Антибиотикотерапия в педиатрии
И.Б.Орлюк
Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика
Антибиотикотерапия в педиатрии остается актуальной и сложной задачей. "Вечные" проблемы формирования естественных механизмов защиты детского организма и его уязвимости действию многообразных инфекционных факторов, рост напряжения экономических и социальных условий жизни дополняются чисто профессиональными для врача-педиатра трудностями поиска оптимальной стратегии антибиотикотерапии в неограниченно расширяющемся море новых современных антибиотиков. Цель настоящей публикации - расставить акценты на самых важных для антибиотикотерапии в педиатрии особенностях детского организма с точки зрения его устойчивости к инфекционному фактору, а также практического применения наиболее часто используемых антибиотиков.
Детский организм и инфекционный процесс
Для детского организма характерны постоянные структурно-функциональные изменения. Их интенсивность наиболее выражена в первые 3 года жизни, причем на первом году жизни - в первый месяц.
Незрелость клеточного и недостаточность гуморального звеньев иммунитета, несовершенство барьерных функций кожи и слизистых в первые месяцы жизни, особенно у недоношенных новорожденных, нередко являются причиной малых инфекций, а в тяжёлых случаях - и серьёзных гнойно-воспалительных заболеваний. У ребёнка в первые 3-6 месяцев жизни отмечается минимальный уровень показателей неспецифического гуморального иммунитета (низкий уровень комплемента, фагоцитарной активности, слабая способность к интерферонообразованию), а также функциональная недостаточность специфических факторов иммунитета (Т- и В- систем). Утяжелившиеся в последние годы фоновые заболевания у детей первого года жизни создают особо неблагоприятную почву для манифестации и прогрессирования инфекции. Прежде всего речь идет о перинатальном поражении мозга, врождённых пороках развития, пневмопатии.
Высокий уровень иммунологической незащищенности отмечается и у детей в возрасте от 6 месяцев до 1,5-2 лет, когда утрачивается пассивный материнский иммунитет, а способность к образованию собственных антител находится в стадии развития. Этим объясняется легкая восприимчивость в этом возрасте к бактериальным и вирусным инфекциям.
При том, что к 6-7 годам уровни IgM и IgG приближаются к средним показателям взрослого, по-прежнему сохраняется недостаточная способность к интерфероногенезу, окончательное становление которого заканчивается только к 12-16 годам.
Детский организм и фармакодинамика антибиотиков
Возраст ребенка определяет особенности абсорбции, распределения, метаболизма, экскреции всех лекарственных препаратов, в том числе антибиотиков, что необходимо учитывать при назначении антибактериальной терапии.
Наиболее важными для фармакодинамики антибиотиков являются:
- характер и интенсивность их абсорбции, связанные с функциональными характеристиками желудочно-кишечного тракта ребенка при приеме препарата внутрь, особенности гемодинамики и метаболизма - при парентеральном введении;
- активность ферментных систем ребенка;
- объем экстрацеллюлярной жидкости;
- концентрация белка в плазме крови;
· · степень функциональной зрелости экскреторных органов.
·
Желудочно-кишечный тракт ребенка, особенно раннего возраста, характеризуется относительно низкой кислотностью желудочного сока с высоким рН. Это делает более стабильным фармакологический эффект таких препаратов, как макролиды, способствует повышению абсорбции пенициллина V, но снижает абсорбцию хлорамфеникола. Существенное влияние на желудочно-кишечную абсорбцию антибиотиков оказывает большее, чем у взрослых, соотношение протяженности кишечника и массы тела. Чем меньше ребенок, тем это различие более выражено. У детей первых месяцев жизни и новорожденных возможности для абсорбции препаратов значительно выше также за счет большего времени транзита содержимого кишечника и нерегулярной перистальтики. Немаловажную роль играет более высокая активность фермента двенадцатиперстной кишки бета-глюкуронидазы, которая обусловливает деконъюгацию антибактериальных препаратов, выводимых через гепато-билиарную систему, с последующей реабсорбцией. Раннее детство - это также период становления кишечного биоценоза с постепенным нарастанием нормальной микрофлоры и вытеснением транзиторных условно-патогенных видов микроорганизмов. Назначение антибиотиков в этот период может грубо нарушить интимные процессы становления нормального биоценоза.
Существенное влияние на биотрансформацию лекарственных препаратов оказывает активность ферментных систем новорожденного. Большую роль играет активность глюкуронилтрансферазы (ГТФ) печени, участвующей в конъюгации ряда антибиотиков, и уровень тубулярной экскреции образуемых конъюгатов. До 7 суток жизни уровень ГТФ снижен, а уровень экскреции конъюгатов на протяжении первых месяцев жизни также ниже, чем у взрослых. У недоношенных эти процессы более длительные в сравнении с доношенными новорожденными. Необходимо отметить, что метаболические расстройства, такие, как гипоксия, ацидоз, накопление шлаков, легко возникают в раннем возрасте при тяжелых инфекциях и, со своей стороны, способствуют усилению кумуляции лекарственных препаратов.
Степень связывания антибиотика с белками плазмы, в частности с альбумином, оказывает влияние на его транспорт к тканям, в первую очередь к очагу воспаления. Низкий уровень альбумина, характерный для раннего возраста и недоношенных, резко снижает эффективность антибактериальных препаратов. Важным фактором биотрансформации антибиотиков является объем экстрацеллюлярной жидкости, который у детей значительно больше, чем у взрослых. У новорожденных объем внеклеточной жидкости составляет 45%, или половину массы тела. В течение первых трех месяцев он снижается почти в 1,5 раза. Большинство антибиотиков первоначально распределяется во внеклеточной жидкости и относительно большой ее объем способен оказать существенное влияние на их фармакодинамику, включая замедление времени достижения пиковой концентрации в крови и более позднее начало терапевтического действия.
Распределение антибиотиков в организме ребенка тесно связано со степенью функциональной зрелости органов выделения, прежде всего почек и печени. Большинство наиболее широко используемых в педиатрии бета-лактамных антибиотиков и аминогликозидов экскретируются преимущественно путем клубочковой фильтрации. У новорожденного величина клубочковой фильтрации составляет 1/20 - 1/30 от таковой взрослого, достигая 3/4 ее к году жизни и выходя на уровень взрослого к 2-3 годам. Становление тубулярной функции почек идет еще более медленными темпами и достигает уровня взрослого к 5-7 годам и позднее. Как результат, удлиняется период полувыведения антибиотиков, что обусловливает необходимость постоянного контроля почечных функций ребенка (хотя бы по величине суточного диуреза) с соответствующей корректировкой доз.
Следует помнить, что дети первых дней и месяцев жизни могут быть "невольными" реципиентами антибиотиков, назначаемых беременной или кормящей матери.
Принципы назначения антибиотиков в детском возрасте
1. Выбор препарата определяется видом, штаммом и чувствительностью к нему возбудителя (в начале лечения часто предполагаемого), локализацией и степенью тяжести инфекционного процесса, возрастом ребенка (незрелость функций организма), сопутствующими заболеваниями и преморбидным фоном.
2. Разовая и суточная дозы, а также путь введения препарата подбираются с учётом возраста и массы тела ребенка, характера и тяжести инфекционного процесса.
3. Кратность назначения препарата, сокращается до 2 раз в сутки у новорожденных (незрелость выделительной функции печени и почек) и увеличивается до 3-4 раз в сутки в более позднем возрасте (с учетом группы антибиотиков по аналогии со взрослыми).
4. Продолжительность терапии и последовательность введения препаратов определяются индивидуально, в зависимости от эффективности первичного курса (оценивается по традиционным клиническим и лабораторным параметрам).
5. Обязательный мониторинг побочных эффектов и осложнений терапии. Наиболее распространенные группы антибиотиков
Среди бета-лактамных антибиотиков с бактерицидным действием наиболее широко используются пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы. Пенициллины, продуцируемые различными видами плесневого гриба пенициллиума, в настоящее время насчитывают шесть поколений. Поколение I представлено природными (естественными) пенициллинами. Они активны в отношении таких грамположительных микроорганизмов, как стафилококк (не продуцирующий бета-лактамазу), стрептококк, пневмококк, возбудитель сибирской язвы, дифтерии, листериоза, а также грамотрицательных - менингококк, гонококк, протей, спирохеты и лептоспиры. К ним устойчивы грамотрицательные энтеробактерии, коклюшная и синегнойная палочки, клебсиелла, гемофильная палочка, легионелла, стафилококк, вырабатывающий бета-лактамазу, туберкулёзная палочка. Основные показания в педиатрии: стрептококковая и менингококковая инфекции. Бензилпенициллина натриевая соль. Суточная доза для детей старше 1 мес. - 50-200 тыс. ЕД/кг, которую распределяют на 4-6 внутримышечных или внутривенных введений. Продолжительность лечения составляет 7-10 дней, лишь в тяжёлых случаях (сепсис, менингит) может быть дольше.
Феноксиметилпенициллин (пенициллин V) относительно устойчив в кислой среде желудка и всасывается из кишечника. Можно применять внутрь в виде монотерапии при инфекционных заболеваниях лёгкой и средней степени тяжести, вызванных стрептококками и пневмококками. Суточные дозы для детей в возрасте до 1 года - 25-30 мг/кг; от 1 года до 6 лет - 15-30 мг/кг; 6-12 лет - 10-20 мг/кг; старше 12 лет - 0,5-1 г. Суточную дозу делят на 4-6 приёмов.
Пролонгированные пенициллины - бициллин-1 и бициллин-5 (benzathine benzylpenicillin) применяют в детской ревматологии для первичной и вторичной (текущей) профилактики ревматизма. Бициллин-1 назначается из расчета 5000-10 000 ЕД/кг 1 раз в неделю или 20 000 ЕД/кг 1 раз в 2 недели, а бициллин-5 вводят внутримышечно детям дошкольного возраста по 600 000 ЕД 1 раз в 3 недели, 7-12 лет - 1 200 000 ЕД 1 раз в месяц и после 12 лет - 1 500 000 ЕД 1 раз в месяц.
При применении пенициллинов возможны осложнения преимущественно аллергического характера: крапивница, ангионевротический отёк, анафилактический шок, приступы бронхоспазма. Поколение ІІ включает полусинтетические пенициллиназоустойчивые антистафилококковые антибиотики - оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, флуклоксациллин, нафциллин. Они предназначены для лечения инфекций, вызванных пенициллиназопродуцирующими стафилококками при заболеваниях кожи и мягких тканей (абсцессы, фурункулёз), а также ЛОР-органов (синуситы, отиты, фарингиты, ангины) и органов дыхания (пневмонии, эмпиема плевры). В педиатрии наиболее часто применяют оксациллина натриевую соль. Суточные дозы: для новорожденных - 90-150 мг/кг (в первые 14 дней жизни - введение через 12 часов, в последующем - через 8-6 часов); для детей в возрасте до 3 мес. - 200 мг/кг; от 3 мес. до 2 лет - 1,0 г; от 2 до 6 лет - 2,0 г. Кратность назначения - 4-6 раз в сутки. В тяжёлых случаях дозу увеличивают в 2 раза. Препарат вводят внутрь, внутримышечно и внутривенно. Противопоказания - повышенная чувствительность к пенициллинам.
Поколение ІІІ представлено полусинтетическими пенициллинами широкого спектра действия (ампициллин, амоксициллин, их аналоги), активно подавляющими грамотрицательные бактерии. В отношении грамположительных бактерий их активность ниже, чем пенициллинов поколения ІІ, но выше, чем поколения І. При внутримышечном и внутривенном введении суточная доза ампициллина для новорожденных составляет - 100 мг/кг; для остальных - 50 мг/кг, а при тяжёлых инфекциях дозу увеличивают до 200-400 мг/кг. Применяется при инфекциях мочевыводящих, а также верхних и нижних дыхательных путей. Побочные эффекты: раздражение слизистой желудочно-кишечного тракта (диарея) и кожи вокруг ануса, аллергодерматит. Для амоксициллина суточные дозы приёма внутрь: в возрасте до 2 лет - 20 мг/кг, 2-5 лет - 375 мг; 5-10 лет - 750 мг, старше - 1,5 г, обычно разделенные на 3 приема. Достоинства в сравнении с ампициллином - лучшая всасываемость, биодоступность и переносимость, значительно меньшее количество побочных реакций со стороны желудочно-кишечного тракта. Применяется для лечения внебольничных инфекций дыхательных, мочевых путей, желудочно-кишечного тракта.
Комбинации полусинтетических пенициллинов III поколения с ингибиторами бета-лактамаз (клавуланатом или сульбактамом) имеют повышенную активность по отношению к микроорганизмам с приобретенной резистентностью к пенициллинам. Амоксициллин-клавуланат и ампициллин-сульбактам применяют при инфекционных заболеваниях верхних и нижних дыхательных путей, пиелонефрите, заболеваниях ЛОР-органов, кожи и мягких тканей, инфекциях желудочно-кишечного тракта, сепсисе, менингите. Дозы для детей при приеме внутрь: до 1 года - по 0,75-1,25 мл или 1/2 чайной ложки суспензии 3 раза в сутки; детям 1-7 лет - по 1 чайной ложке суспензии 3 раза в сутки; детям 7-14 лет - по 2 чайные ложки (10 мл) суспензии или по 1 чайной ложке суспензии-форте 3 раза в сутки. При тяжёлых инфекциях препараты вводят внутривенно: детям до 3 мес. - по 30 мг/кг 2 раза в сутки; от 3 мес. до 12 лет - 30 мг/кг 3 раза (в тяжёлых случаях 4 раза) в сутки; детям старше 12 лет и взрослым по 1,2 г 3-4 раза в сутки ). Наблюдаются такие же побочные эффекты, как и при применении других пенициллинов. Ампиокс, комбинация ампициллина и оксациллина, превосходит ампициллин по влиянию на чувствительные к нему микроорганизмы, а также эффективен в отношении стафилококков, реагирующих на оксациллин. Применяют для лечения ангин, заболеваний дыхательных, желчевыводящих и мочевыводящих путей. Суточная доза для детей до 1 года - 100-200 мг/кг; детям 1-7 лет - 100 мг/кг; 7-14 лет - 50 мг/кг; старше 14 лет - 2,0-4,0 г (доза взрослых). Суточную дозу делят на 4-6 приёмов. Пенициллины IV (карбоксициллины), V (уреидопенициллины) и VI (амидинопенициллины) поколений в настоящее время на фармацевтическом рынке Украины отсутствуют.
Цефалоспорины - большая группа естественных и полусинтетических антибиотиков, производных аминоцефалоспориновой кислоты. В зависимости от спектра антимикробного действия принято делить на 4 поколения (генерации). Поколение І для перорального применения представлено цефалексином, цефрадином и цефадроксилом, а для парентерального - цефазолином натрия, цефалотином, цефалоридином, цефапирином, цефатоном, цефзедоном. Эти препараты обладают высокой активностью к грамположительным коккам и умеренной - к грамотрицательным аэробным бациллам (М.catarrhalis, E.сoli, K.pneumoniae, P.mirabilis). Устойчивы к ним энтерококки. Препараты хорошо проникают в очаг воспаления при парентеральном и пероральном введении. В педиатрии наиболее известен цефазолин, применяемый при инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, мочевыводящих и желчевыводящих путей, кожи, мягких тканей, костей, суставов, при лечении и профилактике ревматизма, эндокардита и послеоперационных осложнений. Применяют внутримышечно и внутривенно в дозе 20-50 мг/кг/сут, а при тяжёлых инфекциях - до 100 мг/кг/сут, распределяя на 3-4 введения. Нежелательные эффекты: в редких случаях нарушение выделительной функции почек, аллергические реакции. Из пероральных цефалоспоринов І поколения широко применяется цефадроксил,особенно при инфекциях верхних дыхательных путей. Доза - 25-50 мг/кг/сут, разделённая на 2 приёма. Поколение ІІ для перорального применения представлено цефаклором, лоракарбефом, цефуроксим-аксетилом, а для парентерального - цефуроксимом натрия, цефамандолом, цефокситином, цефоницидом, цефоранидом, цефотетаном, цефметазолом. Все они по действию на грамположительную флору равноценны препаратам I поколения, но более активны в отношении грамотрицательных бактерий и некоторых штаммов энтеробактерий. Особый интерес представляют препараты, имеющие формы для парентерального и перорального введения, что позволяет использовать их для "ступенчатой" терапии (переход с парентерального на пероральный путь введения через 3-5 дней после начала лечения) при тяжёлых инфекциях верхних и нижних дыхательных путей, пиелонефрите, интраабдоминальных инфекциях, инфекциях кожи, мягких тканей, костей и суставов, менингитах, сепсисе, профилактике послеоперационных осложнений. Цефуроксим - препарат для внутримышечного и внутривенного введения с суточной дозой для детей 50- 100 мг/кг, разделённой на 3-4 приема. Цефуроксим аксетил предназначен для приема внутрь. Доза для детей - 30 мг/кг/сут в 2 приёма, при отитах - 40 мг/кг/сут. Доза для детей старшего возраста - 0,25-0,5 г каждые 12 часов. Поколение III характеризуется более широким спектром действия, чем І и ІІ. Препараты особенно активны в отношении грамотрицательных бактерий, в том числе синегнойной палочки, но по действию на стрептококки и стафилококки уступают таковым I-II поколений. Высокоэффективны против энтеробактерий, в том числе мультирезистентных проблемных микроорганизмов (серрация, индол-положительный протей и пр.). Хорошо проникают в ткани и жидкости организма, способны преодолевать гематоэнцефалический барьер, что дает возможность их применения при тяжёлой нозокомиальной (внутрибольничной) инфекции, сепсисе, гнойных менингитах. При тяжелых формах смешанных инфекций сочетают с аминогликозидами ІІ и ІІІ поколений, метронидазолом. Для парентерального введения используются цефотаксим натрия, цефтазидим, цефоперазон, цефтибутен, цефсулодин, цефодизим, цефиксим, цефтизоксим, цефтриаксон. Для перорального применения - цефетамет пивоксил, цефдинир, цефподоксим, цефиксим, цефтибутен, цефсулодин. Наиболее известен цефотаксим. Обычно суточная доза для детей составляет 50-100 мг/кг и распределяется на 3 введения. При менингитах - до 200 мг/кг в 4-6 приёмов. Суточная доза цефтриаксона составляет для детей 20-80 мг/кг в 1-2 введения, для недоношенных новорожденных - не более 50 мг/кг. Детям старше 12 лет - однократно 1,0-2,0 г.
Поколение IV - цефепим и цефпиром. Оба предназначенны для парентерального введения и отличаются от цефалоспоринов ІІІ поколения большей активностью в отношении грамположительных бактерий, особенно стафилококков. Более устойчивы к действию бета-лактамаз, более активны против резистентных грамотрицательных бактерий. На Bacteroides fragilis не действуют, но активны в отношении грамположительных анаэробов. Показаниями для них являются тяжёлые госпитальные деструктивные пневмонии, интраабдоминальные инфекции, тяжёлые инфекции кожи, мягких тканей, костей, суставов, менингиты, сепсис. В педиатрической практике, в том числе в неонатологии, накоплен опыт применения цефепима при тяжёлых нозокомиальных инфекциях в отделениях интенсивной терапии. Суточная доза для детей составляет 50 мг/кг. Препарат вводится повторно через 8-12 часов. Побочные эффекты: псевдомембранозный колит, присоединение вторичной анаэробной инфекции (бактероиды), транзиторное повышение трансаминаз, аллергические реакции.
Карбапенемы (имипенем, меропенем) - бета-лактамные антибиотики, характеризующиеся наиболее широким среди противоинфекционных средств спектром действия. Подавляют большинство аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в том числе резистентных к пенициллинам, цефалоспоринам и аминогликозидам. Рассматривают как антибиотики крайнего резерва. Назначаются при тяжёлых жизненно опасных и полирезистентных нозокомиальных инфекциях, не поддающихся лечению препаратами других групп (гнойные хирургические и абдоминальные инфекции, деструктивные пневмонии, сепсис и смешанные инфекции с участием бактероидов). Комбинация имипенема с циластатином (ингибитор биотрансформации имипенема в почках) имеет формы для внутимышечного и внутривенного введения. Детям имипенем вводят преимущественно внутривенно. Суточная доза для детей с массой тела до 40 кг не должна превышать 2,0 г (из расчета 15 мг/кг), с массой тела более 40 кг - 1,0-2,0 г, не превышая 4,0 г. Может вызвать судороги, энцефалопатию, особенно у
9-09-2015, 00:18