2) недопущение формирования или всемерное ограничение возникновения резистентности в процессе лечения;
3) предупреждение распространения резистентных штаммов в лечебных учреждениях и за их пределами.
Основные принципы разумного применения антибиотиков подразумевают:
1) назначение антибиотиков при инфекциях бактериальной этиологии;
2) своевременное начало антибактериальной терапии;
3) выбор антибиотиков, активных в отношении предполагаемых или установленных возбудителей заболевания;
4) назначение препаратов с доказанной клинической эффективностью при инфекциях данной локализации;
6) учет локальных и региональных данных о резистентности возбудителей;
7) адекватное дозирование;
8) оптимальную длительность курса антибактериальной терапии;
9) оптимальное соотношение стоимость/эффективность;
10) использование ресурсосберегающих технологий;
11) предварительную оценку стартовой антибактериальной терапии через 48-72ч от начала лечения.
Воплощение этих принципов требует обязательного учета особенностей пациента, заболевания, возбудителей и антибиотиков. Из особенностей пациента ключевое значение придается возрасту, массе и площади поверхности тела, наличию беременности и/или лактации, иммунодефицитам, нейтропении, сопутствующим заболеваниям, особенностям личности и поведенческим стереотипам. Среди других факторов следует принимать в расчет условия возникновения, локализацию, клинические проявления, тяжесть, течение заболевания и условия его лечения, путь введения и лекарственную форму антибиотика, его безопасность, доступность, изменение активности в зависимости от pH, возможность межлекарственных взаимодействий.
8. Факторы, ограничивающие эффективность антибактериальной терапии
К факторам, ограничивающим эффективность антибактериальной терапии, относят неадекватное назначение антибиотиков, наличие у микроорганизмов природной резистентности, формирование и распространение среди них устойчивости. Одно из направлений сдерживания формирования устойчивости— циклическая смена режимов терапии (ротация). Обоснование ее применения исходит из следующих предпосылок. Селекция микроорганизмов, обладающих детерминантами резистентности, происходит на фоне применения антибиотиков.
Однако дополнительная генетическая информация (детерминанты резистентности) снижает адаптивность бактерий. Соответственно, на фоне селективного прессинга в микробных сообществах преобладают устойчивые бактерии, а при его отсутствии устойчивые штаммы вытесняются. Смена антибиотиков дает различную направленность прессинга. При этом обязательным условием является назначение в медицинских учреждениях (отделениях) жестких режимов терапии с использованием препаратов, отличающихся по механизму действия. Длительность циклов определяется, исходя из локальных данных мониторинга потребления антибиотиков, этиологической структуры инфекционных заболеваний и антибиотикорезистентности. Так, по данным D.P.Raymond et al. (Crit Care Med, 2001), ежеквартальная ротация при лечении пневмонии по схеме: ципрофлоксацин+клиндамицин, пиперациллин/тазобактам, карбапенем, цефепим+клиндамицин привела к достоверному снижению частоты инфекций, вызванных резистентными грамположительными и грамотрицательными возбудителями, и летальности, связанной с инфекциями. Большинство других исследований также свидетельствуют о положительном эффекте внедрения этого подхода как в отношении улучшения клинических показателей, так и снижения частоты резистентности. Вместе с тем, проводимые исследования, как правило, краткосрочные, что не позволяет исключить естественную вариабельность в частоте резистентности, а положительный эффект терапии может быть связан с самим фактом стандартизации терапии.
9. Применение антибиотиков в медицине
В клинике применяют около 40 А., не оказывающих вредного действия на организм человека. Для достижения лечебного действия необходимо поддержание в организме так называемых терапевтических концентраций, особенно в очаге инфекции. Повышение концентрации антибиотиков в организме более эффективно, но может осложниться побочными действиями препаратов. При необходимости усилительное действие антибиотика можно применять несколько антибиотиков (например, стрептомицин с пенициллином), а также эфициллин (при воспалении лёгких) и другие лекарственные средства (гормональные препараты, антикоагулянты и др.). Сочетания некоторых антибиотиков оказывают токсическое действие, и поэтому их комбинации применять нельзя. Пенициллинами пользуются при сепсисе, воспалении лёгких, гонорее, сифилисе и др. Бензилпенициллин, экмоновоциллин (новокаиновая соль пенициллина с экмолином) эффективны против стафилококков; бициллины-1, -3 и -5 (дибензилэтилендиаминовая соль пенициллина) используют для профилактики ревматических атак. Ряд антибиотиков — стрептомицина сульфат, паскомицин, дигидрострептомицинпаскат, пантомицин, дигидрострептомицинпантотенат, стрептомицин-салюзид, а также циклосерин, виомицин (флоримицин), канамицин и рифамицин — назначают при лечении туберкулёза. Препараты синтомицинового ряда используют при лечении туляремии и чумы; тетрациклины — для лечения холеры. Для борьбы с носительством патогенных стафилококков применяют лизоцим с экмолином. Полусинтетические пенициллины с широким спектром действия — ампициллин и гетациллин — задерживают рост кишечной, брюшнотифозной и дизентерийной палочек.
Длительное и широкое применение антибиотиков вызывало появление большого количества устойчивых к ним патогенных микроорганизмов. Практически важно возникновение устойчивых микробов одновременно к нескольким антибиотикам — перекрёстная лекарственная устойчивость. Для предупреждения образования устойчивых к антибиотикам форм периодически заменяют широко применяющиеся антибиотиков и никогда не применяют их местно на раневые поверхности. Заболевания, вызванные устойчивыми к антибиотикам стафилококками, лечат полусинтетическими пенициллинами (метициллин, оксациллин, клоксациллин и диклоксациллин), а также эритромицином, олеандомицином, новобиоцином, линкомицином, лейкоцином, канамицином, рифамицином; против стафилококков, устойчивых ко многим антибиотикам, применяют шинкомицин и йозамицин. Кроме устойчивых форм, при применении антибиотиков (чаще всего стрептомицина) могут появляться и так называемые зависимые формы (микроорганизмы, развивающиеся только в присутствии антибиотиков). При нерациональном использовании антибиотиков активизируются патогенные грибы, находящиеся в организме, что приводит к кандидозу. Для профилактики и лечения кандидозов употребляют антибиотики нистатин и леворин.
В некоторых случаях при лечении антибиотиками развиваются побочные явления. Пенициллин при длительном применении в больших дозах оказывает токсическое действие на центральную нервную систему, стрептомицин — на слуховой нерв, и т. п. Эти явления ликвидируют уменьшением доз. Сенсибилизация (повышенная чувствительность) организма может проявляться независимо от дозы и способа введения антибиотиков и выражаться в обострении инфекционного процесса (поступление в кровь больших количеств токсинов вследствие массовой гибели возбудителя), в рецидивах заболевания (в результате подавления иммунобиологических реакций организма), суперинфекции, а также аллергических реакциях.
10. Устойчивость к антибиотикам
Специальная международная группа, изучающая устойчивость к антибиотикам, считает, что хотя антибиотики спасли и улучшили больше жизней, чем любой другой класс медикаментов, их применение "запустило в движение крупнейшее вмешательство в генетику популяции, которое когда-либо видела наша планета. Результаты этого вмешательства видны в распространении генов, устойчивых к антибиотикам, во всех популяциях бактерий в мире." Это изменение, хотя и не видимое невооруженным глазом, оказало на здоровье людей такое же глубокое влияние, как и сами антибиотики. Один исследователь отмечает, что "резистентность к противомикробным средствам стала глобальной проблемой, в значительной степени влияющей на здравоохранение в развитых и развивающихся странах".
Некоторые бактерии от природы резистентны к отдельным антибиотикам, но часто эта устойчивость приобретается. Бактерии становятся устойчивыми, когда включают "фактор устойчивости" в свои гены, чтобы нейтрализовать действие антибиотиков. Этот фактор может быстро передаваться другим бактериям, переносясь на небольших кусочках генетического материала, называемых плазмидами. Иногда устойчивые гены также могут упаковываться в элементы ДНК, называемые транспозонами, что позволяет им перепрыгивать с одного участка ДНК на другой. Множественная резистентность - когда бактерии устойчивы сразу к нескольким антибиотикам - также может передаваться от одного вида другому. Механизмы устойчивости могут включать: изменения, происходящие внутри клетки бактерии и оказывающие влияние на восприимчивость к антибиотику; изменения в стенке клетки, которые затрудняют атаку антибиотиков; увеличение скорости, с которой антибиотик проникает в клетку или выводится из нее, что уменьшает время воздействия антибиотика и его эффективную концентрацию внутри клетки; или производство фермента, который делает антибиотик неэффективным. Хотя поначалу устойчивые бактерии встречались только в городских больницах, сейчас они обнаруживаются везде. Они могут распространяться на соседние и даже отдаленные страны: микроорганизмы не признают границ. "Наши бактерии принадлежат уже не только нам. Можно сказать, что мы их сбрасываем, выделяем и другим образом распространяем в окружающую среду, где они становятся частью общей массы." Это быстрое распространение означает, что все больше людей не реагируют на антибиотики, которые прежде были эффективными.
Вывод
Возросшее применение любого антибиотика "неизбежно" вызывает увеличение устойчивых бактерий. Например, у детей, ранее принимавших антибиотики, возрастает вероятность обнаружения штаммов Haemophilus influenzae, устойчивой к ампициллину. Однако резистентность к антибиотику возможна и реально существует у людей, ранее не подвергавшихся воздействию данного антибиотика.
Исследование Программы ВОЗ за надлежащую технологию медицинской помощи (НТМП) выявило корреляцию между возникновением бактерий с множественной лекарственной устойчивостью и практикой потребления антибиотиков. В рамках исследования проводился сбор данных об уровнях устойчивости, объеме национального потребления и распределении потребления аминогликозидов между больничными и небольничными структурами в 12 странах. Задача второго исследования заключалась в том, чтобы рассмотреть использование антибиотиков в лечении тонзиллита, которое - по мнению ВОЗ/НТПМ - по меньшей мере в 50% случаев не является надлежащим. В первом исследовании был сделан вывод о том, что "возросшая частота и распространение резистентных штаммов бактерий является результатом ненадлежащего использования антибиотиков, как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Следовательно, срочно требуется предпринять сконцентрированные и решительные действия для разработки национальной и глобальной политики надлежащего применения антибиотиков."
Возможной причиной драматического увеличения в Венгрии за 15-летний период с 1975 по 1989 штаммов Streptococcus pneumoniae, устойчивых к пенициллину, было "бесконтрольное, необдуманное и частое введение пенициллина и его производных." Ученые, исследовавшие этот феномен, призвали принять политику по антибиотикам, которая включала бы в качестве одного из наиболее эффективных способов ограничение использования противомикробных средств для предотвращения дальнейшего распространения устойчивых штаммов.
Исследователи, рассматривающие проблемы резистентности среди штаммов S.pneumoniae в Испании, сделали вывод о необходимости двух существенных мер для улучшения ситуации: "тщательнейшее наблюдение за резистентностью и строгий контроль за использованием антибиотиков".
На совещании рабочей группы ВОЗ в Западно-Тихоокеанском регионе обнаружилось, что бактериальная устойчивость является проблемой в Австралии, Брунее, Китае, Гонконге, Японии, Малайзии, Новой Зеландии, Папуа-Новая Гвинея, на Филиппинах, в Южной Корее, Сингапуре и Вьетнаме. Совещание призвало к созданию в данном регионе информационной сети для мониторинга ситуации.
Неспособность лечить инфекции обычным антибиотиком выбора (или любым другим лекарством) может обернуться катастрофой. Гонорея, дизентерия, пневмония, менингит и тяжелые госпитальные инфекции - у всех может быть смертельный исход.
Гонорея сейчас рассматривается как одна из главных проблем здравоохранения во всем мире. В развивающихся странах гонорея, вызванная устойчивыми штаммами Neisseria gonorrhoeae, стала гиперэндемичной. В промышленно развитых странах тоже наблюдается увеличение устойчивых штаммов.
Распространено мнение, что единственным способом в борьбе с увеличивающейся резистентностью к антибиотикам является создание новых, более эффективных лекарств. Гонка за "чудо-лекарством", способным победить "супермикроба" уводит от реальности. Реальное решение состоит в том, чтобы устранить ненадлежащее использование. Как заключили авторы одного исследования, "вместо того, чтобы пытаться победить или предвосхитить резистентность назначением еще одного лекарства, задачей должна заключаться в предотвращении резистентности путем ограничения назначений антибиотиков".
Безусловно, наличие большего количества новых лекарств не изменит практику их применения. Фактически, как указал один комментатор, "Новые средства должны резервироваться для специфических показаний - например, инфекций, вызыванных организмами, которые устойчивы к стандартным лекарствам; или для инфекций, где превосходство нового препарата над более ранними было доказано в сравнительном клиническом испытании".
Комитет экспертов ВОЗ предложил создать в дополнение к Перечню основных лекарственных средств (в который входит 16 антибиотиков) "резервный список" антибиотиков, в который могли бы войти некоторые из цефалоспоринов третьего поколения, хинолоны и ванкомицин. Эти антибиотики, хотя и эффективны в отношении широкого круга инфекций, непригодны для неограниченного использования либо потому, что необходимо снизить риск создания резистентности к ним, либо из-за высокой стоимости.
Вопрос стоимости, безусловно, должен учитываться. Ни в одной области медицины ценовые различия не являются настолько выраженными, как среди антибиотиков. Например, амоксициллин, коамоксиклав, котримоксазол, эритромицин, цефаклор и тетрациклин являются стандартными антибиотиками выбора для амбулаторного лечения негоспительных инфекций верхних дыхательных путей. Ни один из этих антибиотиков явно не превосходит других для начальной стадии лечения; однако, коамоксиклав и цефаклор стоят по крайней мере в три раза больше, чем другие (в США) и безусловно должны резервироваться для особых ситуаций или резистентных организмов. Исследование в Канаде выявило, что, как правило, большинство новых лекарств в 2-4 раза дороже, чем антибиотики, которые имеются на рынке уже несколько лет.
Если не установить контроль, в будущем нам угрожает несколько опасностей. В сентябре 1984г. Национальный институт здравоохранения США и ВОЗ организовали крупную конференцию, чтобы рассмотреть на эту проблему глубже, чем когда-либо раньше. Эта конференция представляла угрозу для фармацевтической промышленности. Она была "... эффективно сорвана фармацевтической промышленностью, и в результате получилось нечто немногим большее, чем "жалкий призыв к дальнейшим исследованиям"... Мы все должны более внимательно следить за фармацевтическими фирмами. Если фирма сбывает устаревшие противомикробные средства в развивающихся странах или ведет политику, способствующую развитию резистентности к новейшим лекарствам, медики и регламентирующие органы в других странах должны просто спросить: Почему? Сбыт противомикробных лекарств - это не просто вопрос денег; это также и вопрос этики... Мы должны сказать нашим друзьям в фармацевтических фирмах, что некоторые их продукты нам действительно необходимы, но мы, безусловно, не всегда согласны с их политикой. Можно ожидать, что более умные фирмы поймут намек о том, как себя вести; если же какая-то фирма этого не сделает, то ее продукты надо будет изъять с рынка. Вопрос о глобальном увеличении резистентности слишком серьезен, чтобы осложнять его беспокойством о свободе и прибыли"
Литература
1. Гаузе Г. Ф., Лекции по антибиотикам, 3 изд., М., 1958;
2. Красильников Н. А., Антагонизм микробов и антибиотические вещества, М., 1958;
3. Шемякин М. М. [и др.], Химия антибиотиков, 3 изд., т. 1—2, М., 1961;
4. Сазыкин Ю. О., Биохимические основы действия антибиотиков на микробную клетку, М., 1965;
5. Ермольева З. В., Антибиотики. Интерферон. Бактериальные полисахариды, М., 1965;
6. Планельес Х. Х., Харитонова А. М., Побочные явления при антибиотикотерапии, бактериальных инфекций, [2 изд.], М., 1965;
8-09-2015, 19:53