изучаемой группе (среднесуточное САД: ЛАГ I ст.- на 16%, p<0,01; САГ I ст.- на 13%, p<0,05; среднесуточное ДАД: ЛАГ I ст.- на 17%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05; дневное САД: ЛАГ I ст.- на 14%, САГ I ст.- на 13%, p<0,05; дневное ДАД: ЛАГ I ст.- на 15%, САГ I ст.- на 19%, p<0,05). Ночные величины САД за время приема препарата также значительно уменьшились при ЛАГ и САГ (ЛАГ I ст.- на 11%, САГ I ст.- на 12%, p<0,05). Ночные величины ДАД достоверно снижались лишь при САГ I ст. (на 14%, p<0,05), при этом, у пациентов с ЛАГ I ст. этот показатель уменьшился незначительно (p>0,05). Существенные изменения среднесуточных и дневных величин ИВ АД наблюдались в период терапии ФИЗ у обследованных лиц каждой группы (среднесуточный ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 30%, p<0,01; САГ I ст.- на 29%, p<0,05; среднесуточный ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 37%, САГ I ст.- на 30%, p<0,05; дневной ИВ САД: ЛАГ I ст.- на 22%, p<0,05; САГ I ст.- на 42%, p<0,001; дневной ИВ ДАД: ЛАГ I ст.- на 26%, p<0,05; САГ I ст.- на 33%, p<0,01). Ночные значения ИВ САД при ЛАГ существенно не изменялись. Ночной ИВ САД у больных с САГ I ст. на фоне терапии ФИЗ отчетливо снизился (на 30%, p<0,01). Ночной ИВ ДАД при ЛАГ I ст. под воздействием ФИЗ значимо не изменился, а у пациентов с САГ I ст. снизился на 23% (p<0,05). Динамика вариабельности АД, отмеченная на фоне терапии моксонидином, в определенной мере оказалась связанной со степенью стабильности ГС. Так, среднесуточная, дневная, ночная величины В САД.

Таблица 1. Динамика показателей СМАД у больных с АГ на фоне терапии физиотензом (моксонидином) (М±m)

Показатель Группы больных ЛАГ I ст. САГ I ст. до после до после Среднесуточные САД, мм рт. ст. 140±5,81 117±5,41** 148±6,60 130±4,32* ДАД, мм рт. ст. 84±4,30 70±3,97* 85±5,76 69±4,98* ИВ САД, % 43,9±3,10 31,0±2,81** 66,3±6,61 47,4±4,44* ИВ ДАД, % 23,8±3,42 14,7±1,31* 54,1±5,54 37,7±3,13* В САД, мм рт. ст. 17,3±1,39 14,9±1,34 21,6±1,99 14,6±1,37* В ДАД, мм рт. ст. 14,5±1,07 12,6±1,24 18,7±1,75 11,8±1,18** СИ САД 13,4±1,24 16,4±1,61 12,6±1,23 17,6±1,44* СИ ДАД 13,1±1,11 15,1±1,34 13,0±1,23 17,5±1,53* Дневные САД, мм рт. ст. 144±5,90 125±4,70* 150±5,83 131±4,62* ДАД, мм рт. ст. 85±4,14 72±3,26* 92±5,46 75±3,63* ИВ САД, % 43,1±2,47 33,7±2,12* 70,3±6,99 40,9±4,01** ИВ ДАД, % 31,3±2,31 23,0±2,33* 57,5±5,62 38,7±3,24** В САД, мм рт. ст. 17,2±1,56 15,9±1,75 26,0±2,31 19,1±1,43* В ДАД, мм рт. ст. 12,7±1,34 15,9±1,75 20,7±2,01 13,7±1,16** Ночные САД, мм рт. ст. 115±5,61 102±4,36* 141±5,51 124±3,61* ДАД, мм рт. ст. 71±3,13 66±3,36 84±3,61 73±3,32* ИВ САД, % 38,6±3,39 34,0±3,12 64,29±6,88 35,0±3,44** ИВ ДАД, % 34,4±3,12 30,1±3,1 50,5±3,58 39,1±3,13* В САД, мм рт. ст. 13,1±1,48 11,1±1,12 21,3±2,3 14,2±1,57* В ДАД, мм рт. ст. 12,5±1,25 9,43±1,10 17,7±1,63 11,8±1,33** ЧСС среднесут., в 1 мин 70,4±3,12 69,0±3,26 74,3±3,3 68,0±3,13

Примечание. Различия между показателями СМАД у больных с АГ до и после медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).

В ДАД у пациентов с ЛАГ существенных изменений не претерпели, в то время как у пациентов с САГ они заметно уменьшились (среднесуточная В САД- на 32%, p<0,05; среднесуточная В ДАД - на 37%, p<0,01; дневная В САД - на 26%, p<0,05; дневная В ДАД- на 34%, p<0,01; ночная В САД - на 33%, p<0,01; ночная В ДАД - на 33%, p<0,01). СтНС АД, оцениваемая по суточному индексу АД, на фоне приема ФИЗ претерпела определенные изменения. У пациентов с ЛАГ I ст. существенных сдвигов СИ САД и СИ ДАД не наблюдалось (p>0,05). У больных САГ I ст. СИ САД и СИ ДАД увеличились достоверно (на 60 и 35%, соответственно, p<0,05). Существенных изменений ЧСС на фоне терапии ФИЗ ни в одной из групп не выявлено (p>0,05).

Изменения показателей суточной вариабельности сердечного ритма при АГ на фоне приема ФИЗ отражены в табл. 2. Прием ФИЗ пациентами с ЛАГ и СМАГ в течение 4 нед не приводил к выраженным изменениям таких параметров суточной РКГ, как общая мощность спектра (TP), величина БВ спектра, выраженная в абсолютных и нормализованных единицах, а также комбинированный показатель VLF/HF (p>0,05). Существенное снижение величин МВ I и II порядка суточной РКГ, обусловленное назначением ФИЗ, наблюдалось в каждой группе (ЛАГ I ст.: VLF- на 26%, LF- на 22%, LFnorm- на 18%, p<0,05; САГ I ст.: VLF- на 28%, LF- на 22%, LFnorm- на 17%, p<0,05).

Таблица 2. Динамика показателей суточной РКГ у больных с АГ на фоне приема физиотенза (моксонидина) (М±m)

Показатель Группы больных ЛАГ I ст. САГ I ст. до после до после VLF (МВ I), мс2 2364±227 1749±134* 2612±252 1862±162** LF (МВ II), мс2 664±55,3 517±33,2* 631±66,3 468±38,2** HF (БВ), мс2 357±22,7 364±19,3 493±47,6 387±23,5 TP, мс2 3094±308 2667±265 3720±341 2849±261 LFnorm, % 56,4±2,74 46,7±2,84* 79,6±4,86 66,1±4,43* HFnorm, % 42,5±4,65 50,9±4,31 21,2±2,06 28,3±2,70 VLF/HF, усл. ед. 6,82±0,44 4,96±0,21 5,31±0,19 4,78±0,118

Примечание. Различия между показателями суточной РКГ до и на фоне медикаментозной терапии статистически значимы (*p<0,05; **p<0,01).

Полученные в данной работе сведения о влиянии ФИЗ на показатели суточного профиля АД в целом соответствуют результатам ряда клинических исследований, в которых была продемонстрирована достаточная гипотензивная эффективность моксонидина при АГ. По данным различных авторов [7-10], отличный или хороший гипотензивный эффект (достоверное снижение среднесуточных величин САД и ДАД) установлен у 60-80% больных с АГ при длительной монотерапии этим препаратом. Наряду с изменениями абсолютных цифр АД, в настоящем исследовании было установлено существенное ослабление среднесуточной и дневной нагрузки давлением, ассоциируемой с понятием "индекс времени", у больных с АГ I ст. независимо от исходной степени стабильности повышения АД. Наряду с выраженным в большей или в меньшей степени гипотензивным действием определенным достоинством данной группы лекарств (что также было подтверждено в нашем исследовании) является способность значимо не изменять суточную кривую цифр АД, соответствующую 24-часовому биологическому ритму [11]. Заслуживает внимания определенная селективность влияния ФИЗ на динамику ночных показателей АД у пациентов с лабильным и стабильным ГС. Так, уменьшение абсолютных ночных цифр АД, ИВ и СтНС АД было выявлено лишь у пациентов с САГ. Эти данные можно соотнести с данными других авторов [12], сообщающих о недостаточном снижении САД и ДАД в ночное время суток у части пациентов с АГ. Несмотря на имеющиеся в литературе сообщения о положительном влиянии моксонидина на суточную изменчивость цифр [6], все же важно подчеркнуть установленный факт обусловленного приемом ФИЗ уменьшения вариабельности АД у обследованных лиц с АГ и, особенно, у пациентов со стабильным ГС. Таким образом, назначение ФИЗ молодым пациентам с АГ вообще и с САГ I ст., в частности, оказывало модулирующее воздействие на показатели СМАД, с которыми ассоциируется раннее поражение органов-мишеней и неблагоприятный прогноз течения заболевания.

В наших предыдущих работах [1, 13], в которых также использовался принцип предварительного подразделения больных АГ в зависимости от степени стабильности повышения АД в течение суток, именно у лиц со стабильным ГС выявлены важные особенности внутрисердечной, системной гемодинамики и нейрогуморальной регуляции кровообращения, позволяющие рассматривать данную категорию пациентов с АГ как наиболее неблагополучную с точки зрения раннего поражения органов-мишеней и неблагоприятного прогноза дальнейшего течения заболевания.

Оценка суточной холтеровской записи позволяет проводить анализ вариабельности сердечного ритма в условиях естественной активности человека. Несмотря на то что функциональная активность ВНС при АГ является весьма частым объектом исследования методом спектрального анализа РКГ, данные о влиянии различных гипотензивных препаратов на показатели РКГ носят разрозненный и противоречивый характер. Применительно к агонистам имидазолиновых рецепторов сообщается об оптимальном корригирующем влиянии моксонидина (физиотенза) на повышенный тонус симпатического звена ВНС у больных АГ. На этих данных основана приоритетная роль данного класса лекарств в терапии повышенного АД у пациентов с так называемым метаболическим синдромом [14, 15]. Выявленное в настоящей работе благоприятное, а именно, ингибирующее, влияние ФИЗ на симпатообусловленные составляющие волновой структуры РКГ у пациентов как с ЛАГ I ст., так и САГ I ст. служит логичным продолжением вытекающих из комплексного исследования сведениий [13] о повышенной симпатико-адреналовой реактивности, провоцируемой различными нагрузочными тестами, у испытуемых каждой из изучавшихся групп.

Результаты влияния ФИЗ на параметры СМАД, РКГ можно суммировать следующим образом: независимо от исходной степени стабильности ГС у больных АГ ФИЗ существенно снижал абсолютные цифры САД, ДАД, суточную нагрузку давлением. СтНС АД отчетливо возрастала, а ночная нагрузка давлением и циркадная вариабельность АД заметно уменьшались лишь у пациентов с САГ. На фоне терапии ФИЗ значительно уменьшается вклад симпатообусловленных параметров суточной РКГ у больных с АГ как с лабильным, так и стабильным ГС.

Выводы

1. Монотерапия моксонидином (физиотензом) больных молодого возраста, страдающих артериальной гипертензией, способствует нормализации абсолютных цифр АД, а у пациентов со стабильным гипертензионным синдромом существенно снижает суточную вариабельность АД и увеличивает степень его ночного снижения.

2. На фоне приема физиотенза у пациентов с артериальной гипертензией молодого возраста как с лабильным, так и стабильным гипертензионным синдромом наблюдается снижение степени ритмокардиографических признаков симпатикотонии.

4. Современные лекарственные средства в лечении артериальной гипертензии

Артериальная гипертензия (АГ) — патологическое состояние, при котором повышение АД обусловлено не естественными потребностями организма в тех или иных физиологических ситуациях, а разбалансировкой системы регуляции АД в целом. Целевые уровни АД: в общей популяции больных АГ < 140/90 мм рт.ст., в группе больных АГ и сахарным диабетом с протеинурией < 1г/сут — < 130/85 мм рт.ст., в группе больных АГ и сахарным диабетом с протеинурией > 1г/сут — < 120/75 мм рт.ст., в группе больных АГ и хронической печеночной недостаточностью (ХПН) < 120/75 мм рт.ст. Чем выше абсолютный риск, тем большее значение имеет достижение целевого уровня АД.

Какими средствами мы можем снизить АД? Существуют 4 основные группы специфических антигипертензивных препаратов. 1-я группа — антиадренергические средства. К ним относятся ганглиоблокаторы (бензогексоний), постганглионарные адреноблокаторы (резерпин, гуанитидин), α-адреноблокаторы (фентоламин, тропафен, пироксан, празозин, доксазозин), α- и β-адреноблокаторы (лабеталол, албетол, проксодолол), центральные симпатолитики (клонидин, метилдофа, эстулик). 2-я группа — вазодилататоры — представлена двумя подгруппами: артериальные (апрессин, гидралазин, диазоксид, коринфар) и смешанные (нитропруссид натрия, празозин, каптоприл, рамиприл и другие ингибиторы АПФ). 3-я группа — диуретики: тиазидные диуретики (гипотиазид), диуретики петли Генле (фуросемид, лазикс), калийсберегающие диуретики (триамтерен, амилорид, азоламин). 4-я группа — агонисты имидазолиновых рецепторов (физиотенз, альбарел).

Каковы стратегия и тактика применения антигипертензивных лекарственных средств для лечения АГ? Существует ступенчатая методика терапии. Она включает в себя 5 ступеней. 1-я ступень: ограничение употребления натрия и алкоголя, контроль массы тела. 2-я ступень: диуретики, или β-блокаторы, или антагонисты кальция, или ингибиторы АПФ. 3-я ступень: добавить второй препарат другого класса, повысить дозу первого препарата или заменить другим препаратом. 4-я ступень: добавить третий препарат другого класса или заменить второй препарат. 5-я ступень: дальнейшее обследование или добавление третьего или четвертого препарата. В настоящее время ступенчатая методика заменена термином «алгоритм выбора лекарственных средств» . Фактически он повторяет ступенчатую методику, но более конкретен.

Рассмотрим различные группы лекарственных средств. В настоящее время препаратами первого выбора являются диуретики и β-адреноблокаторы.

Диуретики. При применении широко распространенных диуретических препаратов гидрохлортиазида (ГХТ) необходимо помнить о их дозозависимом эффекте. У больных АГ, как правило, применяют ГХТ в дозе 25—50 мг.

В последние годы появились диуретики с другим механизмом действия — не салуретики: индапамид и ксипамид . Индапамид (арифон — 2,5 мг; арифон-ретард — 1,5 мг) — сульфонамидный диуретический препарат, имеющий в структуре индольное кольцо. Антигипертензивное действие его обусловлено: почечным салуретическим эффектом; вазодилатирующим эффектом за счет прямого влияния на сосудистую стенку, где происходит регуляция входа кальция в гладкомышечные клетки и за счет усиления синтеза ПГЕ2 (секретируемого почками) и простациклина (секретируемого клетками эндотелия сосудов).

Ксипамид (аквафор) — оказывает диуретическое действие благодаря усилению кровоснабжения почек за счет вазодилатирующего эффекта. Влияет как на систолическое, так и на диастолическое АД , эффективен при однократном приеме в течение суток.

β-адреноблокаторы — вторая широко распространенная группа препаратов. В каких случаях при гипертонической болезни показаны β-адреноблокаторы? Это пациенты с гиперкатехоламинемией, гиперсимпатикотонией, тахикардией, большим минутным объемом сердца, большим сердечным выбросом, нормальным или пониженным тонусом резистивных сосудов, нормальным или корригированным липидным спектром. Если посмотреть на эффективность наиболее часто используемых β-адреноблокаторов, то наиболее эффективными являются препараты бетаксолола . Наименее эффективен атенолол, хотя он используется в России чаще других, что требует изменения взгляда врачей на выбор препарата.

При выборе β-адреноблокаторов надо учитывать следующее: гидрофильный или липофильный препарат, состояние почек и печени, продолжительность действия, фармакокинетические и фармакодинамические, агонистические и мембраностабилизирующие свойства, селективность.

Выбор β-адреноблокаторов гидрофильной или липофильной группы зависит от скорости клубочковой фильтрации. Так, при скорости клубочковой фильтрации 80—120 мл/мин возможно назначение гидро- и липофильных β-адреноблокаторов в любой терапевтической дозе (атенолол 100 мг 2 раза в сутки). При скорости клубочковой фильтрации 15—35 мл/мин доза гидрофильных β-адреноблокаторов уменьшается до 1/2—1/3 от среднетерапевтической (атенолол 50 мг/ сут). При снижении скорости клубочковой фильтрации до 15 мл/мин доза гидрофильных β-адреноблокаторов снижается до минимальной или их назначают через день (атенолол 50 мг через день) или используют липофильные β-адреноблокаторы. При печеночной недостаточности преимущество имеют гидрофильные β-адреноблокаторы, доза липофильных — в 1,5—2 раза меньше среднетерапевтической.

Пролонгированные кардиоселективные β-адреноблокаторы хорошо совместимы с другими лекарственными средствами: с дигидропиридиновыми антагонистами кальция, оральными гипогликемическими средствами, α-адреноблокаторами, сердечными гликозидами, ингибиторами АПФ, блокаторами Н2-гистаминовых рецепторов, антикоагулянтами, симпатолитиками, диуретиками, оральными гиполипидемическими средствами.

Следует выделить новое поколение β-адреноблокаторов: небиволол (небилет) . Он обеспечивает высокоселективную β-адреноблокаду в сочетании с модулированием эндотелиальной дисфункции. Назначается по 5—10 мг раз в сутки. Небиволол — это рацемическая смесь двух изомеров: D-изомера и L-изомера. D-изомер — b1-адреноблокатор, урежает ЧСС, снижает ударный объем, повышает общее периферическое сопротивление сосудов (ОПСС). L-изомер — модулятор NO-синтеза, эндотелийзависимой венодилатации и артериолодилатации, снижает ОПСС, улучшает диастолическую функцию сердца, повышает фракцию выброса (L.Stoleru,1993). Небилет — оптимальный препарат для лечения больных АГ в стационаре и поликлинике: он плавно в течение суток снижает АД, нормализует ЧСС без ночного урежения, расширяет артериальные сосуды и снижает ОПСС, улучшает мозговой и тканевой кровоток, не ухудшает липидный профиль, оказывает дозозависимое действие, может быть препаратом выбора у больных АГ в сочетании с ИБС, нарушениями углеводного и липидного обмена.

Антагонисты кальция. Основной механизм их действия — снижение сосудистого тонуса за счет влияния на a1- и a2-адренергические пути, ангиотензин II, кальциевые каналы.

Классификация антагонистов кальция по химической структуре:

I. Производные фенилалкиламина: верапамил, фендилин, пергексилин.

II. Производные дигидропиридина: нифедипин, нитрендипин, нормодипин, никардипин, нисолдипин, нимодипин, фелодипин, исрадипин, амлодипин.

III. Производные бензотиазепина: дилтиазем, кардил.

IV. Производные пиперазина: лидофлазин.

К недостаткам антагонистов кальция короткого действия относятся: малая продолжительность действия, низкая биодоступность при приеме внутрь, низкая тканевая селективность, высокая частота побочных эффектов, большие колебания концентрации максимум/минимум в междозовом интервале.

В настоящее время короткодействующая форма нифедипина может использоваться для купирования гипертонических кризов; для купирования приступов стенокардии, в генезе которых существенна роль спазма коронарных артерий; при АГ в дозах не более 40 мг/сут, если нет других способов эффективного контроля АД, желательно в комбинации с β-адреноблокаторами. Однако предпочтение отдается пролонгированным формам антагонистов кальция.

Очень важна переносимость антагонистов кальция. Наименьшее количество побочных эффектов у препаратов амлодипина: отеки и головная боль, обусловленные вазодилатирующим эффектом. Остальные антагонисты кальция имеют и другие побочные эффекты.

Следует указать на новые препараты антагонистов кальция из группы нормодипина. Нормодипин не только снижает АД, но и обладает антиишемическим эффектом.

Кроме того, антагонистам кальция отдают предпочтение при нарушениях липидного обмена, поскольку в отличие от β-адреноблокаторов и диуретиков они не влияют на углеводный и липидный спектры плазмы, не увеличивают уровень альдостерона, уменьшают содержание мочевой кислоты.

При выборе антагонистов кальция нужно учитывать фармакоэкономические аспекты.

Ингибиторы АПФ . Эти препараты считаются наиболее эффективными.

Классификация ингибиторов АПФ по химическому строению: содержащие сульфгидрильную группу (каптоприл, пивалоприл, зофеноприл); содержащие карбоксильную группу (эналаприл, лизиноприл, цилазаприл, рамиприл, периндоприл, беназеприл); фосфорсодержащие (фозиноприл).

Ингибиторы АПФ не оказывают отрицательного влияния на углеводный, липидный и пуриновый обмен, не вызывают гипокалиемию, бронхоспазм, тахикардию, хорошо комбинируются с диуретиками, β-адреноблокаторами, антагонистами кальция. Благоприятно влияют на органы-мишени: почки (замедление прогрессирования нефроангиосклероза), сердце (обратное развитие гипертрофии ЛЖ), мозг (снижение секреции вазопрессина, стимуляции симпатико-адреналовой системы), сосуды (уменьшение гипертрофии сосудов).

Фармакоэкономические аспекты лечения ингибиторами АПФ также немаловажны.

Коэффициент стоимость/эффективность при 8-недельной терапии ренитеком и диротоном составил соответственно 13,4 и 9,5.

Показатель «стоимость/эффективность» при терапии больных АГ каптоприлом (капотен) , эналаприлом (эндит) и периндоприлом (престариум) составил соответственно 10,9; 9,3 и 9,9.

Антагонисты рецепторов ангиотензина II (АРА II) . Классификация АРА II по химической структуре: бифениловые производные тетразола (лозартан, ирбесартан, кандесартан, тозасартан), небифениловые нететразоловые соединения (эпросартан), небифениловые производные тетразола (телнисартан), негетероциклические соединения (валсартан).

АРА II положительно влияют на систолическое и диастолическое АД.

В последние годы появились новые группы лекарственных средств. К ним относят агонисты имидазолиновых рецепторов и α-адреноблокаторы.

Агонисты имидазолиновых рецепторов . К этой группе препаратов относятся производные моксонидина: физиотенз, цинт и производные рилменидина: альбарел .

Механизмы действия агонистов имидазолиновых рецепторов у больных АГ: артериальная вазодилатация со снижением постнагрузки и АД; уменьшение выделения адреналина из мозгового вещества надпочечников; уменьшение высвобождения норадреналина из окончаний симпатических нервов; натрийуретическое действие; уменьшение выделения ренина; положительное влияние на углеводный обмен; умеренное уменьшение ЧСС; снижение агрегации тромбоцитов; положительное влияние на липидный обмен.

Существует алгоритм выбора агонистов имидазолиновых рецепторов у больных АГ. Абсолютные показания — метаболический синдром; ожирение; нарушение толерантности к глюкозе, относительные — сахарный диабет; микроальбуминурия. Относительные противопоказания — AV-блокада 2—3 степени; тяжелая сердечная недостаточность.

α-адреноблокаторы . Алгоритм выбора α-адреноблокаторов для лечения АГ: абсолютное показание — гипертрофия предстательной железы, относительные — нарушение толерантности к глюкозе; дислипидемия. К


8-09-2015, 20:15