептил депо 3,75 мг 1 инъекция на 21 день менструального цикла, предшествующего лечебному;
· Менопур с 3-го дня лечебного менстуального цикла;
· Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов (овуляторная доза 6 000-10 000 ед).
Длинный протокол (В)
· Декапептил 0,1 мг ежедневно п/к с 21 дня менструального цикла, предшествующего лечебному, до момента введения хорагона;
· Менопур с 3-го дня лечебного менстуального цикла;
· Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов
Длинный протокол (С)
· Декапептил 0,5 мг ежедневно п/к с 21 дня менструального цикла, предшествующего лечебному, до момента введения хорагона;
· Декапептил 0,1мг ежедневно п/к с 3-го дня лечебного цикла до момента введения хорагона;
· Менопур с 3-го дня лечебного менстуального цикла;
· Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов
Короткий (flaer-up)протокол
· Декапептил 0,1мг ежедневно п/к с 1-го дня лечебного цикла до момента введения хорагона;
· Менопур со 2-го дня лечебного менстуального цикла;
· Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов
Сверхкороткий(ultra-short) протокол
· Менопур со 2-го дня лечебного менстуального цикладо момента введения хорагона
· Декапептил 0,5мг ежедневно п/к с 7-го дня лечебного м/цикла до момента введения хорагона;
· Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов
Сверхдлинный (ultra-long) протокол
· Декапептил депо 3,75мг каждые 28 дней в течение 3-6месяцев, предшествующих лечебному;
· Декапептил 0,1мг ежедневно п/к с 1-го дня лечебного цикла;
· Менопур со 2-го дня лечебного менстуального цикла;
· Хорагон за 34-36 часов до момента предполагаемой пункции фолликулов
Необходим контроль за фолликулогенезом:
· УЗИ-мониторинг: размер фолликула 18мм и более (не менее 3 фолликулов)
· Гормональный мониторинг (уровень эстрадиола не менее 150пг/мл на один фолликул не менее 15 мм в диаметре)
· Толщина М-эхо не менее 8 мм
Осложнения ВРТ
1. Аллергические реакции на препараты для стимуляции овуляции;
2. Воспалительные процессы – встречаются в 0,1 %;
3. Кровотечение – может возникнуть из кист увеличенного яичника;
4. Многоплодная беременность - считать ли ее осложнением – вопрос спорный. Однако, многоплодная беременность несет больший риск прерывания, развития токсикоза, гипертонии, отставания в росте плодов, кесарева сечения вместо естественных родов;
5. СГЯ - следствие индивидуальной чувствительности организма женщины к препаратам, стимулирующим рост фолликулов. Если эта стимуляция чрезмерна, то яичники начинают увеличиваться в размерах (порой в 4-5 раз), жидкость задерживается в организме, в животе болевые ощущения, порой резкая и сильная боль. При средней, тяжелой степенях тяжести синдрома женщина госпитализируется;
6. Эктопическая внематочная беременность - хотя оплодотворенную яйцеклетку вводят прямо в матку, зародышу не всегда удается имплантироваться в эндометрий, и его может вынести в маточную трубу. Именно внематочной была самая первая в мире беременность, наступившая в результате ЭКО в 1967 году.
Синдром гиперстимуляции яичников
СГЯ – ятрогенное осложнение, в основе которого лежит гиперэргический неконтролируемы ответ яичников на введение гонадотропинов в циклах стимуляции овуляции и программах ВРТ, характеризуется увеличением размеров яичников с образованием множества кист и отеком стромы, симптомами нарушения функции желудочно-кишечного тракта, ощущением дискомфорта в брюшной полости, перераспределением жидкости из интраваскулярного пространства с накоплением ее в серозных полостях, изменением реологических свойств крови, электролитным дисбалансом и полиорганной недостаточностью.
До настоящего времени патогенез этого синдрома еще недостаточно изучен, в частности нет единого мнения о характере медиатора, определяющего клиническую картину. Пусковым фактором развития синдрома считается введение овуляторной дозы ХГЧ. В основе развития синдрома лежит феномен «повышенной сосудистой проницаемости», приводящей к массивному выходу жидкости, богатой белками, в интерстиций, формирование асцита, гидроторакса и анасарки. Также этот синдром рассматривают как системный воспалительный ответ (SIRS), на фоне которого возникает массивное повреждение эндотелия. В перитонеальном эксудате обнаруживаются ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6, ИЛ-8, фактор некроза опухоли-альфа и бетта. Под действием воспалительных цитокинов происходит системная активация процессов коагуляции. Обсуждается роль микробного фактора при СГЯ (микроорганизмы колонизирующие кишечник, мочеполовой тракт могут проникать за свою среду обитания и оказывать воздействие схожее при сепсисе. А семейные и повторяющиеся эпизоды СГЯ (даже без стимуляции овуляции) связывают с мутацией рецепторов к ФСГ.
Классификация
СГЯ классифицируют прежде всего по степени тяжести:
• Легкая степень – незначительное увеличение яичников (до 8 см), небольшие боли внизу живота, метеоризм, длительный высокий уровень базальной температуры (до 6 нед), положительный ХГ мочи
• Средняя степень – значительное увеличение яичников (8- 12см), выходящих за пределы малого таза, асцит по УЗИ, сильные боли, выраженный метеоризм, чувство дискомфорта в животе, тошнота и/или рвота.
• Тяжелая степень – большие опухолевидные яичниковые образования (более 12см), возможен их разрыв и кровотечение, клинически выраженный асцит (иногда гидроторакс), олигоурия, гемоконцентрация, (гематокрит более 45%.)
• Критическая степень тяжести – напряженный асцит или массивный гидроторакс, гемоконцентрация (гематокрит более 55%,лейкоцитоз более 25 000/мл). Олигоанурия, множественные эмболии с летальным исходом, РДС взрослых.
• Тяжелая степень синдрома может протекать в трех вариантах: с преобладанием нарушений функции гепатобилиарной системы, с выраженными нарушениями тромбоцитарного звена гемостаза, или с развитием респираторного дистресс-синдрома.
Синдром может развиваться постепенно с нарастанием симптомов, а может развиться внезапно – в течение нескольких часов происходит перераспределение жидкости в организме и формирование полисерозитов
Клиническая картина СГЯ
Вначале характерна слабость, головная боль, головокружение, мелькание «мушек» перед глазами, затем присоединяются дыхательные нарушения (в результате асцита, наличия выпота в плевральной или перикардиальной полостях), появляется сухой кашель, вздутие живота, чувство распирания, напряжения, боли в животе без четкой локализации, редкое мочеиспускание, отек наружных половых органов, нижних конечностей. У 80% пациенток повышается температура тела (на фоне инфекционных соложнений либо действия эндогенных пирогенных фкторов). Могут появиться симптомы раздражения брюшины.
Синдром тяжелой степени может манифестировать в виде острого гидроторакса (асцитическая жидкость проникать в плевральную полость по ходу грудного лимфатического протока в средостенье и может вызвать смещение и сдавление органов средостенья), РДС взрослых, эмболии легочной артерии (развитие тромбоэмболических осложнений связано, с высокими дозами эстрогенов, гемоконцентрацией и снижением ОЦК, ограничением двигательной активности, повышением факторов свертывания, ингибиторов фибринолиза) – чаще тромбообразование имеет место в венозном русле сосудов верхних конечностей, шеи и головы, реже - в бедренно-подколенных, сонных, подвздошных, локтевых, брыжеечных артериях и аорте, отека легких, ателектаза, внутриальвеолярного кровотечения, внутрибрюшного кровотечения при разрыве кист яичников.
Диагностика
При физикальном обследовании: бледные кожные покровы, возможно с акроцианозом, в ряде случаев – иктеричность или субиктеричность склер, сухие, чистые слизистые, отеки верхних и нижних конечностей, наружных половых органов, иногда – анасарка.
При появлении общемозговой симптоматики подозревают тромбоз сосудов головного мозга.
Следует избегать бимануального гинекологического исследования ввиду большого риска развития апоплексии яичников. Оценку состояния яичников и матки следует проводить с помощью УЗИ.
Лабораторные исследования: гемоконцентрация (Ht более 40%, Hb более 14 г/л); Ht более 50% свидетельствует об угрозе для жизни; лейкоцитоз отражает выраженность SIRS и достигает 50х109 без сдвига, тромбоцитоз – 500-600 х106 /л, в биохимическом анализ крови - гиперкальцинемия, гипонартиемия, снижение осмолярности плазмы, гипопротеинемия, гипоальбуминемия, высокий уровень СРП, повышение активности АСТ, АЛТ, ЩФ, повышение креатинина и мочевины. В гемастазиограмме - повышение фибриногена до 8 г/л, фактора Виллибранда до 200-400%, снижение концентрации антитромбина III ниже 80%, увеличение Д-димера более чем в 10 раз, при нормальных показателях АЧТВ, ПИ, МНО.
В ОАМ – протеинурия.
При анализе асцитической жидкости – высокое содержание белка и альбумина, низкое число лейкоцитов, сравнительно высокое число эритроцитов, высокие концентрации всех провоспалительных цитокинов, СРБ, глобулиновой фракции белков.
Концентрация СА125 достигает максимальных значений до 5125 ЕД/мл ко второй неделе развития СГЯ (когда оба яичника наиболее увеличены) и продолжается до 15-23 недель после появления симтпомов
При микробиологическом исследовании мочи, отделяемого из цервикального канала - нетипичные возбудители: Pseudomonas, Proteus, Klebsiella, Enterobacter. E. coli.
Инструментальные методы диагностики
При УЗИ наблюдают увеличение яичников до 6-25 см, с множественными кистами, свобоную жидкость в брюшной полости (1-6 литров), может быть гепатомегалия, эхо-признаки дискинезии желчных путей, свободная жидкость в плевральных полостях. Эхокардиография покажет снижение фракции выброса, уменьшение конечного диастолического объема, снижение венозного возврата, иногда – свободную жидкость в перикардиальной полости.
По ЭКГ нарушение ритма сердца по типу желудочковой экстрасистолии, тахикардии, диффузные изменения миокарда метаболического, электролитного характера.
При подозрении на РДС взрослых проводят рентгенографию грудной клетки – в легких будут видны инфильтраты.
Обязателен осмотр терапевтом, ввиду вовлечения всех органов и систем. При тяжелом или критическом СГЯ – консультация анестезиолога-реаниматолога. При подозрении на тромбоэмболические осложнения проводится консультация сосудистого хирурга. При выраженном гидротораксе – консультация торакального хирурга для решения вопроса о выполнении пункции плевральной полости.
Методы профилактики СГЯ
Выделение групп риска до начала стимуляции яичников:
• Молодой возраст в сочетании с низким индексом массы тела;
• СПКЯ;
• Мультифолликулярные яичники (наличие более 10-12 антральных фолликулов диаметром более 2-5 мм)
• Большой объем яичников;
• Базальный уровень Е2 более 400 пмоль/л;
• Высокие дозы гонадотропинов;
• Наличие СГЯ в анамнезе.
Профилактические мероприятия до начала стимуляции яичников (преимущественно выбор препаратов рекомбинантного ФСГ и назначение их в низких дозах).
Определение факторов риска в период стимуляции суперовуляции:
• Развитие более 20 фолликулов размером более 12 мм;
• Быстрый рост фолликулов;
• Е2 более 10 000 пмоль/мл
Профилактические мероприятия в период стимуляции суперовуляции при угрозе развития СГЯ:
• Использование в качестве триггера овуляции ежедневных а-ГнРГ в дозе 0.1 мг в случае, если стимуляцию проводят по протоколу с антагонистами;
• Ранняя аспирация фолликулов в одном яичнике;
• Аспирация всех фолликулов при пункции;
• Отсроченное введение триггера овуляторной дозы ХГЧ;
• Отказ от введения овуляторной дозы ХГЧ;
• Отказ от поддержания лютеиновой фазы препаратами ХГЧ.
Одно из альтернативных решений у пациенток программы ЭКО и ПЭ с высоким риском развития СГЯ средней и тяжелой степени: отмена ПЭ, криоконсервация всех эмбрионов хорошего качества и последующий перенос в следующем менструальном цикле (стимулированном или естественном).
Лечение
В связи с недостаточной изученностью патогенеза СГЯ проводимая терапия является симптоматической.
Основными задачами в лечении СГЯ являются:
1) Восстановление ОЦП
2) Устранение гемоконцентрации
3) Устранение электролитного дисбаланса
4) Профилактика ОПН, РДС взрослых, тромбэмболических осложнений
Лечение проводят до момента самопроизвольной регрессии синдрома по мере снижения концентрации ХГЧ в плазме крови в течение 7 дней в циклах, где беременность не наступила, или 10-20 дней при успешном наступлении беременности.
Амбулаторное лечение (при легкой степени СГЯ) заключается в ежедневной оценке веса, диуреза, ограничении избыточной физической активности, половой жизни, обильном питье, растворов богатых электролитами.
При СГЯ средней и тяжелой степени показана госпитализация и лечение по следующей схеме:
Первый этап : анамнез, оценка гемодинамики, электролитных нарушений, функции печени, концентрацию белка в плазме, коагуляционого потенциала крови, наличие полисерозитов
Второй этап : постановка периферического венозного катетера для мониторинга ЦВД, коррекции объема инфузии, контроль диуреза
Третий этап : медикаментозное лечение – возмещение ОЦК
При нормализации данных УЗИ, величины АД, ЦВД, гематокрита, диуреза – терапию прекращают, для предотвращения развития гемодилюции
Инфузионная терапия - 0,9% раствор NaCl (можно с добавлением глюкозы) 500-1000 мл в час, с последующим назначением коллоидных растворов. Коллоидные растворы назначают с учетом того, что СГЯ характеризуется генерализованным повреждением эндотелия на фоне системной воспалительной реакции.
ГЭК 6% (130 000 Да, степень замещения – 0,4) назначают 25-30 мл на килограмм массы тела в сутки. Эффекты: быстро восполняет и удерживает ОЦП в условиях генерализованного повреждения эндотелия, длительно находится в кровеносном русле, эффективно повышает коллоидно-осмотическое давление, не повреждает эндотелий, ингибирует выброс фактора Виллебранда, улучшает реологию,
8-09-2015, 19:38