На высвобождение ГР оказывает влияние множество агентов, в том числе эстрогены, дофамин, альфа-адренергические соединения, серотонин, опиатные полипептиды, гормоны кишечника и глюкагон. Точкой приложения действия всех этих факторов является вентромедиальное ядро гипоталамуса, где осуществляется регуляция секреции гормона роста по типу обратной связи (рис.1). Короткая петля системы вклычает положительный (стимулирующий) регулятор секреции – соматолиберин – и отрицательный (тормозящий) регулятор – соматостатин. Периферическая петля включает инсулиноподобный фактор роста 1 (ИФР-1, известный также как соматомедин С и сульфирующий фактор).
Рост-стимулирующее действие ГР опосредуется в первую очередь ИФР-1, который образуется в печени. Торможение секреции ГР осуществляется соматостатином, который, кроме того, подавляет секрецию глюкагона, инсулина, тиреотропина, фоллитропина, адренокортикотропина и многих других гормонов, но не влияет на высвобождение пролактина.
ГР необходим для постнатального роста и для нормализации углеводного, липидного, азотного и минерального обмена. Первоначально он был известен как «сульфирующий фактор» благодаря своей способности стимулировать включение сульфата в хрящ, позднее его стали называть соматомедин С.
А-1) Синтез белка . ГР стимулирует транспорт аминокислот в мышечные клетки и, кроме того, усиливает синтез белка, причем независимо от влияния на транспорт аминокислот. У животных, получающих ГР, возникает положительный азотный баланс, что отражает общее повышение белкового синтеза и снижение содержания аминокислот и мочевины в плазме и моче. Указанные изменения сопровождаются повышением уровня синтеза РНК и ДНК в отдельных тканях. В этом отношении действие ГР сходно с некоторыми эффектами инсулина.
А-2) Углеводный обмен. В плане влияния на углеводный обмен гормон роста является антагонистом инсулина. Гипергликемия, возникающая после введения ГР, - результат сочетания сниженной периферической утилизации глюкозы и ее повышенной продукции печенью в процессе глюконеогенеза. Действуя на печень, ГР увеличивает содержание в ней гликогена (вероятно, вследствие активации глюконеогенеза из аминокислот). ГР может вызывать нарушение некоторых стадий гликолиза, а также торможение транспорта глюкозы. Ингибирование гликолиза в мышцах может быть также связано с мобилизацией жирных кислот из триацилглицероловых резервов. При длительном введении ГР существует опасность возникновения сахарного диабета.
А-3) Липидный обмен . При инкубации жировой ткани с ГР in vitro усиливается высвобождение неэстерифицированных (свободных) жирных кислот и глицерола. Введение ГР in vivo вызывает быстрое (30 – 60 мин.) повышение содержания свободных жирных кислот в крови и их окисления в печени. В условиях недостаточности инсулина (например, при диабете) может возрастать кетогенез.
А-4) Минеральный обмен . ГР или, что более вероятно, ИФР-1, способствует положительному балансу кальция, магния и фосфата и вызывает задержку Na+, K+ и Cl- . Первый эффект, возможно, связан с действием ГР на кости : он стимулирует рост длинных костей в области эпифизарных пластинок у детей или акральный рост у взрослых. У детей ГР усиливает и образование хряща.
А-5) Пролактиноподобные эффекты. ГР связывается с лактогенными рецепторами и поэтому обладает многими свойствами пролактина, в частности способностью к стимуляции молочных желез, лактогенеза и роста зоба у голубей.
Патофизиология :
Недостаточность ГР, обусловленная пангипопитуитаризмом или только отсутствием самого ГР, особенно опасна у детей, поскольку нарушает их способность к нормальному росту. Значение различных аспектов действия ГР наглядно иллюстрирует существование различных видов карликовости.
Если избыток ГР (обусловленный обычно ацидофильной опухолью гипофиза) возникает до зарастания эпифизарных щелей (когда еще возможен ускоренный рост длинных костей), у больного развивается гигантизм. Если же избыточная секреция ГР начинается после зарастания эпифизарных щелей и прекращения роста длинных костей, наблюдается акромегалия. Акральный рост костей приводит к характерным изменениям лица (выступающая челюсть, огромный нос) и увеличению размеров кистей, стоп и черепа. Другие симптомы включают разрастание внутренних органов, истончение кожи и различные метаболические расстройства, в том числе сахарный диабет.
Б) Пролактин (ПРЛ : лактогенный гормон, маммотропин, лютеотропный гормон).
Пролактин синтезируется лактотрофами – ацидофильными клетками передней доли гипофиза. Количество и размеры этих клеток возрастают в период беременности. Процесс регуляции секреции пролактина усиливается при помещении железы вне турецкого седла или при полном пересечении ножки гипофиза.
В торможении секреции пролактина участвует гонадолиберин-ассоциированный пептид (ГАП ).
Пролактин участвует в инициации и поддержании лактации у млекопитающих. В физиологических количествах он влияет на ткань молочной железы только тогда, когда она испытывает действие женских половых гормонов. Однако в избыточных количествах пролактин может стимулировать развитие железы у овариэктомных самок, а также у самцов. У грызунов пролактин способен поддерживать существованте желтых тел – отсюда название «лютеотропный гормон». Родственные ему молекулы, по-видимому, обеспечивают адаптацию морских рыб к пресной воде, линьку рептилий и продукцию молочка зобом птиц.
Патофизиология :
Опухоли, состоящие из пролактин-секретирующих клеток, вызывают у женщин аменорею и галакторею. С избытком пролактина связаны гинекомастия (увеличение грудных желез) у женщин и импотенция у мужчин.
В) Хорионический соматомаммотропин (ХС ; плацентарный лактоген).
Этот последний член семейства ГР-ПРЛ-ХС не выполняет у человека строго определенной функции. При биологических испытаниях он проявляет лактогенную активность, а его метаболические эффекты качественно сходны с действием гормона роста, включая торможение поглощения глюкозы, стимуляцию высвобождения свободных жирных кислот и глицерола, усиление задержки азота кальция (несмотря на повышение выделения кальция с мочой), а также снижение мочевой экскреции фосфора и калия. ХС может поддерживать рост развивающегося плода, однако и в тех случаях, когда ни у плода, ни в плаценте нет генов группы ГР-ХС (кроме генов ГР- N и ХС- L ), внутриутробное развитие и рост младенца в неонатальном периоде протекают нормально.
3.1.2 .Группа гликопротеиновых гормонов.
Наиболее сложные из известных до сих пор белковых гормонов – это гликопротеиновые гормоны гипофиза и плаценты : тиреотропный гормон (тиреотропин, ТТГ), лютеинизирующий гормон (лютропин, ЛГ), фолликулостимулирующий гормон (фоллитропин, ФСГ) и хорионический гонадотропин (ХГ). Все они влияют на различные биологические процессы и в то же время обладают выраженным структурным сходством. Эта группа гормонов присутствует у всех млекопитающих, гормоны со сходным действием найдены и у более низких форм, а молекулы с активностью ТТГ и ХГ человека (ХГЧ) обнаружены у бактерий. Перечисленные соединения взаимодействуют с рецепторами клеточной поверхности и активируют аденилатциклазу.
А) Гонадотропины (ФСГ, ЛГ, ХГ).
Эти гормоны обеспечивают гаметогенез и стероидогенез в половых железах. Все они являются гликопротеинами с мол. массой около 25000.
А-1) Фолликулостимулирующий гормон (ФСГ, фоллитропин) .
ФСГ связывается со специфическими рецепторами на плазматических мембранах клеток-мишеней : фолликулярных клеток яичников и клеток Сертоли в семенниках. ФСГ стимулирует рост фолликулов, подготавливает их к индуцирующему овуляцию действию ЛГ и усиливает вызываемую ЛГ секрецию эстрогенов. У самцов он связывается с клетками Сертоли, индуцируя в них синтез андроген-связывающего белка , который, по-видимому,участвует в транспорте тестостерона к семявыносящим канальцам и эпидимису (придатку яичка) ; благодаря этому механизму достигается высокая локальная концентрация тестостерона, требующаяся для сперматогенеза. ФСГ стимулирует рост семенных канальцев и семенников и играет важную роль в инициации сперматогенеза. В отсутствие ФСГ семенники атрофируются и образования спермы не происходит. Гормон также усиливает синтез эстрадиола в изолированных клетках Сертоли. Роль этого процесса в физиологии мужского организма неясна. Концентрация ФСГ в плазме низка у детей и возрастает в ходе полового созревания. Появление пульсирующейсекреции ФСГ и ЛГ, в особенности во время сна, свидетельствует о вступлении организма в период полового созревания. Содержание ФСГ у самок изменяется циклически, причем пик во время овуляции или совсем незадолго до нее в 10 раз превышает базальный уровень.
А-2) Лютеинизирующий гормон (ЛГ, лютропин) .
ЛГ связывается со специфическими рецепторами плазматических мембран и стимулирует образование прогестерона клетками желтых тел и тестостерона клетками Лейдига.
Зависимый от эстрадиола пик секреции ЛГ в середине цикла индуцирует овуляцию у женщин, при этом ЛГ требуется для поддержания желтого тела, представляющего собой трансформированный фолликул, который наряду с эстрадиолом начинает вырабатывать прогестерон. После оплодотворения и имплантации яйцеклетки функция ЛГ переходит к гормону плаценты хорионическому гонадотропину. В течение первых 6 – 8 нед. Беременность поддерживается желтым телом, затем сама плацента начинает вырабатывать прогестерон в количестве, достаточном для продолжения беременности, но продукция ХГ при этом продолжается.
У самцов ЛГ повышает образование тестостерона, который совместно с ФСГ стимулирует сперматогенез. Системные эффекты гормона включают развитие вторичных половых признаков, развитие и поддержание акцессорных половых органов, в том числе простаты, семявыносящих потоков и семенных пузырьков.
В интерстициальных клетках негерминативных тканей яичника ЛГ может индуцировать образование ряда андрогенов и их предшественников, в частности андростендиона, дегидроэпиандростерона и тестостерона. У больных с поликистозом яичников (синдром Штейна – Левенталя) отмечается повышенный уровень ЛГ, увеличенная продукция андрогенов, снижение фертильности, увеличение массы тела и усиленный рост волос на лице и теле. Предполагается, что это синдром обусловливается гиперактивностью яичниковой струмы.
А-3) Хорионический гонадотропин человека (ХГЧ).
ХГЧ представляет собой гликопротеин, синтезируемый клетками синцитиотрофобласта плаценты. Содержание ХГЧ в крови и моче возрастает вскоре после имплантации, и поэтому его определение лежит в основе многих методов диагностики беременности.
А-4) Регуляция секреции ЛГ и ФСГ .
Секреция ЛГ и ФСГ регулируется стероидными половыми гормонами. Длительное введение половых гормонов подавляет секрецию ЛГ и ФСГ. Кастрация или физиологическая атрофия яичников в период менопаузы сопровождаются гиперсекрецией обоих гонадотропинов.
Высвобождение ЛГ и ФСГ регулируется одним и тем же гипоталамическим фактором, называемым гонадотропин-рилизинг-гормоном (ГнРГ, гонадолиберин). Высвобождение гонадолиберина тормозится гормонами органов-мишеней тестостероном и эстрадиолом, а также эндорфином. Гонадолиберин оказывает прямое действие на переднюю долю гипофиза, стимулируя секрецию гонадотропинов с помощью кальций-фосфолипид-зависимого механизма. Хотя для ФСГ и ЛГ не найдено отдельных рилизинг-факторов, концентрация обоих гонадотропинов в плазме не всегда изменяется параллельно. У мужчин с нарушением сперматогенеза на стадиях, следующих за образованием вторичных сперматоцитов, отмечается повышенный уровень ФСГ. Эти другие данные позволили предположить существование тестикулярного фактора, который подавляет высвобождение ФСГ (он назван ингибином). В настоящее время ингибин очищен и его физиологическая роль доказана. Различные аналоги гонадолиберина испытывают на их способность стимулировать фертильность или, наоборот оказывать контрацептивный эффект.
Б) Тиреотропный гормон (ТТГ, тиреотропин).
Тиреотропин оказывает существенное влияние на функцию щитовидной железы. Эффекты, вызываемые им (их время исчисляется минутами), включают стимуляцию всех стадий биосинтеза трииодтиронина (Т3 ) и тироксина (Т4 ), в том числе концентрирование и органификацию иодида, конденсацию иодтиронинов и гидролиз тереоглобулина. Наряду с этим ТТГ вызывает в щитовидной железе и хронические эффекты, для проявления которых требуется несколько дней. К ним относятся повышение синтеза белков, фосфолипидов и нуклеиновых кислот, увеличение размеров и количества тиреоидных клеток. Высвобождение ТТГ регулируется системой отрицательной обратной связи, которая включает гормоны железы-мишени (триидтиронин и тироксин), а также гипоталамическим тиреотропин-рилизинг-гормоном (ТРГ).
ТРГ (тиролиберин) – стимулирует секрецию ТТГ, присутствует во многих тканях вне гипоталамуса, где он может служить нейромедиатором.
3.1.3. Семейство пептидов пропиомеланокортина (ПОМК).
Это семейство состоит из пептидов, действующих либо как гормоны (адренокортикотропин, липотропин, меланоцит-стимулирующий гормон), либо как нейромедиаторы или нейромодуляторы.
А) ПОМК.
Ген ПОМК экспрессируется в передней и промежуточной долях гипофиза. Процессинг белка ПОМК в передней и промежуточной долях гипофиза протекает по-разному. У взрослых людей промежуточная доля рудиментарна, но она активна у плодов человека, женщин в поздние сроки беременности, а также у многих видов животных. Процессинг белка ПОМК в периферических тканях (плацента, кишечник, мужской половой тракт) сходен с таковым в промежуточной доле гипофиза. Существуют три основные группы пептидов семейства ПОМК: 1)АКТГ, из которого могут образовываться меланоцит-стимулирующий гормон (альфа-МСГ) и кортикоподобный пептид промежуточной доли ; 2)бета-липотропин (бета-ЛПГ) ; 3) большой N -концевой пептид,из которого образуется гамма-МСГ.
Функции большинства пептидов семейства ПОМК точно не установлены. Постулированные для них эффекты перечислены на рис.2.
ПОМК синтезируются приблизительно 5 % клеток передней доли гипофиза и всеми клетками промежуточной доли. Регуляция синтеза и секреции ПОМК в этих отделах гипофиза сильно различаются.
Кортикотропин-рилизинг-гормон (КРГ, кортиколиберин) является основным фактором, регулирующим высвобождение ПОМК из передней доли гипофиза. Промежуточная доля гипофиза бедна кровеносными сосудами ; гипоталамно-гипофизарная портальная система ее не достигает, и поэтому на нее не влияет кортиколиберин. В промежуточной доле гипофиза нет рецепторов глюкокортикоидов, что исключает участие этих гормонов в регуляции продукции ПОМК. Промежуточная доля обильно иннервирована дофаминергическими волокнами и, кроме того, содержит серотонинергические и катехоламинергические нервные окончания. Агонисты дофамина (эргокриптин) снижают, а антагонисты (галоперидол) повышают секрецию пептидов ПОМК. Высвобождение ПОМК в промежуточной доле стимулируется серотонином и бета-адренергическими агентами.
О регуляции продукции ПОМК в других тканях известно мало. На нее не влияют гипофизэктомия, адреналэктомия, кортиколиберин и глюкокортикоиды. Хронический стресс (иммобилизация) повышает содержание АКТГ в плазме и снижает его в гипофизе, но в мозге количество ПОМК при этом не меняется. В то же время острый стресс приводит к уменьшению количества бета-эндорфина в гипоталамусе. Высвобождение бета-эндорфина из гипоталамуса может стимулироваться эстрогенами.
Б) Действие и регуляция специфических пептидов семейства ПОМК.
Б-1). Адренокортикотропный гормон (АКТГ).
АКТГ повышает синтез и секрецию стероидов надпочечников, усиливая превращение холестерола в прегненолон. АКТГ связывается с рецепторами плазматических мембран.
АКТГ активирует аденилатциклазу в жировых клетках, в результате происходит усиление липолиза. Кроме того, АКТГ стимулирует секрецию инсулина поджелудочной железой, однако эти вненадпочечниковые эффекты невелики и требуют сверхфизиологических концентраций гормона.
Регуляция :
Важная роль в регуляции образования и секреции АКТГ принадлежит именно ЦНС. В регуляции этого типа принимает участие ряд нейромедиаторов, в том числе норадреналин, серотонин и ацетилхолин. Скорее всего именно нейромедиаторы опосредуют стрессорную реакцию со стороны АКТГ, который стимулирует продукцию глюкокортикоидов, необходимых для адаптации к таким воздействиям, как гипогликемия, хирургическая операция, физическая или эмоциональная травма, эффекты голода и пирогенов.
Патофизиология :
В результате избыточного образования АКТГ гипофизом или его эктопического образования опухолью развивается синдром Кушинга. Слабое МСГ-подобное действие АКТГ, а также секреция бета- или альфа-МСГ приводят к повышенной пигментации кожи. Возникающие метаболические нарушения обусловлены гиперпродукцией стероидов надпочечников, к ним относятся : 1) отрицательный азотный, калиевый и фосфорный баланс ; 2) нарушение толерантности к глюкозе или сахарный диабет ; 3) задержка натрия, которая может привести к повышению артериального давления и отекам ; 4) повышение содержания жирных кислот в плазме ; 5) уменьшение количества эозинофилов и лимфоцитов в крови при увеличении количества полиморфноядерных лейкоцитов. У больных с синдромом Кушинга может наблюдаться атрофия мышц и специфическое перераспределение жира с его отложением на туловище. Отсутствие АКТГ, связанное с опухолью, инфекцией или инфарктом гипофиза, вызывает противоположные сдвиги.
Б-2) Бета-липотропин.
Бета-липотропин стимулирует липолиз и мобилизацию жирных кислот, но его физиологическая роль невелика.
Б-3) Эндорфины.
Эндорфины связываются с теми же рецепторами ЦНС, что и морфиновые опиаты, и могут играть роль в эндогенной регуляции чувствительности к боли.
Б-4) Меланоцит-стимулиющий гормон.
МСГ стимулирует у некоторых видов меланогенез, вызывая дисперсию внутриклеточных меланиновых гранул, что приводит к потемнению кожи.
3.2. Гормоны задней доли гипофиза.
Задняя доля гипофиза содержит два активных гормона – вазопрессин и окситоцин . Вазопрессин , получивший свое название благодаря способности повышать артериальное давление при введении в фармакологических дозах, правильнее называть антидиуретическим гормоном (АДГ), поскольку его самое важное физиологическое действие заключается в стимуляции реабсорбции воды в дистальных почечных канальцах. Название другого гормона «окситоцин» также связано с его эффектом, который заключается в ускорении родов из-за усиления сокращения гладких мышц матки. Вероятная физиологическая роль этого гормона – стимуляция выброса молока из молочной железы.
Оба гормона образуются в гипоталамусе, затем с аксоплазматическим током переносятся в нервные окончания задней доли гипофиза, из которых секретируются в кровоток при соответствующей стимуляции. АДГ синтезируется преимущественно в супраоптическом ядре, окситоцин – в паравентрикулярном ядре . Каждый из них перемещается по аксону в связанной со специфическим белком-переносчиком (нейрофизином) форме.
3.2.1. Окситоцин
Главными стимулами для высвобождения окситоцина являются нервные импульсы, возникающие при раздражении грудных сосков. Растяжение влагалища и матки играет второстепенную роль. При многих воздействиях, вызывающих секрецию окситоцина, происходит высвобождение пролактина; предполагают, что фрагмент окситоцина может играть роль пролактин-рилизинг-фактора. Эстрогены стимулируют, а прогестерон ингибирует продукцию окситоцина.
Механизм действия окситоцина неизвестен. Он вызывает сокращение гладких мышц матки и поэтому используется в фармакологических дозах для стимуляции родовой деятельности у женщин. Интересно, что у беременных животных с поврежденной гипоталамо-гипофизарной системой вовсе не обязательно возникают нарушения родовой деятельности. Наиболее вероятная физиологическая функция окситоцина заключается в стимуляции сокращений миоэпителиальных клеток, окружающих альвеолы молочной железы. Это вызывает перемещение молока в систему альвеолярных протоков и приводит к его выбросу.
3.2.2. Антидиуретический гормон (АДГ, вазопрессин)
Нервные импульсы, вызывающие секрецию АДГ, являются результатом действия ряда различных стимулирующих факторов. Главный физиологический стимул – это повышение осмоляльности плазмы. Его эффект опосредуется осморецепторами
, локализованными в гипоталамусе, и барорецепторами
, находящимися в сердце и других отделах сосудистой системы. Гемодилюция (снижение осмоляльности) оказывает противоположное действие. К другим стимулам
8-09-2015, 21:13